他汀抗AS作用循证

他汀抗AS作用

循证医学回顾目录他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？2常规剂量的他汀可否逆转斑块？4动脉粥样硬化斑块的危害，及血脂与动脉粥样硬化的相关性31他汀治疗可否逆转斑块？33他汀治疗逆转斑块机制的探讨？35动脉粥样硬化发病机制的探索脂质浸润学说Virchow1863年AS病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。损伤应答学说Ross1976年各种危险因素造成的动脉内膜损伤是AS病变发生的始动环节。炎症学说Virchow1856年发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了“动脉粥样硬化是动脉内膜炎”这一“炎症假说”。氧化学说Steinberg1973年是脂质浸润学说的完善，认为ox-LDL是AS病变发生的中心环节LDL-C促进动脉粥样硬化的发生、发展起始阶段：LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与，引发炎症内皮功能降低发展阶段：持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心并发症阶段：炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓内皮功能失调泡沫细胞

脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-913目录他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？2常规剂量的他汀可否逆转斑块？4动脉粥样硬化斑块的危害，及血脂与动脉粥样硬化的相关性31他汀治疗可否逆转斑块？33他汀治疗逆转斑块机制的探讨？35总斑块体积（totalathoromavolume,TAV）:

(EEMCSA–LUMENCSA)斑块体积百分比（percentathoromavolume,PAV）:

EEM：弹力膜内面积LUMEN：管腔面积(EEM–LUMEN)CSAEEMCSA

X100EEM面积管腔

面积(EEM–管腔)斑块评价指标ESTABLISH研究设计一项前瞻性、开放、随机、单中心研究评估阿托伐他汀治疗6个月对罪犯血管非PCI部位粥样硬化的影响强化降脂组：阿托伐他汀20mg（n=24）常规治疗组：降脂饮食为主（如LDL-C>150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）（n=24）PCI术后的ACS患者（n=70）主要终点通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化OkazakiSetal.Circulation.2004:110:1061-1068阿托伐他汀20mg对斑块体积的影响斑块体积（TAV）变化斑块体积变化值*与常规治疗相比：P<0.0001阿托伐他汀20mg常规治疗

OkazakiSetal.Circulation.2004:110:1061-1068P<0.0001P=0.0276ESTABLISH研究存在的局限性小型单中心试验，样本量较小（48例）。观察的动脉血管节段较短，长度仅为8.9mm，较短的血管节段可能仅包括冠状动脉病变。另外，接受机械干预的动脉也包括在内，这可能也影响斑块的测定。研究纳入的是未接受过降脂药物治疗的ACS患者，这类患者与稳定性CAD患者相比富脂斑块更多。OkazakiSetal.Circulation.2004:110:1061-1068NissenSE,etal.JAMA.2006;295(13):1556-65REVERSAL研究设计目的：比较两种不同策略的效果－强化降脂治疗与中度降脂治疗对动脉粥样硬化斑块负荷和进展的影响主要终点：采用IVUS检测斑块体积自基线的变化百分比次要终点：斑块体积变化的绝对值；斑块体积百分比的变化双盲期筛选阿托伐他汀

80mg/d普伐他汀

40mg/d18个月随访IVUS安慰剂导入期随机分组症状性CAD患者（n=654例）NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80REVERSAL研究：

强化降脂阻止粥样硬化进展，但未能逆转斑块NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80研究入选了654例症状性CAD患者，随机接受阿托伐他汀80mg/d或普伐他汀40mg/d治疗，随访18个月，采用IVUS检测斑块体积自基线的变化百分比总斑块体积（TAV）变化的百分比斑块体积百分比（PAV）的变化P=0.02总斑块体积变化(TAV)%与基线相比，P=0.001与基线相比，P=0.98-0.42.7-10123阿托伐他汀80mg/dn=253普伐他汀40mg/dn=249与基线相比，P<0.001与基线相比，P=0.180P<0.001斑块体积百分比的变化(%)0.21.60.511.52研究者评论

