内科学课件急性白血病进展

流行病学是我国十大高发恶性肿瘤之一我国白血病发病率为2.76/10万男性略高于女性在全国各年龄组恶性肿瘤死亡率中，白血病占第6位（男性）和第8位（女性）在儿童和35岁以下成人中则居第1位

牛牛文库文档分享流行病学是我国十大高发恶性肿瘤之一www.niuwk.co1

伴有重现性遗传学异常AML

AML伴有t(8;21)(q22;q22),(AML1/ETO)AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞，inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22),(CBFβ/MYH11)APL[AML伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RARα)及变异型]AML伴有11q23(MLL)异常

伴有多系病态造血AML

继发于MDS或MDS/MPD

无先期MDS或MDS/MPD

治疗相关性AML和MDS

烷化剂相关型拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关型(某些可为淋巴细胞型)

其他型

世界卫生组织（WHO）AML分类

牛牛文库文档分享伴有重现性遗传学异常AML世界卫生组织（WHO）A2世界卫生组织（WHO）AML分类

不另做分类的AML

AML微分化型

AML无成熟型

AML有成熟型急性粒单核细胞白血病急性原始单核细胞/急性单核细胞白血病急性红白血病（红系/粒单核系和纯红系白血病）急性巨核细胞白血病急性嗜碱粒细胞白血病急性全髓增殖症伴骨髓纤维化髓系肉瘤

牛牛文库文档分享世界卫生组织（WHO）AML分类

不另做分类的AMLwww.3AML:WHO分类与FAB分类的区别WHO分类：MICM分型

FAB分类：形态学分类2.WHO分类：血或骨髓原始细胞>20%

FAB分类：血或骨髓原始细胞>30%

牛牛文库文档分享AML:WHO分类与FAB分类的区别WHO分类：MICM43.当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)时，原始细胞<20%,也应诊断为AML。AML:WHO分类与FAB分类的区别4.将伴有多细胞系病态造血的AML及治疗相关性AML和MDS,划分为WHO-AML分类的一个独立亚型。

牛牛文库文档分享3.当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21)5伴有重现性遗传学异常AML约占AML的30%

伴t(8;21),inv(16)或t(16;16),t(15;17)

①儿童、年轻成人多见；

②常为原发(无MDS病史);

③细胞形态学和遗传学异常高度相关；

④染色体核型：易位、倒位；

⑤常有独特临床表现，治疗效果好。

牛牛文库文档分享伴有重现性遗传学异常AML约占AML的30%www.niuw6伴有重现性遗传学异常AML伴11q23(MLL)异常

①细胞形态学和遗传学异常缺乏相关性；

②多为原发，少数属治疗相关性(TopoⅡ

抑制剂)。

牛牛文库文档分享伴有重现性遗传学异常AML伴11q23(MLL)异常www.7伴有多系病态造血AML①老年人多见；②分为：有先期MDS或MDS/MPD;

无先期MDS或MDS/MPD;③诊断标准：a.治疗前血或骨髓原始细胞≥20%；

b.髓细胞系中至少两系≥50%的细胞呈现病态造血；④染色体核型：缺失、复杂核型；⑤治疗反应差。

牛牛文库文档分享伴有多系病态造血AML①老年人多见；www.niuwk.co8治疗相关性AML和MDS①发病年龄偏高②烷化剂相关性——接受致突变剂5~6年内发病，患者2/3为MDS(常为RCMD),1/3为有多系病态造血的AML或RAEB,细胞遗传学异常类似MDS(5、7号异常多见),预后很差。

TopoⅡ抑制剂相关性——使用鬼臼毒素、阿霉素，潜伏期2-3年，通常无先期MDS阶段，细胞遗传学有11q23异常、t(8;21)、inv(16)、t(15;17)等，预后与原发病者相似。

牛牛文库文档分享治疗相关性AML和MDS①发病年龄偏高www.niuwk.c9不另做分类的AML①不符合前述三种亚群中任一诊断标准的AML;②无法获得遗传学结果的AML。与FAB分类相同，急性红白血病和急性全髓增殖症伴骨髓纤维化例外

