药物不良反应课件

药物不良反应

Adversedrugreaction药物不良反应

Adversedrugreaction本章要点掌握药物不良反应的定义和种类熟悉药物不良反应的影响因素熟悉药物不良反应的研究方法掌握药物不良反应的预防策略和措施了解药物不良反应的流行特征、报告和监测本章要点掌握药物不良反应的定义和种类反应停海豹样畸形反应停海豹样畸形二硝基酚白内障二硝基酚白内障乙烯雌酚阴道腺癌乙烯雌酚阴道腺癌过氨基甙类抗生素

耳聋过氨基甙类抗生素耳聋蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎尼达尔加心律平致皮肤反应尼达尔加心律平致皮肤反应环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜药物不良反应课件一、基本概念药物不良反应(adversedrugreaction,

ADR)

合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，排除了意向性和意外性过量用药、用药不当所致的不良反应。药物不良事件(adversedrugevent,ADE)

药物治疗期间所发生的任何不利的临床事件，该事件并非一定与该药有因果关系。包含临床新出现的偶然事件及不良反应一、基本概念药物不良反应(adversedrugreac药物不良反应和药物不良事件的比较药物不良反应药物不良事件反应性质有害、非期望的反应，不可避免不利的临床事件，部分可避免用法用量正常用法、用量不强调与用法、剂量的关系因果关系有因果关系未必有因果关系用药行为不包括药物滥用和治疗错误包括常规使用、滥用、误用、药物相互作用等引起的各种不良后果药品质量合格药品合格或不合格药品风险责任不属医疗纠纷，不承担赔偿责任其中一部分属医疗纠纷药物不良反应和药物不良事件的比较药物不良反应药物不良事件反不良反应的类型及特点类型A型（量变型）B型（质变型）剂量相关性有无可预见性有无发生频率高低死亡率低高预防调整剂量避免用药治疗调整剂量停止用药表现

过度作用副作用特异质反应毒性作用继发反应变态反应后遗效应首剂效应撤药反应

不良反应的类型及特点C型不良反应

是与药品本身的药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后发生。 特点：发生率高，药物和不良反应之间没有明确的时间关系，用药复杂，潜伏期较长，难以预测。C型不良反应是与药品本身的药理作用无关的异常反应，ADR发生的原因——药物方面药物杂质：如胶囊的染料常引起固定性药疹药物的污染：污染药可引起严重的ADR药物的剂量：用量过大发生中毒反应，甚至死亡剂型的影响：同种药物不同剂型吸收不同，引起反应不同药物的质量问题：不同厂家技术差别、药质不同、反应不同药理作用：长期用激素，出现类肾上腺皮质功能亢进症ADR发生的原因——药物方面药物杂质：如胶囊的染料常引起固定ADR发生的原因——机体方面种族差别：异丁苯酸在英国多发肝损伤，在日本少见性别：药物性皮炎男女比率为3﹕2年龄：60岁以下发生ADR为6.3%，60岁以上者为15.4%个体差异：巴比妥类药在催眠剂量时大多数人入睡，但个别产生兴奋。病理状态：肝、肾功能减退时，药物蓄积中毒的多。血型：口服避孕药引起血栓症A型较O型高营养状态：叶酸缺乏者，硫喷妥钠麻醉作用增强。ADR发生的原因——机体方面种族差别：异丁苯酸在英国多发肝损ADR发生的原因——给药方法影响误用、滥用：配伍不当，滥用发生不良反应。给药途径：口服药引起消化道反应。用药持续时间：长期用药易造成药物蓄积中毒。减药或停药：激素停药发生的反跳现象。ADR发生的原因——给药方法影响误用、滥用：配伍不当，滥用发ADR发生的原因——药物相互作用并用药种类ADR发生率5种4.2%6~10种7.4%11~15种24.2%16~20种40%21种以上45%用药种类与ADR发生率ADR发生的原因——药物相互作用并用药种类ADR发生率5控制药物不良反应的环节临床一线识别药物不良反应报告药物不良反应药物不良反应信息的收集、分析和反馈环节药品注册监督机构（含药物不良反应监测机构）

