医学免疫学课件：第十九章 免疫缺陷病

第十九章免疫缺陷病

Chapter19Immunodeficiencydiseases

教学大纲要求：掌握免疫缺陷病的概念、免疫缺陷病的共同特点、分类；2.熟悉原发性免疫缺陷病的代表性疾病；3.了解原发性免疫缺陷病的类型和发病机理；4.熟悉获得性免疫缺陷病；5.了解免疫缺陷病的治疗原则。

概述（overview）1.免疫缺陷（Immunodeficiency）：由于免疫系统发育缺陷或免疫反应障碍致使抗感染能力低下。（

Immunodeficiencyisastateinwhichtheimmunesystem’sabilitytofightinfectiousdiseaseiscompromised（妥协）orentirelyabsent.Itwascausedbygenedefectsresultingfromcongenitaldeficiencyoracquireddamage）。

2.免疫缺陷病（Immunedeficiencydiseases(IDD)：由于遗传或其他因素造成免疫系统先天发育不全或后天损伤导致免疫成分缺失、免疫功能障碍所引起的临床综合病症（IDDareagroupofclinicalsyndromescausedbyimmunodeficiency,whichmayincludethedeficiencyofimmuneorgans,immunecells,immunemoleculesandsignaltransmission）。

3.分类（Classification）:1）原发性免疫缺陷病（PrimaryIDD，PIDD）2）获得性免疫缺陷病（acquiredIDD，AIDD)4.共同特点（Commonfeatures）:①反复、慢性和难以控制的感染，感染性质与缺陷类型有关；②常伴发自身免疫、超敏反应和炎症性疾病；③易发生肿瘤，尤其是淋巴系统恶性肿瘤；④多数PIDD有遗传倾向。

第一节原发性免疫缺陷病一、病因：

免疫系统遗传基因异常或先天性发育障碍导致免疫功能不全。

PIDDaredisordersinwhichpartofthebody'simmunesystemismissingordoesnotfunctionproperly.

PIDDarerarecongenitaldisorderwithcomplicatedpathogenesis.ThemajorityofPIDDarediagnosedinchildrenwhicharepostnataldeathundertheageofone,althoughmilderformsmaynotberecognizeduntiladulthood.About1in500peopleisbornwithaprimaryimmunodeficiency,ofthem,50%Bcelldeficiency,18%Tcelldeficiency,20%combineddeficiency,10%phagocyte,2%complement.二、分类：一）T、B细胞联合免疫缺陷重症联合免疫缺陷病（Severecombinedimmunodeficiencydisease，SCID）：源于骨髓干细胞的T、B细胞发育障碍或缺乏细胞间相互作用；多见于新生或婴幼儿。1.T细胞缺陷、B细胞正常的SCID（T-B+SCID)：T细胞显著减少；NK细胞减少或正常；B细胞正常或升高，血清Ig降低；40%γc链缺陷(IL2、IL4、IL7受体共有链），使T细胞发育停滞，NK细胞发育受阻，B细胞因缺T细胞辅助抗体产生缺陷；X连锁遗传，表现为出生不久即因严重感染夭折。IL7Rα、CD45、CD3δ/ε/ξ等基因缺陷，使T细胞发育受阻，但B细胞、NK

细胞发育未受影响；常染色体隐性遗传，表现为不同程度的皮肤红斑、肝脾及淋巴结肿大、反复感染。2.T、B细胞均缺如的重症联合免疫缺陷病（T-B-SCID):循环淋巴细胞极度减少；各种Ig缺乏；为常染色体隐性遗传；10-15%腺苷脱氨酶（ADA）缺陷，使细胞内dATP、dGTP积聚，抑制DNA合成所需的核糖核苷还原酶，影响淋巴细胞生长和发育；除有免疫缺陷病的典型特征外。还有耳聋、行为障碍、肋软骨异常及肝毒表现等。也有重组活化基因（RAG1/RAG2)、DNA链修复IC蛋白（DCLREIC，Artemis）、