指南假设只要患者LDL-C达到目标值，不同的降脂策略的获益是类似的，因为既往主要他汀的研究都是使用常规剂量的一种他汀，没有可以比较的数据来说明更低的目标值或更大的剂量带来更多的临床获益，本研究填补了这一空白。LDL-C水平与TAV的变化呈负相关，LDL-C降低10%，TAV大约可以减少1%。

尽管二组的曲线是类似的，但是阿托伐他汀组斑块进展速率更小，提示还有其他的因素起作用，最有可能的是大幅度下降的CRP和甘油三酯。结论中等强度他汀降脂治疗粥样斑块继续进展高强度他汀降脂治疗阻止粥样斑块进展REVERSAL研究和ESTABLISH研究均未能为证实他汀是否可逆转斑块提供坚实证据，因此不得不进行更深入的探索逆转斑块REVERSAL研究ESTABLISH研究目录他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？2常规剂量的他汀可否逆转斑块？4动脉粥样硬化斑块的危害，及血脂与动脉粥样硬化的相关性31他汀治疗可否逆转斑块？33他汀治疗逆转斑块机制的探讨？35ASTEROID血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗对冠状动脉粥样硬化病变影响的研究参考文献

NissenSetal.Effectofveryhigh-intensitystatintherapyonregressionofcoronaryatherosclerosis.TheASTEROIDtrial.JAMA2006;295(13):1556-1565

BallantyneCetal.EffectofrosuvastatintherapyoncoronaryarterystenosesassessedbyquantitativecoronaryangiographyinASTEROID.

Circulation2008DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747研究背景

迄今尚无应用动脉粥样斑块体积百分比（PAV）证实粥样硬化消退的确切证据。PAV是动脉粥样硬化负荷最严格的指标。假设大剂量他汀治疗使LDL-C达到极低水平，特别是在同时伴随HDL-C明显升高的条件下，也许可以导致斑块的消退？ASTEROID研究设计CAD=冠状动脉疾病;PCI=经皮冠状动脉介入;IVUS=血管内超声;QCA=定量冠状动脉造影；PAV=动脉粥样硬化斑块体积百分比；TAV=动脉粥样硬化斑块总体积

40mg瑞舒伐他汀(n=349例进行IVUS分析;

n=292例进行QCA分析)患者(≥18岁)CAD,接受冠状动脉造影(在任一冠状动脉上有>20%的狭窄)冠状动脉靶血管行IVUS:在≥40mm节段的血管上，管腔直径≤50%的管腔直径减少对胆固醇水平无特殊要求随访:周:脂质脂质耐受性IVUS

QCA

耐受性脂质耐受性耐受性耐受性耐受性

1–62031342653965276587899110104合格评估IVUS

QCA

脂质NissenSE,etal.JAMA.2006;295(13):1556-65.主要终点（通过IVUS评估的两项终点）：所评估的整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百分比（PAV）的变化病情最严重的10mm节段中动脉粥样硬化病变总体积（TAV）变化次要终点：IVUS评估的整段动脉TAV变化QCA评估的所有狭窄>25%的部位，管腔狭窄的百分比的变化(%DS)

QCA评估的所有检测冠脉的最小管腔直径的变化(MLD)血脂及脂蛋白水平自基线的百分比变化耐受性目的：评价极高强度他汀治疗是否能逆转IVUS确定的冠状动脉粥样硬化瑞舒伐他汀40mg对血脂谱的影响NissenSE,etal.JAMA.2006;295(13):1556-65.LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇；TC=总胆固醇#在整个治疗期间以时间进行均数加权*p<0.001-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-C自基线变化的百分比#

(%)-53%15%-34%***-59%*主要终点：

动脉粥样斑块体积百分比(PAV)的变化*p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10动脉粥样硬化病变体积百分比的中位数自基线变化的百分比