牛牛文库文档分享不另做分类的AML①不符合前述三种亚群中任一诊断标准的AML10急性红白血病①红系/粒单核系白血病：

a.较多见，约占AML的5~6%；

b.骨髓红系前体细胞≥50%,原粒或原单20%(NEC);c.红系细胞有明显的不成熟和病态造血；

d.“伴多系病态造血AML,急性红系/粒单核系白血病”。②纯红系白血病(FAB无此型)a.很少见；b.骨髓红系前体细胞≥80%,原粒或原单极少或缺如；

c.红系形态极原始，甚至难以鉴分系别。

牛牛文库文档分享急性红白血病①红系/粒单核系白血病：www.niuwk.co11急性全髓增殖症伴骨髓纤维化(APMF)

又称急性骨髓纤维化、急性骨髓硬化症、急性骨髓增生异常症伴骨髓纤维化。

①罕见，占AL<1-2%,预后极差，诊断困难；②急性病程，明显全血细胞减少，无或有轻度脾大，进展迅速；③粒、红、巨核三系增生，原始细胞显著增多，常伴多系病态造血；④原巨和巨核细胞显著增多，伴骨髓纤维化；

⑤应与急性巨核细胞白血病伴骨髓纤维化鉴别。

牛牛文库文档分享急性全髓增殖症伴骨髓纤维化(APMF)又称急性骨髓纤维化、12目前成人AML的治疗水平

CR率低危80~90%，高危40~60%

5年DFS

低危50~70%，高危10~20%

诱导期死亡率10~20%，随年龄增长而增长

CR患者复发率50~80%

初治难治率10~20%

难治复发者OS率<10%

牛牛文库文档分享目前成人AML的治疗水平CR率13成人AML的诱导缓解治疗蒽环类DNR、Ida为主)联合AraC用法：DNR45mg/m2×3天

(Ida10~12mg/m2×3天)AraC100~200mg/m2×7天①<50岁患者的一疗程CR率、CR期，IA

方案优于DA方案；②方案中还可加用VP16、6TG等。

牛牛文库文档分享成人AML的诱导缓解治疗蒽环类DNR、Ida为主)联合Ara14方案例数CR率(%)OS(月)文献

IA608019.5*Blood,1991DA605813.5

IA1077012.9*Blood,1992DA107598.7*IA10571*24.7JClinOncol,

DA1135823.11992DNR与Ida诱导治疗疗效的比较

牛牛文库文档分享方案例数CR率(%)OS(月)15老年AML的治疗：IDA和MTZ与DNR的疗效比较

中位年例数诱导CR耐药发诱导死中位DFS中位生存

龄(岁)方案%生率%亡%月月

牛牛文库文档分享老年AML的治疗：IDA和MTZ与DNR的疗效比较16IA方案疗效（与DA方案比较）

≤50岁患者老年患者

CR率

更高稍高(差异无显著性)

因耐药治疗失败明显减少明显减少

诱导期死亡率稍增加明显增加

DFS和OS率提高不提高

IA方案的肝损害较多见，骨髓抑制期更长

牛牛文库文档分享IA方案疗效（与DA方案比较）17成人AML的诱导缓解治疗蒽环类+HDAraC(1~3g/m2q12h×4~6天),不提高CR率，有人认为可延长缓解生存，但尚有争议。ALSG资料：HD和SDAraC，联合DNR和VP16HDAraC：3g/m2/12h,d1、3、5、7;SDAraC：100mg/m2，d1-7中位缓解期分别为45个月和12个月。目前HD、IDAraC并非诱导缓解的常规治疗，主要用于缓解后巩固治疗。

牛牛文库文档分享成人AML的诱导缓解治疗蒽环类+HDAraC(1~3g/m18初治AML标准剂量和大剂量AraC治疗效果的比较ALSG组诱导期27974%71%MRDHD36.9月(Bishop)SD12.7月SWOG组诱导和/或72356%50%4年EFS<50岁>50岁(Weick)

强化期

HD33%21%SD21%9%ECOG组强化期170------4年EFS

HD27%(Cassileth)SD16%CALGB组强化期596------4年EFS

HD39%(Mayer)ID25%SD21%注：CALGB:SD100mg/m2d1-5ID400mg/m2d1-5HD3g/m2d1、3、5、7

研究者HDAC例数CR率远期疗效(P<0.05)

