医学免疫学课件：第十七章 超敏反应

第十七章超敏反应

Chapter17hypersensitivity教学大纲要求：掌握超敏反应的概念、特点和类型、超敏反应机制、常见疾病。2.了解I型超敏反应防治原则。3.比较4型超敏反应参与因素、机制、特点、常见疾病。PatternsofImmuneResponsesNormalImmuneResponseAntigenImmunocytesImmunoglobulins,EffectorCD4orCD8Tcells,Phagocytes,ComplementHomeostaticregulationEliminationoftheAntigenResolutionoftheResponseHypersensitivityReactionsAbnormalIgs,Tcells,immunecomplexes,phagocyteactivationIncompleteeliminationofantigen

概述overviewWhatisHypersensitivity?

某些抗原刺激生理功能紊乱机体异常适应性免疫应答组织细胞损伤Hypersensitivityreactionsreferstoundesirablereactionsproducedbythenormalimmunesystem.Thesereactionsmaybedamaging,uncomfortable,oroccasionallyfatal.Hypersensitivityreactionsrequireapre-sensitized(immune)stateofthehost.

Typesofhypersensitivity：

发生机制和临床特点分型Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ及Ⅳ型

Hypersensitivity--originallydividedinto2categories:immediateanddelayed.In1968Coombs&Gelldefinedthe4typesusedtoday,

ofthem,thetypeI、II、IIIreactionsaremediatedbyantibodies,whereasthetypeIVreactionsaremediatedbyTcellsI型超敏反应--变态反应(Allergy)或速发型超敏反应

（typeIreactions）

(immediatehypersensitivity)e.g.asthma,

anaphylaxisⅡ型超敏反应--细胞毒型或细胞溶解型超敏反应(cytotoxic

（typeⅡ

reactions）

hypersensitivity）

e.g.autoimmunehemolyticanemiaⅢ型超敏反应--免疫复合物型超敏反应(immunecomplex

（typeⅢ

reactions）

typehypersensitivity)e.g.lupusⅣ型超敏反应

--迟发型超敏反应（delayedtype(typeⅣreactions)hypersensitivity）

e.g.contactdermatitis

HypersensitivityHypersensitivitydependson:

1)chemicalnatureofallergen2)routeinvolvedinsensitization(ieinhalation,ingestion,injection…)3)physiologicalstateofindividual/geneticpotential.

第一节Ⅰ型超敏反应

SectiononeTypeⅠhypersensitivityreaction一、特点(characteristics):①IgE介导，局部或全身反应，肥大细胞及嗜碱性粒细胞生物活性物质释放引起。②发生快，消退快。③仅生理功能紊乱，少损伤组织细胞。④明显个体差异及遗传倾向。二、参与I型超敏反应的主要成分（ThemajorcomponentsparticipatinginTypeIhypersensitivity）1)变应原(Allergens)

能诱导机体产生IgE,引起I型超敏反应的抗原物质。Allergenisanysubstancethatcancauseanallergy,belongtosmallsoluble

antigens,MW10-40kDa.

①药物或化学性变应原：如青霉素，磺胺等②吸入性变应原：如花粉，动物皮毛等③食物性变应原：如海鲜产品，奶，花生等④酶类物质：如枯草菌溶素等2)IgE抗体(IgEantibodies)及其受体（receptor）①IgEmainlyproducedbyplasmacellsinthelaminapropriaofnasopharynx，tonsil，trachealandgastrointestinaltract.IL-4isessentialtoswitchBcellstoIgE-producingplasmacells.

Th2reactionspromoteIL-4expression.bindstoIgEreceptors(FcεRI)onandsensitizebasophilsandmastcellsbyitsFcfragmentandthenisstableforseveralweeks.

②IgEreceptorFcεRI：HighAffinity（高亲和性）receptoronbasophilsandmastcells.FcεRⅡ：lowaffinityreceptorondifferenttypesofcellsandsecretingFcεRⅡinserum.Over-expressiononlymphocytesandmacrophagesinallergicindividuals.3)效应细胞（Effectorcells）①肥大细胞和嗜碱性粒细胞(mastcellandbasophils)

themajoreffectorcells.

highexpressFcεRI.BasophilsrareinbloodwithhistaminereceptorH2、

C3aR、C5aRandsecretingIL-4;Mastcellsdistributedinconnectivetissuetracheal,genitourinaryandgastrointestinaltractswithhistaminereceptorH4andsecretingIL-5,etc.basophilicgranulescontainactivemediators–

heparin,leukotriene(LT),histamine，basophilicgranulocytechemotacticfactor(BGCF)，etc.FceR