DNA活化蛋白激酶催化亚基（DNAPKcs）、线粒体腺苷酸激酶-2（Ak2）缺陷。二）以抗体缺陷为主的免疫缺陷病共同特点：均表现为血清Ig减少或缺乏。1.X连锁无丙种球蛋白血症（XLA)；信号转导分子酪氨酸激酶（BTK）基因突变或缺失，B细胞发育停滞于前B细胞状态；循环中成熟B细胞和浆细胞显著减少或缺乏，前B细胞数量正常，T细胞正常；血清各类Ig严重降低或缺乏，特异性抗体水平低下；多见于男性婴幼儿，生后6-9个月发病；反复化脓菌感染。2.普通变异型免疫缺陷病（CVID)：遗传方式不定，病因不明，认为与T细胞功能异常不能提供辅助信息以促进B

细胞Ig合成及类型转换；低丙种球蛋白血症，IgG、IgA明显降低，IgM正常或不同程度下降；B细胞数量正常或降低；各年龄男女均可患病，学龄期儿童多见；反复细菌感染，部分有自身免疫病、淋巴组织增生及肉芽肿病。三）吞噬细胞数量、功能先天缺陷由于吞噬细胞趋化作用、粘附能力和杀菌活性的障碍所致。X连锁慢性肉芽肿病（CGD)多数为X连锁遗传，常见于男性；少数为常染色体隐性遗传，男女均发病；细胞色素Bβ亚单位（CYBB）基因突变致NADPH氧化酶缺乏，中性粒细胞、单核/巨噬细胞杀菌受阻，被吞噬细菌在胞內增殖并随细胞游走扩散；慢性感染及吞噬细胞聚集刺激CD4+T细胞形成肉芽肿；反复、严重的化脓性感染；反应性高丙种球蛋白血症。四）补体缺陷1.补体固有成分缺陷：SLE样综合征；抗感染能力低下，易发生化脓菌感染。2.补体调节蛋白或补体受体缺陷：除抗感染能力不同程度低下外，有某些特有的症状和体征。①遗传性血管神经性水肿：C1抑制物（C1INH）缺陷，C2a产生过多，使血管通透性增高。②阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）糖基磷脂酰肌醇（GPI）pig-a基因翻译后修饰缺陷；衰变加速因子（DAF/CD55）和膜反应性溶破抑制物（MIRL/CD59）不能通过GPI

锚定红细胞膜；慢性溶血性贫血、全血细胞减少、静脉血栓形成、晨尿有血红蛋白。五）其他定义明确的免疫缺陷病Wiskoff-Aldrich综合征（WAS)：伴湿疹和血小板减少的免疫缺陷病X连锁遗传；编码WAS蛋白的基因缺陷致细胞骨架异常，免疫细胞相互作用受阻；多见于男性，新生儿、婴幼儿期发病；以反复细菌感染、血小板减少症、皮肤湿疹为特征；可伴发自身免疫病和恶性肿瘤。第二节获得性免疫缺陷病一、诱发获得性免疫缺陷的因素一）非感染性因素1.营养不良：AIDD的最常见因素。2.恶性肿瘤：何杰金病(Hodgkindisease，HD)、骨髓瘤。3.医源性因素：①化疗：免疫抑制剂或细胞毒药物如皮质激素、甲氨蝶呤、环孢霉素长期或大剂量使用；②放疗：放射性核素使用；二）感染1.病毒:人类免疫缺陷病毒（HIV）、麻疹病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒；2.细菌：结合杆菌、麻风杆菌；二、获得性免疫缺陷综合征(艾滋病）获得性免疫缺陷综合征（acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDS)：HIV感染机体，引起细胞免疫缺陷，导致以机会性感染、恶性肿瘤和神经系统病变为特征的临床综合征。一）HIV的分子生物学特征：HIVisamemberofthegenuslentivirus,partofthefamilyofretroviridae.lentivirusaretransmittedassingle-stranded,positive-sense,envelopedRNAviruses.HIVmembrane:

derivedfromthehostcellmembrane.Therearetwokindsofglycoproteins:gp120andgp41.gp41isatransmembraneprotein;gp120isanexternalprotein,noncovalentlyassociatedwithmembrane.二）HIV的致病机制：1.HIV侵入免疫细胞的机制：