使用时期SD组HD组

(患者年龄<60岁)

牛牛文库文档分享初治AML标准剂量和大剂量AraC治疗效果的比较注：CALG19成人AML的缓解后巩固强化治疗缓解后若不予巩固治疗，患者的中位CR期仅4月。方法：①常用蒽环类+AraC；②其中包括HD、IDAraC(1-3g/m2/12h×6-12

次)联合方案，至少1（1-4）疗程；③HD、IDAraC的最佳用药剂量、天数、疗程数，仍有不同意见。

牛牛文库文档分享成人AML的缓解后巩固强化治疗缓解后若不予巩固治疗，患者的中20AML常见染色体改变FAB分型染色体异常VaribleM2、M4、M5M1、M2M2M2、M4M3M5、M4、M2M5、M4、M2M4EO、M2、M5M1、M2、M4BASOM2、M1

M1、M7+8-7-5(delq)t(11,20)(p15,q11)t(8,21)(q22,q22)，+4，t(15,17)(q22,q12),t(11,17)(q23,q22),t(1,17)(p36,q21)t(9,11)(p22,q23)del(11)(q22-23)inv(16)(p13,q22),del(16q)t(6,9)(p23,q34)t(9,22)(q34,q11)t(3,3)(q21,q26),inv(3)(q21,q26),ins(3,3)(q26,q21q26)

牛牛文库文档分享AML常见染色体改变FAB分型染色体异常Varible+8w21ALL的染色体改变免疫表型染色体异常受累基因B-系ALLt(4,11)(q21,q23)t(5,14)(q31,q32)

IL-3,IgH前-B-ALLt(1,19)(q23,p13)t(9,22)(q34,q11)Prl,E2AB-ALLt(8,14)(q24,q32)t(2,8)(p11,q24)t(8,22)(q24,q11)c-myc,IgKc-myc,IgKc-myc,IgλT-ALLt(11,14)(p13,q11)t(1,14)(p34,q11)t(8,14)(q24,q11)t(10,14)(q24,q11)t(1,14)(p32,q11)t(14,14)(q11,q32)t(7,9)(q35-36,q11)t(7,14)(q35-36,q11)t(7,7)(p15,q11)t(7,14)(p15,q11)inv(14)(q11,q23)inv(14)(q11,q32)t(9,22)(q34,q11del9(p21-22)Tcl-2,TCRαTCRαc-myc,TCRαtcl-3,TCRαTCRαTCRαTCRβTCRβTCRγTCRβTCRαTcl-1,TCRαc-abl,bcrIf-α,If-β1ALL可具有特异性核型异常染色体，如6q-、14q+、t(4,11)、t(9,22)。25％的儿童T-ALL有t(11,14)(p13,q11)易位。7号染色体长臂(7q32-36)为TCRβ基因所在位置，该部位的断裂仅见于T-ALL，而不发生于B-细胞系ALL。约3％～6％儿童和17％成人ALL存在t(9,22)(q34,q11)易位，

牛牛文库文档分享ALL的染色体改变免疫表型染色体异常受累基因B-系ALLt(22CytogeneticPrognosticGroupsofAML

SWOG标准MRC标准预后良好

t(15;17)-withanyotherabnormalityinv(16)/t(16)/del(16q)-withanyotherabnormalityt(8;21)withoutdel(9q)orcomplext(8;21)withanyotherabnormalitykaryotype预后中等

+8,-Y,+6,del(12p)abn11q23normalkaryptypedel(9q),del(7q)withoutotherabncomplexkaryotype,≥3,<5abnAllabnofunknownsignificance预后不良

-5/del(5q),-7/del(7q)t(8;21)withdel(9q)orcomplexkaryotypeinv(3q),abn11q23,20q,21q,del(9q)t(6;9),t(9;22),abn17pComplexkaryotype(≥3abnormalities)complexkaryotype(≥5abnormalities)