分析药物不良反应信号向临床一线通报制药企业收集不良反应报告调查不良反应原因采取必要措施控制药物不良反应的环节临床一线药物不良反应信息的收集、分析和药物不良反应流行病学研究方法描述性研究：暴露与结局同时存在横断面研究：三间分布、提供线索生态学研究：群体为单位分析性研究病例对照研究：回顾性，结局暴露队列研究：前瞻性，暴露结局实验性研究：前瞻性，暴露结局药物不良反应流行病学研究方法描述性研究：暴露与结局同时存在目标人群（研究对象）发病时序工作时序服药未服药服药未服药ADR组(病例)非ADR组(对照)可比acbda/(a+c)b/(b+d)比较病例对照研究基本原理目标人群（研究对象）发病时序工作时序服药未服药服药未服药AD表4母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌表4母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌病例对照研究--病例病例的定义对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定病例的选择现患病例对ADR研究可能更适用随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现病例的来源医院、门诊的病案、出院记录中获得病例疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得病例对照研究--病例病例的定义病例对照研究—对照对照选择是研究成败的关键；对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群ADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病。如研究水杨酸制剂和Reye综合症的关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其它风湿性疾病而入院的儿童病例对照研究—对照对照选择是研究成败的关键；对照指不患有所研药物不良反应流行病学研究方法描述性研究：暴露与结局同时存在横断面研究：三间分布、提供线索生态学研究：群体为单位分析性研究病例对照研究：回顾性，结局暴露队列研究：前瞻性，暴露结局实验性研究：前瞻性，暴露结局药物不良反应流行病学研究方法描述性研究：暴露与结局同时存在目标人群发病时序发生未发生发生未发生服药者(暴露组)未服药者(非暴露组)可比abcda/(a+b)c/(c+d)比较队列研究基本原理工作时序目标人群发病时序发生未发生发生未发生服药者未服药者可比a药物不良反应流行病学研究方法描述性研究：暴露与结局同时存在横断面研究：三间分布、提供线索生态学研究：群体为单位分析性研究病例对照研究：回顾性，结局暴露队列研究：前瞻性，暴露结局实验性研究：前瞻性，暴露结局药物不良反应流行病学研究方法描述性研究：暴露与结局同时存在研究对象试验组(干预组)对照组发生未发生发生未发生发病时序工作时序随机分配实验性研究基本原理abcd研究对象试验组对照组发生未发生发生未发生发病时序工作时序随药物不良反应的研究步骤药物不良反应的研究步骤ADR病因假设的逻辑推理方式求异法：在事件发生的不同情况之间寻找不同的线索。求同法：在相同事件（如患同种疾病）之间寻找共同点。共变法：当某个因素（F

）出现的频率和强度发生变化时，该病的频率和强度也发生变化，则F很可能是该病的病因。类推法：当一种疾病的分布与另外一种病因已清楚的疾病的分布相似时，则两种疾病可能有共同的病因。排除法P108ADR病因假设的逻辑推理方式求异法：在事件发生的不同情况之间药物不良反应的研究步骤药物不良反应的研究步骤ADR因果推断的基本步骤

