EPO低反应的诱因和临床处理策略

EPO低反应的诱因和临床处理策略张俊韦士泰血液透析所WeishitaiHemodialysisInstitute肾性贫血的概述PART01近一半以上CKD透析前患者存在贫血不同分期NDD-CKD患者贫血患病率P<0.001患病率（%）一项多中心、横断面研究，以KDIGO2012诊断标准，纳入上海25家医院2420例CKD患者（18-75岁），评估贫血患病率、知晓率和治疗率情况。根据2001WHO的标准，贫血定义为：女性：Hb≤12g/dL；男性：Hb≤13g/dL。透析患者是CKD贫血的高发人群CKD透析与非透析患者贫血患病率搜集2023年1月至3月在复旦大学附属中山医院肾脏科门诊及住院的CKD患者的临床和试验室检验资料，纳入患者845例，调查CKD患者贫血（男性Hb<135g/dL，女性Hb<120g/dL）患病率。CKD患者贫血发生率很高肾性贫血是CKD早期的重要并发症贫血是导致CKD患者发生并发症和死亡的重要危险因素Hb水平随着肾功能恶化进行性下降1342透析患者是CKD贫血的高发人群透析患者为什么会贫血EPO缺乏铁及维生素缺乏透析不充分、失血、自身免疫性疾病等继发性甲状旁腺功能亢进CKD贫血的病理生理NationalkidneyFoundation.AmJKidneyDis.2006;47(Suppl3):S11-S146;AlleyneM,HomeMK,MillerJL.AmJMed.2008;121:943-948;WeissG.andL.T.Goodnough(2005).”Anemiaofchronicdisease.”NEnglJMed352(10):1011-23感染铁缺乏炎症手术失血维生素缺乏EPO缺乏恶性肿瘤/化疗用药贫血营养不良贫血的危害增加患者死亡率住院增加心脑血管疾病风险对肾脏的影响增加住院率、延长住院时间、降低生活质量左心室厚度增加的独立危险因素、增加心血管事件的发生、增加脑卒中的发生风险是CKD进展的独立危险因素、增加ESRD的风险增加患者全因死亡的风险EBPG指南推荐CKD患者应当给予EPO治疗达到或维持Hb>11g/dL纠正贫血的益处提高生存率延缓肾功能恶化改善左室肥厚和心脏功能提高生活质量。纠正贫血EBPG指南：欧洲最佳血液透析实践指南胸闷、气促、乏力、纳差、头晕输血时代促红素时代HIF-PHI时代肾性贫血治疗的历史演变输血治疗相关的风险无法回避输血死亡率增加溶血反应发热反应过敏反应急性肺损伤疾病传播和血液污染抑制物抗宿主病枸橼酸盐中毒和高钾血症EPO治疗PART02EPO是治疗CKD贫血的有力武器

降低输血需求

降低发病率和死亡率

改善患者生活质量（乏力、精力水平、身体机能）有效升高Hb132Hb达标与维持稳定是肾性贫血治疗的主要目标EPO起始治疗时机密切监测Hb水平及时调整药物剂量Hb达标Hb维持稳定肾性贫血治疗目标EPO使用应在医生的指导下使用可皮下或静脉注射每周分2~3次给药，或每周单次给药给药剂量和次数需依据病人贫血程度、年龄及其他相关因素调整如何评价EPO的治疗反应网织红细胞

