太赫兹技术在医学检测和诊断中的应用研究

太赫兹技术在医学检测和诊断中的应用争论引言太赫兹波(terahenzradiation)，一般是指频率范围在 o．1～10THz(波长范围30肚m～3mm)间的电磁辐射波。lTHz等于1012Hz，或者等于4meV光子能。太赫兹波谱段位于毫米波和红外光之间。在很长的一段时间里，由于缺少良好的光源和检测器，太赫兹的争论进THz空隙”。近十几年来，随着光子学技术和材料科学技术的进展，太赫兹波技术得到了突破性的进展，太赫兹辐射技术的应用争论也快速扩展到了越来越多的领域。这些争论领域包括了生物医学、药剂学、材料科学、物理学、环境科学、航空航天、安防和工业无损检测等。在生物医学领域方面，太赫兹光谱技术在癌症诊断方面的应用争论越来越多。其主要缘由是：(1)生物有机分子的骨架振动、转动光谱以及分子间弱的相互作用力(如氢键、范德华力等)能级处在太赫兹谱段范围内，这是太赫兹波在生物医学上应用的根底；(2)太赫兹波对极性分子具有较高的灵敏性，尤其是对水具有独特的灵敏度[1(3)太赫兹辐射光子能量格外低，仅为X射线光子能量的百万分之一，因此一般不会对生物体造成损害[2]，可以对生物活体进展无损检测；(4)由于太赫兹光谱承受相干检测技术，太赫兹光谱技术可以有效地去除背景噪声，这就使得太赫兹光谱具有较高的信噪比；(5)太赫兹谱带波长比_1般光学和近红外谱的波长要长，所以太赫兹辐射检测生物组织样本不易发生散射。太赫兹辐射比微波具有更短的波长，这使得太赫兹光谱具有更高的空间区分率。太赫兹的上述优点促使科研工作者已经开头探究太赫兹光谱与成像技术在医学诊断中的应用，以提高诊断水平。本文对太赫兹光谱和成像技术在医学检测和诊断以及相关领域中的应用做了简要的综述。太赫兹时域光谱、时间区分光谱和太赫兹放射光谱技术是三种常见的太赫兹光谱技术。太赫兹时域光谱为相干检测技术，能够同时得到太赫兹脉冲的相位和振幅信息，通过对时间波形进展傅立叶变换可直接得到样本的吸取系数和折射率，不需要使用可拉默斯一克勒尼希(Kramers-Kmnig)关系式变换得到。太赫兹时域光谱分为透射型和反射型两种。时间区分太赫兹光谱是一种光泵浦一太赫兹波探测的光谱，是光学泵浦和太赫兹时域光谱相结合的一种非接触式的电场检测技术。太赫兹放射光谱通过分析材料辐射出的太赫兹波形的振幅和外形来研究材料的特性。自从Hu和Nuss在1995年将太赫兹时域光谱用于成像以来[3]，太赫兹成像技术已经有了飞速进展。太赫兹成像利用太赫兹成像系统的太赫兹射线照耀样本，通过对成像样本的透射谱或反射谱的信息进展处理、分析，得到样品的太赫兹图像。依据不同的需要，可以使用不同的成像方法，如太赫兹时域逐点扫描成像、太赫兹实时焦平面成像、太赫兹波计算机关心层析、连续波成像和近场成像等。太赫兹成像技术可以分为脉冲太赫兹波成像和连续波太赫兹成像两种技术。依据透过成像样本(或从样本反射)的太赫兹波的强度和相位包含的样品复介电函数的空间分布信息，脉冲太赫兹波成像能够将透射太赫兹波的强度和相位的二维信息记录下来，并经过适当的处理和分析得到样本的太赫兹图像。连续波太赫兹成像是依据物体内部的缺陷或损伤的边缘对太赫兹波的散射效应，会影响太赫兹波电磁场的强度分布，反映到物体的太赫兹波图像上为明暗即强度的不同，从而可推想出物体内部的外形、缺陷或损伤位置。连续波太赫兹成像实际是一种强度成像。用于生物分子检测的太赫兹技术太赫兹波能够用来争论生物分子间相邻分子的弱作用力，如范德华力或者分子间氢键作用力。利用太赫兹波对生物分子的灵敏度和特异性，将太赫兹技术用于争论生物分子的构造和功能信息，可在分子层面上为疾病的诊断和治疗供给理论依据。