HIV感染CD4+T细胞、单核/巨噬细胞、DCs和神经胶质细胞；

HIV通过gp120与靶细胞的CD4分子结合后，再与CXCR4或CCR5结合成三分子复合物，导致gp120构象改变暴露出gp41,其N端直接插入细胞膜并融合，释放病毒RNA进入靶细胞中。HIVspecises:

2.HIV损伤免疫细胞的机制：1）CD4+T细胞:是HIV主要靶细胞。①HIV直接杀伤靶细胞病毒以出芽方式出胞损伤细胞膜；抑制细胞膜磷脂合成影响细胞膜功能；感染与未感染HIV的CD4+T细胞融合成多核巨细胞加速细胞死亡；病毒增殖产生的产物堆积在细胞内干扰细胞代谢和生理功能；

HIV感染CD34+前体细胞，消弱骨髓细胞克隆能力；

HIV感染骨髓基质细胞，破坏骨髓造血微环境。②HIV间接杀伤靶细胞

HIV感染细胞产生细胞毒性细胞因子，并抑制正常细胞生长因子的作用；

HIV诱生特异性CTL或抗体，通过特异性细胞毒作用或ADCC杀伤受染细胞；

HIV编码产物有超抗原样作用，引起表达TCRβ链的CD4+T细胞死亡。③HIV直接诱导细胞凋亡通过gp120与CD4分子的交联，活化Ca2+通道使胞内Ca2+升高导致细胞凋亡；

gp120与CD4分子交联促进Fas分子表达，通过Fas/FasL途径诱导细胞凋亡；

HIV通过其附属基因编码tat蛋白，增强CD4+T细胞对Fas/FasL效应的敏感性，促进凋亡。2）B细胞通过gp41的羧基末端肽诱导B细胞多克隆激活，产生多种自身抗体；

B细胞功能紊乱及Th细胞对B细胞辅助能力降低，降低患者的免疫应答能力。3)巨噬细胞

HIV感染单核/巨噬细胞，损伤其趋化、粘附和杀菌功能；影响其杀菌功能减少MHCⅡ类分子的表达，使其抗原提呈能力下降；成为HIV庇护所，造成HIV感染扩散。4）树突状细胞

HIV感染的重要靶细胞和庇护所，通过Fc受体增加HIV-抗体复合物结合，导致淋巴结和脾CD4+T细胞及巨噬细胞不断感染，损坏外周免疫器官结构和功能。5）NK细胞感染HIV的NK细胞数量虽不减少，但产生IL-2、IL-12等细胞因子能力下降，使其细胞毒活性下降。3.HIV逃逸免疫攻击的机制1）表位序列变异与免疫逃逸：

HIV抗原表位频繁变异，逃避CTL识别和抗体结合。2）树突状细胞与与免疫逃逸：通过与DCs表面的HIV受体DC-SIGN结合，免被失活或吞噬，并可直接或间接传递给CD4T细胞，保持其传染性及提高其感染率。3）潜伏感染与与免疫逃逸：

HIV感染细胞后，可进入潜伏期，逃避免疫系统的识别和攻击。4）表达Nef蛋白：

HIVNef蛋白表达可使CD4和MHC分子表达下降，逃避CTL的识别和攻击。三）HIV诱导的机体免疫应答尽管HIV感染可进行性破坏免疫系统，但机体在不同病程阶段有不同的应答机制：1.体液免疫应答1）中和抗体：一般针对HIV胞膜蛋白，阻断病毒扩散；效价低；不能识别完整病毒；有毒株特异性，不具交叉反应性；2）抗P24壳蛋白抗体其作用不清，与CD4+T细胞下降及AIDS症状相关。3）抗gp120和gp41抗体可通过ADCC损伤靶细胞。2.细胞免疫应答是机体抵抗HIV感染的主要免疫应答。1）CD8+T细胞应答：