牛牛文库文档分享CytogeneticPrognosticGroups23成人AML诱导治疗CR率与细胞

遗传学改变的关系

预后良好预后中等预后不良

nCR%nCR%nCR%MRC,Blood,1998289908538413057ECOGSWOG,Blood,2000121842787618455GOELAM,Blood,19974887226763658CALOB,Blood,2002177888006714732

牛牛文库文档分享成人AML诱导治疗CR率与细胞

遗传学改变的关系24成人AML的5年生存率与细胞

遗传学改变的关系

细胞遗传学分组MRCECOG/SWOGCALGB

预后良好

65%56%64%

预后中等

41%38%35%

预后不良

14%12%26%

牛牛文库文档分享成人AML的5年生存率与细胞

遗传学改变的关系细胞遗25成人AML缓解后

治疗效果与细胞遗传学的关系

ECOG/SWOG研究资料—5年生存率(%)

核型组

Allo—BMTAuto—BMT

化疗

预后良好

52(37—66)36(20—52)55(36—73)预后中等

72(53—89)63(41—85)35(15—56)预后不良

44(21—67)13(0—29)15(0—31)

牛牛文库文档分享成人AML缓解后

治疗效果与细胞遗传学的关系

ECOG/SW26不同细胞遗传学改变患者的缓解后治疗选择

牛牛文库文档分享不同细胞遗传学改变患者的缓解后治疗选择www.niuwk.c27AML靶向基因进展55％的AML有细胞遗传学异常45％患者具有正常核型

预后指标异常基因治疗靶点

牛牛文库文档分享AML靶向基因进展55％的AML有细胞遗传学异常45％患者28FLT3基因

Wt-FLT3：胸腺、肝、脾、淋巴结、胎盘、大、小脑、生殖腺正常人骨髓中：仅CD34+干／祖细胞表达红细胞系及成熟T、B淋巴细胞和NK细胞中无表达

牛牛文库文档分享FLT3基因Wt-FLT3：胸腺、肝、脾、淋巴结、胎盘、大29FLT3基因

牛牛文库文档分享FLT3基因牛牛文库文档分享30FLT3基因突变与预后FLT3-ITD与预后

FLT3-ITDwtFLT3RelapserateDFS8months12.5monthsOS10.1months15.5months

牛牛文库文档分享FLT3基因突变与预后FLT3-ITD与预后FLT3-IT31FLT3基因突变与预后FLT3-ITD在儿童AML中阳性率为6％一16％，FLT3-ITD在成人AML阳性率为20％～35％；正常核型AML中阳性率为30％～50％。

牛牛文库文档分享FLT3基因突变与预后FLT3-ITD在儿童AML中阳性率为32FLT3基因突变与预后FLT3-TKD患者DFS、OS下降但由于该突变阳性率较低，对预后的影响还有待进一步研究

牛牛文库文档分享FLT3基因突变与预后FLT3-TKD患者DFS、OS下降w33FLT3基因突变靶向治疗

牛牛文库文档分享FLT3基因突变靶向治疗牛牛文库34NPM1基因发生率：成人AML：24.9％～

35.2％在正常核型：40.9％～

61.7％是目前AML中发生率最高的一种分子学异常

牛牛文库文档分享NPM1基因发生率：成人AML：24.9％～35.35NPM1基因NPMl突变／FLT3-ITD阴性的患者，allo-SCT不能改善预后

牛牛文库文档分享NPM1基因NPMl突变／FLT3-ITD阴性的患者，www36NPM1突变与预后NPM1mutation/FLT3-ITD（-）wtNPM1DFS19.7months14.5monthsOS16.2months11.5monthstreatmentchemotherapyAllogeneicSCTNPMI突变是AML患者预后良好的因素

牛牛文库文档分享NPM1突变与预后NPM1mutation/FLT3-I37CEBPA基因

CEBPA基因的功能：促进粒细胞分化

CEBPA下调c—MYc

上调粒系特异基因

协同P2l、cDK2、cDK4、E2F

抑制细胞增殖促进粒细胞分化

牛牛文库文档分享CEBPA基因CEBPA基因的功能：促进粒细胞分化CE38CEBPA基因突变类型：N端的框外插入／缺失

C端的框内插入／缺失总突变率:13％～

19％

M1、M2、M4多见，分别为14.5％、6.4％和4.0％CEBPA突变CEBPA功能丧失阻止粒细胞分化白血病

牛牛文库文档分享CEBPA基因突变类型：N端的框外插入／缺失总突变率:39CEBPA突变与预后CEBPAmutationwtCEBPADFS33.5months10monthsOS45.5months12months缺乏不良预后因子时，CEBPA突变者预后较好