ReceptoroftheIgEonmastcellandbasophil

FceRI

(highaffinity)

FceRII(lowaffinity)FceRIIa

onBcellFceRIIb(CD23)

Lysis

sCD23(IgE-BF)

SwitchBcelltoIgEproductiononcirculatingbasophil,connectivetissuemastcellonB,T,Mφ,DC,basophil②嗜酸性粒细胞(Eosinophils）

derivedfrommyeloidprogenitorcells(骨髓样前体细胞).distributedinconnectivetissuetracheal,genitourinaryandgastrointestinaltracts,rareinblood.eosiophilicgranulescontainactivemediatorswhichkillparasiteandpathogenicmicroorganism:

–granuleproteinsandezymesincludingeosinophilecationicprotein(ECP),majorbasicprotein(MBP),eosinophil-derivedneurotoxin(EDN),collagenaseandperoxidase,etc.–midiatorsimilartothosesecretedbymastcellandbasophils,e.g.LT,plateletactivatingfactors(PAF)

,eosiophilicgranuleswerereleasedwhenFcεRIactivatedbysomecytokinese.g.CCchemokines,IL-5bindingtocorrespondingreceptoroncellsueface.inactivatehistaminandLTtoinhibittypeIreactionbyreleasinghistaminaseandphenolsulfatase.

三、发生机制（TheprocessandmechanismofTypeIhypersensitivity）一）机体致敏（Sensitizationphase，Primingstage)allergenfirstexposure–entersbody.BcellsproduceallergenspecificIgEAb.tailofIgEAbreactswithFcreceptorsonmastcells,leavingFab’sdirectedawayfromthecellsurface.lastmorethanhalfayear.allergenFcRIC3BindingsiteIgEMastcell二)IgE受体交联引发细胞活化（Excitationphase，activationstage)sameallergensecondexposure--entersbodyallergenbindtoIgE,cross-linksIgEonmastcellandbasophil

lastmorethanhalfayear

degranulationofmastcellandbasophil--triggersreleaseofactivemediatorsMastCellMediatorsMastCellPreformedMediatorsHistamineHeparin/ChondroitinTryptaseChymaseCarboxypeptidaseTumornecrosisfactor(TNF)DeNovoSynthesizedmediatorsLeukotrienes(LT),prostaglandins(PG),andplateletactivatingfactor(PAF)OxygenradicalsCytokines(IL-3,-4,-5,-6,-8,-12,-13,GM-CSF,TNF,TGF-ß)Chemokines(MCPs,Eotaxin,MIPs,RANTES,Lymphotactin)三）释放生物活性介质（releaseofactivemediators）1、预存的介质及其作用1）组胺

Histamine

+Histaminereceptor（H）differentbiologicaleffects

H1肠道及支气管平滑肌收缩，小静脉通透性及杯状细胞粘液分泌增加

H2血管扩张及通透性增强，刺激外分泌腺分泌，抑制肥大细胞脱颗粒

H3尚未知

H4肥大细胞上的H4作用：趋化2）激肽原酶激肽原酶

血浆激肽原激肽

缓激肽：平滑肌收缩支气管痉挛毛细血管扩张通透性增加趋化作用嗜酸性粒细胞、中性粒细胞浸润2.新合成的介质及其作用

1）新合成的介质：PGD2、LTs（白三烯）、PAF（血小板活化因子）、

cytokines.

①PGD2:刺激支气管平滑肌收缩，使血管扩张及通透性增加。②LTs（LTC4、LTD4、LTE4）：使支气管平滑肌强烈且持久收缩，毛细血管扩张及通透性增加，粘膜腺体分泌增加。是引起迟发时相反应的主要介质。③PAF:凝集和活化血小板，使之释放组胺、5-HT等，增强I型超敏反应。主要参与迟发时相反应。④Cytokines：IL-1、TNFa主要炎症反应细胞因子，增加内皮细胞表达粘附分子；IL-4和IL-13促进B细胞IgE产生。四)局部或全身性I型超敏反应发生（Effectorphase，effectorstage)