氨基酸和多肽氨基酸是构成蛋白质的根本单位，其准确的有序排列赐予了蛋白质特定的形态和构造。利用太赫兹技术了解氨基酸的作用是争论蛋白质太赫兹光谱性质的根底。Taday等[4]承受太赫兹脉冲光谱技术争论了谷氨酸太赫兹光谱的特性。结果觉察在 1．75～2．5THz范围内有谷氨酸的高区分率的跃迁。Rungsawang等[5]通过转变单晶的角度，使用太赫兹时域光谱技术得到了L-半胱氨酸和L_组氨酸单晶多种氢键的近似方向。为了争论太赫兹时域光谱在更多物质Kikuchi等[6]利用薄膜法从水溶液中沉淀固态晶体来得到物质的光谱。试验使用两种方法测定了L_苏氨酸和甘氨酸的太赫兹光谱。具体如下：一种是将氨基酸固态粉末压制成片状进展测量；一种是对使用薄膜法沉淀得到的氨基酸进展测量。争论说明太赫兹技术可应用于在水相中测量标记的生物分子。多肽是旷氨基酸以肽链连接在一起而形成的化合物，也是蛋白质水解的中间产物。Kutteruf等[73用太赫兹光谱技术对固态短链肽序列进展了争论。争论说明在1～15THz光谱范围内包含了体系的很多光谱和构造信息，如分子固相构造和与序列相关的分子信息等。体系不同光谱特征的密度和唯一性说明使用固态量子力学模型和理论可以从光谱中提取多肽的序列构造信息。Yam锄oto等[8]争论了7～55cm_1(21～16．5THz)波数范围内的多聚甘氨酸和多聚L．丙氨酸的吸取系数和折射率。通过光谱结果得到在45．5cm-1(13．7THz)消灭了多聚甘氨酸较强的吸取峰。蛋白质蛋白质是生命的物质根底，是由氨基酸经脱水缩合组成的多肽链经过盘曲折叠形成的具有确定空间构造的生物大分子。Yos}lida等[93承受太赫兹技术对附在薄金属网上的辣根过氧化酶进展了争论。结果说明对于蛋白质的测定来说，这种太赫兹技术比传统太赫兹技术具有更好的检出限。09awa等[10]对附在聚二氟乙烯薄膜上的无标记的蛋白质进展了太赫兹成像争论。试验承受太赫兹时域光谱技术和干预效应手段，依据随着薄膜折射率变化太赫兹信号会发生改变的原理，测量太赫兹信号观看链霉亲和素蛋白和生物素的结合状况。试验证明，在1．5THz时使用太赫兹成像对链霉亲和素蛋白的检测限为27ng·mm～。争论方法有望应用到抗原抗体反响的医学诊断和过敏测试中，也可作为传感器应用到工业中。Png等[1妇证明白太赫兹时域光谱技术作为低温测量和无损鉴别乳清蛋白凝胶工具的可行性。通过p乳球蛋白溶液在不同pH值下热熔胶合成三种蛋白构造，包括球状乳球蛋白(pH4．o)和纤维状乳球蛋白构造(pH2．o和7．o)。试验太赫兹光谱范围为o．8～1．5THz，直径为2肛m的球状乳球蛋白透射率高于直径小于O．03脚的纤维状乳球蛋白的透射率，造成这种差异的缘由可能是乳球蛋白的微观构造产生了瑞利散射。球状乳球蛋白和纤维状乳球蛋白具有明显不同的消光系数。争论成果在医药科学应用上具有可行性。Liu等[12]将太赫兹光谱技术应用于胰岛素淀粉样蛋白纤维化的争论中。试验在60℃，20％的乙酸中培育牛胰岛素，太赫兹光谱频率范围为o．2～3．oTHz。结果显示单体胰岛素的吸取系数谱图没有消灭明显的吸取峰，但胰岛素纤维形成后吸取系数谱图上出现一个明显的谱峰。胰岛素单体和胰岛素纤维的折射率分别稳定在1．20和1．44。然而当频率大于1．64THz时，单体胰岛素的折射率略有下降。争论说明白太赫兹光谱技术在区分胰岛素单体和胰岛素纤维应用上具有可行性。太赫兹光谱技术将在将来胰岛素纤维化的研究中发挥重要作用。2．3DNA脱氧核糖核酸(deox蜘bonucleicacid，DNA)，又称去氧核糖核酸，是一种生物大分子，是染色体的主要化学成分，同时也是组成基因的材料。