偶然关联（随机误差）两事物选择性偏倚之间有假关联，由于信息偏倚混杂偏倚或其他

有统计学关联A

（即有显著的有间接关联，即COR或RR值）B

病因推断

无上述两者

A、B

两事物之间有因果关联均衡可比ADR因果推断的基本步骤偶然关联A、ADR因果推断的标准*关联的强度：用RR(OR)表示。如果某因素与某疾病的关联强度越强，则间接关联和假关联的可能性越小，误判的可能性越小，成为因果关系的可能性越大。**关联的时间性：先“因”后“果”。此点是必需的。*关联的可重复性：某因素与某疾病的关系在不同地点、不同时间、由不同学者用不同的研究方法进行研究均可获得相同的结果。重复出现的次数越多，因果推断越有说服力。因果关系非因果关联ADR因果推断的标准*关联的强度：用RR(OR)表示。如果某ADR因果关联的判断标准关联的特异性：严格的特异性是指病因与疾病有严格的对应关系，即某因素只能引起某疾病，而某疾病只能由某因素引起。这种严格的特异性只适应于传染病，而对大部分慢性病并不明显。分布的一致性：疾病的三间分布与病因一致*剂量效应关系：如果随着某因素暴露剂量的增加，人群发生某病的危险性增加，因果关联的强度增大，则该因素与该疾病之间存在剂量反应关系。此时该因果关系成立的可能性较大。实验依据关联的合理性：言之有理。相似性

标准ADR因果关联的判断标准关联的特异性：严格的特异性是指病因与肯定很可能可能条件可疑时间顺序合理与已知的ADR相符停药后反应停止重新用药反应再现时间顺序合理与已知的ADR相符停药后反应停止无法用病人疾病来合理解释时间顺序合理与已知的ADR相符患者疾病或其它治疗也可造成这样的结果时间顺序合理与已知的ADR相符不能合理地以患者疾病来解释不符合前述各项标准ADR因果关系评定的五级标准(Karch和Lasagna评定方法)肯定很可能可能条件可疑时间顺序合理时间顺序合理时间顺序合理时ADR研究的设计原则所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定应当尽量使用客观和定量的指标加以描述出示药品包装，查阅病历及原始处方必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度一、明确定义药物暴露ADR研究的设计原则所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给二、明确定义异常结局疾病发生的时间明确定义研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例考虑疾病的严重程度二、明确定义异常结局疾病发生的时间明确定义三、注意控制混杂因素

药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。三、注意控制混杂因素药物暴露与不良反应四、正确使用统计分析方法

各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论。四、正确使用统计分析方法各种统计分析方五、谨慎地解说研究结果

观察性研究中不可避免地存在一些偏性，这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。五、谨慎地解说研究结果观察性研究中不药物不良反应的预防策略与措施合理用药：高危人群、抗生素加强药物不良反应的报告和监测加强药品包装管理加强宣传教育药物不良反应的预防策略与措施合理用药：高危人群、抗生素合理用药——抗生素篇自青霉素发明以来,没有哪种药物像抗生素那样挽救了无数人的生命,但现在,也没有哪种药物因不合理应用而像抗生素那样为人们所诟病。学者们揭示的抗生素不良反应可能只是冰山一角。我国的情况则更不乐观,所要做的工作更多、更艰巨。

合理用药——抗生素篇自青霉素发明以来,没有哪种药物像抗生素那合理用药——抗生素篇美国因药物不良反应而急诊就诊的患者中,近1/5与应用抗生素有关;不良反应急诊就诊率为10.5次/1万个抗生素门诊处方某市某月统计处方大约有100万张，其中抗生素处方有约43万张。报告药物不良反应243例,其中抗生素占不良反应121例,占到50%。我国抗生素药物不良反应比例为5.7例/万张处方。