CEBPA突变同AML患者化疗后CR率无关，但若同时有FLT3／ITD者则预后不良。

牛牛文库文档分享CEBPA突变与预后CEBPAmutationwt40C-KIT突变

牛牛文库文档分享C-KIT突变牛牛文库文档分享41C-KIT突变与预后D816突变与t(8；21)／AMLl-ETO易位相关D816突变的AMLl-ETO融合基因阳性AML

DFS、OS缩短——预后不佳

牛牛文库文档分享C-KIT突变与预后D816突变与t(8；21)／AMLl-42C-KIT突变与t(8；21)AML预后C-KITmutationwtC-KITRelapserate47%2.7%DFS37.5%94.7%OS(4years)50%97.4%

牛牛文库文档分享C-KIT突变与t(8；21)AML预后C-KITmu43C-KIT突变与inv(16)AML预后inv(16)患者中，29.5％有C-KIT突变

5年复发率：C-KIT突变——56%wtC-KIT——29%C—KIT突变和无突变患者的完全缓解率类似

牛牛文库文档分享C-KIT突变与inv(16)AML预后inv(16)患者44MLL基因伴MLL基因重排常提示预后不良

牛牛文库文档分享MLL基因伴MLL基因重排常提示预后不良www.niuwk.45BAALC基因

牛牛文库文档分享BAALC基因牛牛文库文档分享46BAALC基因与预后BAALC高表达BAALC低表达Relapserate42%19%CR58%87%DFS8.5months21monthsOS(4years)10months21months

牛牛文库文档分享BAALC基因与预后BAALC高表达BAALC低表达Rel47BAALC基因与预后

牛牛文库文档分享BAALC基因与预后牛牛文库文档48BAALC基因与预后伴FLT3一ITD，BAALC表达高低与病程无关

BAALC基因高表达——FLT3-ITD、wtNPMI、

CEBPA基因突变、MLL-PTD相关

牛牛文库文档分享BAALC基因与预后伴FLT3一ITD，BAALC表达高低与49ERG基因ERG过表达：正常核型、复杂核型、21号染色体扩增的AML

牛牛文库文档分享ERG基因ERG过表达：正常核型、复杂核型、21号染色体ww50ERG基因与预后ERG过表达的影响与BAALC有关ERG过表达、BAALC低表达——OS缩短ERG高表达——CR降低，EFS缩短

牛牛文库文档分享ERG基因与预后ERG过表达的影响与BAALC有关ERG高表51ERG基因与预后FLT3-ITD+/ERG高表达：FLT3抑制剂、异基因移植

牛牛文库文档分享ERG基因与预后FLT3-ITD+/ERG高表达：FLT3抑52MNl基因MNl低表达与NPM1mutated/FLT3-ITDnegative密切相关

牛牛文库文档分享MNl基因MNl低表达与NPM1mutated/FLT3-I53MNl基因与预后MNl过表达——对ATRA耐药MNl的表达可预测对特异药物如ATRA的敏感性MNl高表达的患者进行异基因移植没有益处MNI的高表达是CN-AML患者预后不良的标记

牛牛文库文档分享MNl基因与预后MNl过表达——对ATRA耐药MNl高表达的54SummaryGeneticmutationPrognosticeffectsDFSOSFLT3-ITD——FLT3-TKD—/+—/+NPM1mutation++CEBPAmutation++BAALCoverexpression——ERGoverexpression—（CR）—（EFS）MN1overexpression——c-KITmutation——MLLmutation—+/—

牛牛文库文档分享SummaryGeneticmutationPrognos55SummaryGeneticlesion1Geneticlesion2TreatmentFLT3-ITDnegativeHigh-riskornormalcytogeneticsandwt-NPM1AllgeneicSCTFLT3-ITDnegativeNPM1mutationandnormalcytogeneticschemotherapyFLT3-ITD