Activemediatorsreleasedfrommastcellandbasophilseffectontissuesandorgans，symptomsoccurs.1.速发时相反应（Immediate/earlyphasereaction）:MediatedbyhistamineandPGs.Startwithinseconds.Lastseveralhours.bronchoconstriction,vasodilation,smoothmusclecontractionenhancedsecretionofglands.2.迟发时相反应（Late-phasereaction）:Mediatedbynew-synthesizedlipidmediatorsfrommastcellsandbasophilandTh2cytokines,chemokines,enzymesandlipidmediatorsfrominflammatorycells

(eosinophil,neutrophil,macrophage,Tcell,basophil)Takeup4-6htodevelop,Lastseveraldaysinflammationwithlocalinfiltratingeosinophil,neutrophil,macrophage,Th2cellandbasophil.Bronchoconstriction,vasodilation,smoothmusclecontraction,tissuesandcellsdamage,Th2cellsdifferentiation,Bcellsactivation,immunoglobinclassswitchingandIgEproduction.p.380BronchoconstrictionMucusSecretionVasodilationwithincreasedcapillarypermeabilityChemotaxis&activationLTC4/LTD4PAFHistaminePGD2LTB4CytokinesChemokinesEosinophilLymphocyteBasophilMonocyteBronchusBiologicalEffectsofMastCellMediatorsp.382APCTh0Th2BIgEMastcellTh2Th2Th2IL-5,IL-6IL-4EosDegranulationEarly-phaseLate-phaseInflammationHistamine,leukotrienesChemokines,cytokinesIL-4IL-4Cellrecruitment/activationPathogenesisofTypeIHypersensitivityReactionsSecondExposuretoAllergenAllergenSensitizationAllergenPrimaryIndividual

Generation

IgEAdhesion

IgEbindstothe

FceRIonmastcellandbasophil

SecondaryAllergenbindstotheIgEonprimedtargetcellCrosslikageofFceRIDegranulateandreleasethebiologicalmediatorsPreformedgranulemediatorsNewgeneratedmediatorsHistamineBradykininLeukotrienesPAFProstaglandinD2Dilatecapillaries,increasepermeability,increasemucussecretion,contractsmoothmuscleSystemicanaphylaxisSkinRespiratorytractDegisttractMechanismoftypeIhypersensitivity

四、遗传与环境因素1.特应性：是指易发生某些过敏反应的体质Atopyisapredispositiontowarddevelopingcertainallergichypersensitivity.2.特应性个体：指某些人接触环境中的普通抗原物质刺激后易发生Ⅰ型超敏反应。其特点：异常高水平的循环IgE、分泌型FcεRⅡ及eosinophil。淋巴细胞和巨噬细胞表达FceRⅡ增加。家族遗传特性。(一）遗传因素1.5Q31-33基因群：IgE类别转换、嗜酸性粒细胞存活、肥大细胞增殖及编码多种细胞因子。如IL-4基因启动子突变IL-4IgE2.11Q12-13基因群：编码高亲和性FcεRⅠβ亚单位基因----哮喘及湿疹3.参与降低Th1应答和增强Th2应答的基因(二）环境因素与儿童早期接触感染性疾病、动物、土壤及建立肠道正常微生物群不足有关。五、临床常见疾病（commondiseasescausedbytypeIhypersensitivity)一）全身过敏反应药物过敏性休克

青霉素、头孢菌素、链霉素、普鲁卡因等2.血清过敏性休克动物免疫血清如抗破伤风毒素、白喉毒素、蛇毒血清等二）局部过敏反应1.呼吸道过敏反应：过敏性哮喘和过敏性鼻炎吸入花粉、尘螨、动物毛屑、真菌等2.消化道过敏反应：过敏性胃肠炎进食鱼、虾、蟹、奶、蛋、花生等食物3.皮肤过敏反应：荨麻疹、特应性皮炎（湿疹）和血管神经性水肿药物、食物、肠道寄生虫、冷热刺激等六、防治原则一）查明变应原，避免接触询问病史及皮皮肤试验

二）脱敏治疗1.异种免疫血清脱敏疗法方法：小剂量、短间隔、多次注射。机制：致体内致敏靶细胞分期分批脱敏。2.特异性变应原脱敏疗法方法：小剂量、间隔较长时间、多次皮下注射。