合理用药——抗生素篇美国因药物不良反应而急诊就诊的患者中,近药物不良反应排行国外1.心脑血管药物2.抗肿瘤药物3.抗生素4.抗炎药5.激素国内1.抗生素2.激素3.抗炎药4.抗肿瘤药物5.心脑血管药物药物不良反应排行国外国内抗生素滥用原因分析无指征应用抗生素不合理应用抗生素联用抗生素对药物不良反应知晓率低经济利益驱动社会风俗习惯其他抗生素滥用原因分析无指征应用抗生素合理用药——抗生素篇大多数抗生素不良反应的急诊就诊是过敏反应(78.7%),6.1%因不良反应严重而住院接受治疗。在抗生素不良反应的急诊就诊估计次数中,一半与青霉素类和头孢菌素类抗生素相关,分别占急诊就诊总次数的36.9%和12.2%。在常用的处方抗生素中,磺胺类和克林霉素与急诊就诊发生率相关最密切。与其他类别的抗生素相比,磺胺类的中重度过敏反应发生率较高(1.9%对4.3%),磺胺类和氟喹诺酮类的神经和精神障碍发生率较高(0.5%对1.4%)。合理用药——抗生素篇大多数抗生素不良反应的急诊就诊是过敏反应合理用药——抗生素篇抗生素不合理应用可引起细菌耐药,从而给公众健康带来严重威胁,这已引起各方的重视。专家认为：抗生素近80%是过敏反应,只能通过减少对抗生素的应用而减少药物不良反应。尽可能减少不必要的抗生素使用,哪怕只是将抗生素使用的比例降低很少一点,对于病人个体,就可以直接使药物不良反应发生危险大大降低。

合理用药——抗生素篇抗生素不合理应用可引起细菌耐药,从而给公合理用药没有真正“安全的”有生物活性的药物，只有“安全的”医生。－HaroldA.Kaminetzsky,1963希望我们共同努力,让抗生素不再因不合理应用而蒙尘。合理用药没有真正“安全的”有生物活性的药物，只有“安全的”医药物不良反应的预防策略与措施合理用药：高危人群、抗生素加强药物不良反应的报告和监测加强药品包装管理加强宣传教育药物不良反应的预防策略与措施合理用药：高危人群、抗生素药物不良反应的监测药物不良反应监测是药物上市后研究的重要内容，是发现药物新的和罕见的不良反应的重要方法。监测报告系统国家药品不良反应监察中心药物不良反应专家咨询委员会省、自治区、直辖市药品不良反应监察中心药物不良反应的监测药物不良反应监测是药物上市后研究的重要内容监测方法自发呈报系统医院集中监测处方事件监测记录联结队列研究病例对照研究

监测方法自发呈报系统自发呈报系统

(Spontaneousreportingsystem)

由国家或地区设立专门的药物不良反应监察中心，负责收集、整理、分析由医疗机构和药品的生产与经营企业自发呈报的药物不良反应报告，并反馈相关信息。

优点是简单易行、监测覆盖面大，不足之处在于有漏报现象。监测方法自发呈报系统

(Spontaneousreporting医院集中监测

（

hospitalintensivemonitoring）

医院集中监测系指定有条件的医院，报告不良反应和对药品不良反应进行系统监测研究。监测方法医院集中监测

（hospitalintensivemo处方事件监测

（prescription-eventmonitoring）

反应停事件后，由英国统计学家DavidFinney首先提出并在英国实施的,其中PEM中的“事件”被确定为：

(1)ADR的症状；

(2)怀疑为ADR的症状；

(3)发现症状而到医院就诊；

(4)病历上记载的“发热、皮疹、血压、贫血倾向、黄疸”等监测方法处方事件监测

（prescription-eventmon记录联结（recordedlinkage）

又称为自动记录数据库，是指通过一种独特方式把分散在不同数据里的相关信息（如出生、婚姻、住院史等）联结起来，以发现与药物有关的不良事件的方法。监测方法记录联结（recordedlinkage）比较成熟大型数据库和记录联结系统PugetSound团体健康合作组织数据库（GroupHealthCooperativeofPugetSound）南北加州KaiserPesmante数据库（NorthernandSouthernCaliforniaKaiserPermante）Saskatchewan卫生计划数据库（SaskatchewanHealthPlan）医疗补助收费库（Medicaidbillingdatabase）医疗数据库（Medibase）监测方法比较成熟大型数据库和记录联结系统PugetSound团体健队列研究

（cohortstudy）

监测方法病例对照研究

（case-controlstudy）队列研究

（cohortstudy）监药物不良反应的预防策略与措施合理用药：高危人群、抗生素加强药物不良反应的报告和监测加强药品包装管理加强宣传教育药物不良反应的预防策略与措施合理