3-7天Hct、Hb

达到目标值，每2-4周测Hct、Hb一次开始治疗后，每1-2周测Hct、Hb一次Hct、Hb10-14天不同指南基于综合考量下推荐ESAs治疗的原则治疗靶目的Hb110-120g/L不超出130g/L，2023年中国教授共识Hb不推荐>130g/L以上。自然Hb>130g/L（生活质量好）与EPO治疗Hb>130g/L（心血管事件）不同。起始ESA治疗维持治疗KDIGOERBPKDOQINICE加拿大肾病学会未透析患者：Hb<10g/dl透析患者：Hb9-10g/dl（避免Hb<9g/dl）Hb11.5g/dlHb<10g/dlHb10-12g/dlHb<10g/dlHb10-11g/dl（可接受9.5-11.5g/dl）Hb9-10g/dl（避免Hb<9g/dl）Hb<11g/dlHb<10g/dlHb10-12g/dlKDIGO:改善全球肾脏病预后组织；ERBP:欧洲肾脏病最佳实践；KDOQI:肾脏疾病预后和生存质量；NICE:英国国立健康与临床优化研究所红细胞生成刺激剂（ESAs）EPO低反应的诱因和对策PART03EPO低反应在体内铁储备充足的情况下Hct未达到或不能维持目标值（33-36%）静脉用450IU/kg/week或皮下用300IU/kg/week的EPO治疗4-6个月Hct正常值：男：0.40～0.50；女：0.35～0.45。EPO反应低下的处理评估患者是初始或获得性EPO反应低下，且治疗导致EPO反应低下的原因寻找CXD治疗的新靶点纠正可治疗因素后仍然持续反应低下的患者，建议个体化方案治疗输血治疗EPO低反应需要考虑的影响因素铁缺乏，是导致EPO低反应最常见的原因促红素的给药方式促红素的剂量不足透析不充分感染/炎症透析用水的质量造血原料的缺乏其他因素的影响抗体介导的PRCA(纯红细胞再生障碍贫血)铁缺乏铁缺乏是导致EPO低反应最常见的原因尤其是在血液透析的病人，约1/3的病人在刚开始透析时即被发现存在铁缺乏，透析时血液的丢失又进一步加重铁储存的耗竭当开始EPO治疗时，由于红细胞生成增加、铁储存转移至新生的红细胞内，造成铁需求超过骨髓的供应补铁对于促红素治疗来说是首要的血透患者缺铁的原因每次治疗期间，部分血液残留在透析器的纤维及膜上；反复采集血液标本。食欲减退、胃肠道酸化、能力减弱、应用磷结合剂等引起铁吸收减少。凝血障碍引起无症状胃肠道出血、月经量过多，接受促红素治疗，铁储备急剧减少。010302红细胞生成需要底物和合成信号的共同参与造血干细胞红系集落形成单位（BFU-E）红系祖细胞集落形成单位（CFU-E）幼红细胞网织红细胞红细胞EPO依赖铁依赖铁状态评估MCV<80fl，MCH<27pg，MCHC<32%血清铁，不可信，随时间变化大转铁蛋白，代表转运过程中的铁，严重缺铁时上升转铁蛋白饱和度（血清铁/总铁结合力），较好的指标，<20%代表铁缺乏铁蛋白，代表储存铁，是否缺铁的指标，体内炎症状态时会上升低色素红细胞比例>10%骨髓铁染色细胞内外铁均减少，细胞外铁减少明显，铁粒幼细胞<15%转铁蛋白饱和度：20-50%铁蛋白：男性约15－200ug/L女性约12－150ug/L负责运载由消化道吸收的铁和由红细胞降解释放的铁。绝对性铁缺乏整个身体铁储存的耗竭血清铁<100µg/L转铁蛋白饱和度低下静脉补铁时，血红蛋白浓度可以显著上升铁状态评估储备正常，转运低下虽然有足够的铁储存，但不能迅速、足够地释放铁以满足骨髓造血的需求铁北螯合在网状内皮细胞系统中，其可利用速度无法满足EPO治疗需求血清铁蛋白正常100-500ng/ml或者更高转铁蛋白饱和度低下，<20%低色素红细胞比例增加，5-10%试用静脉铁剂有效功能性缺铁体内铁总含量正常，甚至增多，而有红系缺铁。铁被巨噬细胞封闭，而释放障碍，从而使红系铁利用障碍

临床主要见于慢性炎症性疾病，肿瘤和长期血透的肾衰竭病人补铁治疗目标铁剂总需求量（mg）=体重（kg）x(目标Hb-实际Hb)（g/L）x0.24+储存铁（mg）铁储备应达到血清铁蛋白应≥200ng/ml转铁蛋白饱和度≥20%血清铁蛋白不应≥500ng/ml转铁蛋白饱和度不应≥50%补铁方式1、口服补铁对于接受EPO治疗的患者来说