机制：①改变抗原进入途径，诱生大量特异性IgG,降低IgE应答。②IgG与相应变应原结合，阻断和封闭变应原与靶细胞上的IgE结合。

③诱生特异性Treg细胞产生免疫耐受。三）药物治疗1.抑制生物活性介质合成和释放①阿司匹林：COXinhibitor，抑制PGD2等介质生成②色苷酸鈉：稳定肥大细胞膜、抑制肥大细胞脱颗粒及生物活性介质释放③肾上腺素、异丙肾上腺素、维生素E：激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成④甲基黄嘌呤、氨茶碱：抑制磷酸二酯酶，阻止cAMP分解⑤细胞内cAMP水平升高可抑制靶细胞脱颗粒和生物活性介质释放2.拮抗生物活性介质的作用①苯海拉明、氯苯那敏、异丙嗪：与组胺竞争结合细胞膜上的组胺受体，拮抗组胺的作用②阿司匹林：缓激肽的拮抗剂③多根皮苷酊磷酸盐：LTs的拮抗剂3.改善效应器官反应性①肾上腺素：通过解除支气管平滑肌痉挛、收缩毛细血管升高血压抢救过敏性休克。②葡萄糖酸钙、氯化钙、VitC：通过解除痉挛、降低毛细血管通透性减轻皮肤和粘膜的炎症反应。四）免疫生物疗法根据Ⅰ型超敏反应的发病机制①IL-12与变应原共同使用，使Th2型免疫应答向Th1应答转化，减少IgE产生。②将变应原制成重组DNA疫苗进行免疫接种，诱导Th1型应答。③使用人源化的抗IgE单克隆抗体，抑制靶细胞脱颗粒及释放生物活性介质。④使用可溶性IL-4受体，竞争结合IL-4，减少Th2型免疫应答及IgE的产生。BcellAntigenAPCTellCytokinesIgEMastCellEosinophilsMediatorsIL-4sRCpG,IL-12,Signaling,desensitizationAnti-IgECromolyn,glucocorticoidsanti-IL-5AntihistaminesantileukotrienesTherapeuticInterventionsinanAllergicResponse第二节II型超敏反应

SectiontwoTypeIIhypersensitivityreaction1.特点（Characteristics）:

细胞毒型超敏反应（cytotoxichypersensitivity），以细胞溶解或组织损伤为主的病理改变。反生较快。

IgG或IgMantibodies与靶细胞表面相应抗原结合。在补体、吞噬细胞、NK细胞参与下，通过ADCC途径引起。一、发生机制一）靶细胞及其表面抗原1.正常存在于血细胞表面的同种异型抗原：ABO、Rh、HLA2.外源性抗原与正常组织细胞之间的共同抗原：链球菌胞壁成分与心瓣膜、关节组织3.感染和理化因素所致改变的自身抗原4.结合在自身组织细胞表面的药物抗原或抗原抗体复合物二）抗体、补体和效应细胞的作用1.IgG、IgM结合靶细胞表面抗原：①经经典途径激活补体溶解靶细胞。②通过补体裂解片段的调理吞噬作用，介导吞噬细胞杀伤靶细胞。2.IgG与细胞特异性结合，通过其Fc与吞噬细胞或NK细胞的Fc受体结合，经调理或ADCC作用杀伤靶细胞。TypeIIHypersensitivityAllergen

Stimulate

AntibodyA.OpsonicphagocytosisD.ADCCofNKC.EffectofcomplementCombinedopsonicactivities

CellinjurywaysoftypeIIhypersensitivityCell二、临床常见疾病一）输血反应：原因：①ABO血型不符，受体存在天然抗血型抗原抗体（IgM），引起溶血反应；②反复输血产生抗血细胞抗体，引起非溶血输血性反应。二）新生儿溶血症：①母婴Rh血型不符，母Rh-而婴Rh+，母产生抗Rh抗体，使第二胎Rh+婴溶血；②ABO血型不符，同理。三）自身免疫性溶血性贫血：甲基多巴类药物及流感或病毒感染使红细胞表面抗原成分改变，刺激机体

产生相应抗体引起溶血。四）药物过敏性血细胞减少症半抗原药物（青霉素、磺胺、安替比林、奎宁丁、非那西汀等）与血浆蛋白或血细胞膜蛋白结合形成抗原，刺激机体产生相应抗体，通过与血细胞膜上的药物结合，或与药物形成免疫复合物通过FcγR，结合与血细胞引起溶血。五）肺出血-肾炎综合征病毒及细菌感染，或药物和有机溶剂损伤肺泡基底膜，刺激机体产生自身抗体，结合相应部位的基底膜抗原后，通过补体或调理吞噬途径引起。六）其它自身抗体结合后不是损伤或破坏细胞，而是改变细胞功能状态,如：抗