(%)-0.79%*NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病变最严重的10mm节段中动脉粥样硬化病变体积变化中位数（主要终点）校正的动脉粥样硬化病变总体积中位数自基线变化的百分比(%)-9.1%**-6.8%*p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验总粥样斑块体积（TAV）的变化NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.（次要终点）研究者评论（1）抗粥样硬化治疗的临床试验均努力降低冠心病的发病率和死亡率，推测是通过减慢粥样硬化进展速率而实现的，治疗的潜在目的就是使粥样硬化斑块消退。以往设计良好的研究并未见到斑块消退，二项小型单中心的研究因为设计上的局限性使结果难以解释：观察的血管节段较短、接受机械干预的动脉也包括在内。研究者评论（2）LDL-C水平与PAV进展速率高度相关，从这种情况看，并不存在一个明显的LDL-C水平阈值，一旦超过这个阈值，他汀类药物治疗的益处就不再明显。如果粥样硬化消退是期望的结果，那么LDL-C越低越好。研究者评论（3）本研究的局限性：因为伦理上的原因，不能包括一个接受安慰剂或低强度他汀治疗的对照组。通过对IVUS检查资料的盲法处理并对检查结果进行重新排序，以消除分析中观察者偏倚。在探索性分析中纳入了因缺血事件而撤出试验的22例患者的不良IVUS结果并未改变研究结论，这些撤出试验的患者也是发生偏倚的一个潜在来源结论本研究得出结论：在既往有冠心病的患者使用40mg/天瑞舒伐他汀治疗可将LDL-C降至60.8mg/dL，同时将HDL-C升高14.7%，这些改变在幅度上高于以往他汀试验观察到的结果，使所有粥样硬化负荷指标均显著消退，支持对已确诊的冠心病高危患者给予极高强度他汀治疗的结论。在强效降低LDL-C基础上，

同时升高HDL-C达到一定水平(7.5%)，

才能有效逆转动脉粥样硬化斑块REVERSAL研究：阿托伐他汀组阻止斑块的进展（与基线相比无统计学差异）ASTEROID研究：瑞舒伐他汀组逆转了斑块的进展（与基线相比斑块体积显著缩小）REVERSAL研究-阿托伐他汀80mgASTEROID研究–瑞舒伐他汀40mg-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-C自基线变化的百分比(%)-53%14.7%自基线变化的百分比(%)-46.3%LDL-C2.9%HDL-C-60-50-40-30-20-100102030NissenSE,etal.JAMA2006;295(13):1556-65.NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80比较强化降脂逆转动脉粥样硬化研究（REVERSAL）和瑞舒伐他汀对血管内超声检测的冠状动脉粥样硬化病变的影响研究（ASTEROID），LDL-C分别降到80mg/dl和60mg/dl，但真正差异比较大的，很可能是对HDL-C的影响，REVERSAL研究HDL-C升高只有2.9%，ASTEROID研究HDL-C升高了14.7%，因此，REVERSAL研究得出的结果只是阻止斑块的进展，而ASTEROID则逆转了斑块的进展。目录他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？2常规剂量的他汀可否逆转斑块？4动脉粥样硬化斑块的危害，及血脂与动脉粥样硬化的相关性31他汀治疗可否逆转斑块？33他汀治疗逆转斑块机制的探讨？35COSMOS：采用血管内超声在日本人群中评估瑞舒伐他汀对冠脉粥样硬化的影响主要终点（采用IVUS评估）：动脉粥样硬化斑块总体积（TAV）的变化CHD=冠心病;CAG=冠状血管造影;PCI=经皮冠状介入治疗;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;TC=总胆固醇;IVUS=血管内超声;hsCRP=高敏C反应蛋白患者(n~200)20–75岁CHD,等待行CAG/PCI未接受他汀:LDL-C≥3.6mmol/L或TC≥5.7mmol/L接受他汀治疗:LDL-C≥2.6mmol/L或TC≥4.7mmol/L访视:周:–1–8合格00瑞舒伐他汀2.5–20mg72883293610401144124813521456156016641768187219766245204163122814IVUS/CAG脂质/hsCRPIVUS/CAG脂质hsCRP脂质脂质脂质hsCRP脂质脂质所有访视均评价耐