往往

是不够有效的2、应该采取静脉补铁的方式3、轻度贫血的CKD患者可首选口服铁剂，腹透的患者口服铁剂也是中方便的选择4、患者合并急性系统性感染时，避免使用静脉铁剂治疗。静脉注射抗坏血酸在HD铁超负荷、EPO抵抗病人有效可促进网状内皮细胞铁的释放提高铁的利用对HDEPO低反应的病人是一种有效的辅助治疗EPO低反应需要考虑的影响因素铁缺乏，是导致EPO低反应最常见的原因促红素的给药方式促红素的剂量不足透析不充分感染/炎症透析用水的质量造血原料的缺乏其他因素的影响抗体介导的PRCA促红素的给药方式给药途径：EpoetininBeta皮下注射较静脉注射所需剂量减少GAIN研究：1573例患者观察12月比较两种给药途径的用量EPO剂量减少SCvsIV(%)促红素的给药方式每单位促红素产生的效应皮下给药优于静脉给药皮下给药较静脉给药可减少约14%-25%的促红素用量肥胖病人过多的皮下组织会限制EPO吸收从而减少生物利用度调整用法量EPO低反应需要考虑的影响因素铁缺乏，是导致EPO低反应最常见的原因促红素的给药方式促红素的剂量不足透析不充分感染/炎症透析用水的质量造血原料的缺乏其他因素的影响抗体介导的PRCAEPO治疗期用药每周分次给药MHD患者100~150IU/kg/week，非透析病人75~100IU/kg/week若红细胞压积每周增加少于0.5vol%，可于4周后按15-30IU/公斤增加剂量最高增加剂量不可超过30IU/公斤体重/周红细胞压积应增加至30-33vol%，但不宜超过36%12345每周分次给药MHD患者100~150IU/kg/week，非透析病人75~100IU/kg/week若红细胞压积每周增加少于0.5vol%，可于4周后按15-30IU/公斤增加剂量最高增加剂量不可超过30IU/公斤体重/周红细胞压积应增加至30-33vol%，但不宜超过36%3EPO维持期用药每周分次给药后，如果红细胞压积达到30-33%或血红蛋白达到100-110克/L，则进入维持治疗阶段推荐剂量调整至治疗期剂量的2/3每2-4周检查红细胞压积以调整剂量，避免红细胞生成过速维持红细胞压积和血红蛋白在适当水平增加剂量初始剂量要足初始EPO治疗反应低下，避免反复增加EPO剂量超过公斤体重计算的初始剂量的两倍维持期EPO治疗反应低下，避免反复增加EPO剂量超过稳定剂量的两倍维持期EPO治疗反应低下稳定剂量的EPO治疗后，为维持稳定的HB水平，需要两次增长EPO剂量且增长的剂量超出稳定剂量的50%取得性EPO反应低下，提议防止反复增长EPO剂量超出稳定剂量的两倍EPO低反应需要考虑的影响因素铁缺乏，是导致EPO低反应最常见的原因促红素的给药方式促红素的剂量不足透析不充分感染/炎症透析用水的质量造血原料的缺乏其他因素的影响抗体介导的PRCA透析不充分血红蛋白DialysisPatients透析患者透析不充分是影响EPO疗效的主要原因URR由60.7%提高到72%，EPO剂量不变，Hct≥30%的患者由40%升高到70%（Hct<65%时EPO疗效差）毒素直接损害红细胞KT/V<1.2患者的Hct明显低于KT/V>1.2者（透析剂量与Hct值呈正相关）毒素干扰红细胞生成透析方式和充分性研究发现研究发现对策初透析的病人更容易发生贫血；较高的URR与血红蛋白的增长呈线性相关腹膜透析的病人的血红蛋白水平、铁储存都要高于血液透析的病人，需要更少剂量的促红素。减少透析过程中血液丢失；改变透析模式、增加透析剂量可以加强对毒素的清除，增加对促红素的敏感性。EPO低反应需要考虑的影响因素铁缺乏，是导致EPO低反应最常见的原因促红素的给药方式促红素的剂量不足透析不充分感染/炎症透析用水的质量造血原料的缺乏其他因素的影响抗体介导的PRCA感染/炎症炎症因子释放增加EPO疗效网状内皮系统的巨噬细胞吞噬作用↑→阻滞铁的释放和转运到骨髓合成红细胞降低红系祖细胞对EPO的敏感性某些病原体或其毒素可以直接损害红细胞引起溶血研究发现血CRP浓度与EPO治疗剂量呈正相关，血清铁和血白蛋白与血CRP和EPO治疗剂量负相关。促红素可有效改善不同微炎症状态MHD患者的肾性贫血，但微炎症因子水平越高则贫血治疗效果越差。感染/炎症已知研究发现对策尿毒症本身是一个慢性炎症状态，微炎症状态常发生于ESRD患者，还有些患者会合并MIA综合征，贫血，炎症，营养不良三者会相互影响，成为“恶性循环”存在感染时，由于免疫激活，骨髓中的微炎症因子释放增加，可以阻抑促红素发挥效应积极治疗各种感染并发症和采用控制炎症状态的药物EPO低反应需要考虑的影响因素铁缺乏，是导致EPO低反应最常见的原因促红素的给药方式促红素的剂量不足透析不充分感染/炎症透析用水的质量造血原料的缺乏其他因素的影响抗体介导的PRCA水污染物对人体的毒性作用污染物产生血液透析毒性最低浓度(mg/L)对人体的毒性铝0.06小细胞性贫血、脑病、痴呆、骨病钙、镁88恶心、呕吐、头痛、虚弱、高血压铜0.49恶心、头痛、溶血、贫血、肝炎锌0.2贫血、恶心、呕吐、发热钠300高血压、肺水肿、口渴、头痛、昏迷、昏乱氯胺0.25溶血、贫血、甲基血红蛋白血症氟1.0骨软化硝酸盐21恶心、低血压、溶血、发绀、甲基血红蛋白血症硫酸根200恶心、呕吐、酸中毒微生物致热源200cfu/ml恶心、呕吐、发热、低血压、休克内毒素5EU/kg透析相关淀粉样变性透析的用水量研究发现强调对策化学和生物污染可以导致或加重肾性贫血，使促红素的需要量增加用于配置透析液的水质量是非常关键的使用无致热源的“超纯”透析液可以减少促红素的用量EPO低反应需要考虑的影响因素铁缺乏，是导致EPO低反应最常见的原因促红素的给药方式促红素的剂量不足透析不充分感染/炎症透析用水的质量造血原料的缺乏其他因素的影响抗体介导的PRCA造血原料的缺乏注意对策对策防止由于造血原料的缺乏而导致的促红素低反应充分补充铁剂同时注意补充叶酸、维生素B12等造血原料EPO低反应需要考虑的影响因素铁缺乏，是导致EPO低反应最常见的原因促红素的给药方式促红素的剂量不足透析不充分感染/炎症透析用水的质量造血原料的缺乏其他因素的影响抗体介导的PRCA贫血知晓率和治疗率低研究发现对策对策CKD1-5期总的知晓率为67.5%，中国CKD透析前期患者总体治疗率为44.9%，22.7%患者在Hb<7g/dL时才起始治疗！加强宣教，提高知晓率，培养病人的忠诚度同一组/个医生能够规律检测→及时发现→及时处理EPO存储运输和保存均需冷藏2~8℃避光保存门诊病人自备/配送保温箱/袋，科室配送冰块血透病人只领出已经缴费的处方交给透析室，由透析室统一领取、存储EPO强调对策对策铝负荷过量或中毒