TSH受体刺激甲状腺细胞引起甲亢（Graves病）；抗乙酰胆碱受体引起重症肌无力。intrinsicantigensoradhesiveantigensandhaptenscombinewithcorrespondingIgGorIgMactivatingcomplement

opsonicphagocytosisNKcellsphagocytesstimulationorinhibitiontargetcellslysis

targetcellsphagocytosisADCCtargetcellsdestructioninfluencingfunctionoftargetcells

MechanismofTypeIIhypersensitivityanti-receptorantibodiesreceptorsontargetcells

第三节Ⅲ型超敏反应

ThreesectionTypeⅢhypersensitivityreactions免疫复合物型超敏反应(immunecomplextypehypersensitivity)特点(characteristic):

抗原抗体结合成中等大小的可溶性免疫复合物；免疫复合物沉积在局部或全身多处的毛细血管基底膜；激活的补体、血小板、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞参与；炎症反应和组织损伤：以充血水肿、局部坏死、中性粒细胞浸润为特征。一、发生机制一）可溶性免疫复合物的形成与沉积导致免疫复合物的形成与沉积的因素1.免疫复合物（IC)本身的因素：①IC的大小与抗原和抗体的比列有关：比列适合，形成大分子IC，已于被吞噬清除；抗原（或抗体）过剩，形成小分子IC，从肾脏滤过；在一定的比例下，形成中等大小（1000kDa)IC,不易被吞噬或滤过，易于沉积。②与抗原或抗体的理化特点（荷电性、结合价、亲和力）有关：带负电荷DNA

的IC易于带正电荷的肾小球基底膜结合。2.机体清除免疫复合物能力降低补体、补体受体、Fc受体缺陷影响调理及免疫粘附使清除IC能力降低。3.使免疫复合物易于沉积的因素①血管通透性增加；②血管内高压及形成涡流，使血流缓慢。二）免疫复合物沉积引起的组织损伤1.补体的作用：肥大细胞和嗜碱释放生物毛细血管通透性经典途径激活补粒细胞C3aR、C5aR活性介质增加、水肿体产生C3a、C5a

趋化中性粒细胞浸润、释放局部血管及组织溶酶体酶损伤吞噬IC2.中性粒细胞的作用释放溶酶体酶（胶原酶、局部血管蛋白水解酶等）及组织损伤3.血小板和嗜碱性粒细胞的作用

嗜碱性粒细胞释放PAF及受促血小板血栓、局部出血及肥大细胞损组织成分凝集激活形成坏死释放血管进一步加重活性胺类局部水肿二、临床常见疾病一）局部免疫复合物病1.Arthus反应：兔皮下反复注射马血清数周后，局部出现红肿、出血和坏死等剧烈验证反应。2.类Arthus反应：糖尿病患者反复注射胰岛素的局部会出现类似Arthus反应的炎症反应。二）全身性免疫复合物病1.血清病原因：新生抗体与为清除的抗毒素形成中等分子大小IC

表现：初次大量注射抗毒素（如抗破伤风毒素、蛇毒血清）1-2周后，出现发热、皮疹、淋巴结肿大、关节肿痛、一过性蛋白尿等表现。为自限性。血清病样反应：使用大剂量TNFa抗体、青霉素、磺胺等药物引起。2.链球菌感染后肾小球肾炎原因：A族溶血性链球菌感染或其他病原微生物如乙肝病毒、疟原虫、金葡菌、肺炎双球菌等。表现：感染2-3周后，产生的抗体与相应链球菌可溶性抗原形成循环IC，沉积在肾小球基底膜，引起免疫复合物型肾炎。TypeIIIHypersensitivity:ImmuneComplex

SolubleantigenBodyAntibodyImmunecomplexSmallmolecularsolubleImmunecomplexintermediatemolecularsolubleImmunecomplexLargemolecularinsolubleImmunecomplexDepositonthebasementofcapillariesCombineandactivatecomplementsystemC3a,C5a,C3bInfiltrationofneutrophilsPhagocytosecomplexReleasetheenzymesinlysosomeTissueinjuryEliminatebyphogacytosisPlateletsThrombusAggregationofplatletsBloodClottingMechanismsReleaseofvasoactiveamineIncreasevascularpermeabilityBleeding

Edema

BasophilsandmastcellsReleaseofvasoactiveamineIncreasevascularpermeabilityEdema

Localorsystemicimmunecomplexdiseases

第四节Ⅳ型超敏反应

SectionfourTypeⅣhypersensitivityreactions迟发型超敏反应（delayedtypehypersensitivity）特点（characteristic）