CD8+T细胞CTL可针对HIV编码的所有蛋白。2）CD4+T细胞应答：HIV刺激CD4+T细胞分泌各种细胞因子，辅助体液免疫和细胞免疫。无症状期，以IL2、IFNr分泌为主；临床症状期以IL4、IL10为主；以Th1为主的细胞免疫保护宿主。四）临床分期及免疫学特征①HIV感染急性期：无症状或流感样症状HIV大量复制并释放至体液中，具传染性；血中gp41、gp120、p24、核心抗体阳性，p24特异性CD8+CTL；②潜伏期：急性期恢复后无任何临床表现阶段血CD4+T细胞稳定下降，CD8+T细胞数量相对不变，CD4/CD8比值降低或倒置；HIV在外周淋巴组织持续大量复制CD4+T细胞数目不断减少，淋巴组织结构逐渐被破坏，导致细胞及体液免疫缺陷。③症状期：出现AIDS相关症候群发热、盗汗、消瘦、腹泻、全身淋巴结肿大；CD4+T细胞持续下降，免疫功能极度衰退。④典型AIDS发病期：主要出现三大症状机会性感染：白色念珠菌、卡氏肺囊虫、巨细胞病毒、EB病毒、单疱病毒、新型隐球菌及弓形虫感染，主要死因；恶性肿瘤：Kaposi肉瘤和恶性肿瘤，主要死因；神经系统异常：AIDS痴呆症。五）免疫学诊断1.HIV抗原检测：HIV核心抗原p24出现在感染早期或晚期；2.抗HIV抗体检测：用于诊断、筛查、监测；3.CD4+和CD8+T淋巴细胞计数：辅助临床分期、评估疾病进展、判断预后、抗病毒治疗适应症、疗效评估；4.HIV核酸检测：早期诊断、疑难样本的辅助诊断、毒株变异监测、耐药性监测、病程监控及预测、指导抗病毒治疗及疗效判定；六）预防和治疗1.预防：宣传教育；控制及切断传播途径；严格检验及管理血制品；防治交叉感染；无有效疫苗预防。2.治疗:

目前仍无有效疗法，主要是用逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂等联合的“鸡尾酒”疗法。

第三节免疫缺陷病的实验室诊断和治疗原则一、实验室检测方法主要有：①外周血淋巴细胞计数：是简便或筛查方法；②淋巴结、直肠粘膜活检：查淋巴细胞或浆细胞；③骨髓检查各时期细胞：④免疫学检测：主要的检测和诊断方法⑤分子生物学方法检测（基因诊断）：查基因突变或缺损。2.基本治疗原则①抗感染②免疫重建③基因治疗④免疫制剂小结Secondaryimmunedeficiencydiseases:2)ImmunologicalmechanismofHIV①receptorforHIVHIVreceptor:CD4Co-receptors:chemokinereceptorsCCR4,CCR5andCXCR4a)macrophage-tropicvirus:infectsmacrophages,DCsandsomeTcellsthroughCCR5(earlystagevirus)b)lymphocyteorT-tropicHIVinfectsTcellsthroughCXCR4(latestagevirus)c)switchfromM-tropictoT-tropicoccursin50%ofcasesd)HIVreplicationrequiresTcellactivation(NF-κBforviralRNAtranscription)②primarycellulartargetsofHIVincludeCD4+Tcells,CD8+Tcells,Bcells,NKcells,mononuclear-macrophages,certainendothelialcells,microglia,astrocytes,oligodendrocytes,neurons③mechanismofimmuneabnormalitycausedbyHIVHIVvirusenterandreplicationincells，celldeathfusionoftheinfectedcellsexpressinggp120andnon-infectedcellsexpressingCD4toformmultinucleatedgiantcellsCTLattackinfectedcellsandleadtoCD4celldeath:a)decreasenumberofCD4orinverttheratioofCD4/CD8b)thedeclineofThcells，thedepletionandlossoffunctionofThcellsc)polyclonalactivationoftheBcellsd)macrophagesincreasedlevelsoftheIL-1andTNF-ae)decreasednuberoftheNKcells，increasedincidenceofmalignanttumor,virusinfection3)Clinicalcharacteristicsof