铝抑制内源EPO生成，干扰外源EPO的作用

采用去铁铵治疗铝中毒效果好的患者，发现循环中EPO水平增高，表明铝对EPO有直接的抑制作用铝可以干扰铁的吸收，阻碍铁的利用与运输干扰血红素合成酶功能，抑制Hb的合成增加转铁蛋白与铝结合药物的使用ACEI可能降低EPO疗效具有骨髓抑制作用的免疫抑制剂抗细菌和抗病毒药物钙调神经磷酸酶抑制剂1234性别、年龄和并发症研究显示研究显示对策促红素治疗的患者中女性所达到的血红蛋白水平低于男性0.25g/dl；高龄患者往往需要更高的剂量并发症可以导致促红素难以纠正的贫血沟通，评估，缓解并发症EPO低反应需要考虑的影响因素铁缺乏，是导致EPO低反应最常见的原因促红素的给药方式促红素的剂量不足透析不充分感染/炎症透析用水的质量造血原料的缺乏其他因素的影响抗体介导的PRCA抗体介导的PRCAPRCA纯红细胞再生障碍贫血使用EPO超过4周，同时有下诉情况网织红细胞<10X109/LHb每周下降超过5g/L，并且白血病和血小板正常，并且PRCA临床表现末梢血骨髓1.正细胞严重贫血2.网织红细胞缺如（<5000/mm3）3.白血病和血小板正常1.粒系和巨核细胞增生正常2.幼稚红细胞显著减少或缺如（<5%）EPO抗体导致PRCA的诊断EPO治疗突然无效排除EPO无效的其他原因骨髓穿刺，抗体测定EPO抗体引起PRCA机制EPO抗体RBC减少RBC不能产生严重贫血阻断EPO作用破坏幼稚红细胞抗体介导的PRCA应该停止EPO治疗必要时输血治疗免疫抑制治疗血浆置换寻找CKD治疗的新靶点CKD治疗新靶点PART04EPO的应用局限性依从性须静脉或皮下注射给药，运输保存均需冷藏，增加了治疗成本，又限制了患者用药，尚未进入透析的CKD贫血患者无法得到有效治疗。疗效无法改变铁吸收和利用；合并炎症状态患者疗效不佳；rHuEPO抵抗-15%使用后反应低下安全性引起高血压（25%）、透析通路血栓形成和卒中等心血管事件；国外研究rHuEPO使用剂量与死亡率正相关ESA治疗时高水平的Hb导致心血管风险增加的可能机制ESAs给药后，当血红蛋白水平≥13g/dl时，患者发生死亡，严重心血管事件和中风的风险增加风险增加血压升高血容量增加血小板凝集功能增强血管通透性增加和内皮细胞损伤铁剂使用增加后的副作用非生物性ESAs治疗的相关毒副作用体重增加过多的血透患者血液高度浓缩静脉铁剂治疗