DNA可组成遗传指令以引导生物发育与生命机能运作。太赫兹波对DNA分子构造变化很敏感，因此可以利用太赫兹技术对DNA进展争论。Wittlin等[伽承受太赫兹技术和其他光谱技术对DNA进展了一系列的试验。Bmcherseifer等[14]通过时间区分太赫兹技术证明白复数折射率取决于DNA的结合状态。Fischer等[151记录了DNA碱基的介电函数。A1e)【andmv等[16]争论了太赫兹辐射对双链DNA呼吸动力学机制的影响。争论说明，特定的太赫兹辐射对DNA动力学有较大影响，进而影响基因表达和DNA复制的分子过程。Amra等[17]承受太赫兹时域光谱技术，在水相中对通过聚合酶链式反响得到的DNA样品进展了无标记定量检测。试验得到两种DNA样品，碱基对分别为133对和697对，两种样品水溶液的浓度万方数据2066光谱学与光谱分析第33卷均为o～o．3Tlg·pL一。争论说明在o．3～1．2THz频谱范围内，两种DNA样品的吸取系数随DNA浓度的增加而减小。这是由于具有较高吸取的水分子被少量DNA分子取代，水合层水动力学阻滞造成了水THz吸取蓝移，所以造成DNA吸收系数随其浓度增加而减小的现象。在o．8～1．oTHz范围内，与缓冲溶液相比较，样品吸取系数的相对平均变化与浓度间呈线性降低趋133DNA相比，697DNA的吸取系数相对平均变化值随浓度增加而降低趋势更明显。因此，太赫兹技术有望成为水相中DNA无标记检测的方法，最小检测浓度为o．1ng·L10肛L。用于生物组织检测的太赫兹技术由于太赫兹波能量低，不会对生物体产生电离危害，能对患者进展无损检测和筛查，这说明太赫兹波的一个优点是安全。另一方面，太赫兹波对水相中物质水含量或者化学物质的微小变化极其敏感，很多生物样本的水含量较高，不同样本水含量的差异有利于太赫兹医学诊断争论。太赫兹技术能够检测出经过脱水处理或者石蜡包埋处理的样本间的差异，这说明太赫兹波能够区分不同病理组织的组织构造。另外，太赫兹波空间区分率高；太赫兹波能够穿透表皮；太赫兹时域成像技术使用样本的振幅和相位信息生成样本的3D图像；因太赫兹波比红外光的波长大，所以太赫兹波比红外光的色散性低。太赫兹波的上述优点说明太赫兹技术在医学争论中对生物组织的检测和诊断具有重要的应用价值和进展潜力。角膜组织角膜中水含量关系到角膜的透亮度和折射率，角膜的流体力学是眼睛安康的一个指标，很多角膜疾病是由角膜的流体力学特别引起的。由于太赫兹波对物质水含量变化的灵敏性很高，所以反射式太赫兹成像系统可以作为测定眼角膜水合程度的抱负工具。2023年太赫兹技术已被应用于猪角膜成像争论中[18。，结果说明太赫兹脉冲反射成像系统可以准确检测角膜的水合程度。Be肌ett[19]将反射式太赫兹成像和光谱技术应用到眼科争论中。争论觉察太赫兹反射率与角膜含水量近似成正比，反射率随频率的增大而单调递减。争论证明太赫兹技术在角膜诊断检测方面具有进展潜力，与其他眼科检测技术相比具有优越性。这项技术可应用于屈光手术中对病人监测，也可应用于早期诊断和治疗监测角膜疾病。2023年太赫兹技术用于建立和验证角膜组织反射率的分层模型[2…。脑组织由于太赫兹波对组织蛋白质有良好的感应，所以特别适用于与蛋白质特别有关的疾病检测与诊断。Png等[21]使用太赫兹光谱鉴别正常和患病的脑组织样本。样本采集于人脑的三个不同区域。患病组织经神经病理学诊断含有大量特别的蛋白质斑块。样本承受快速冷冻法制备，快速冷冻的组织样本比缓慢冷冻制备的样本的优点在于前者含有较少量的冰晶。而且，使用冻结样本有利于消退样本中因水的存在而产生的不确定因素。争论说明，两种样本的太赫兹光谱间存在一些差异，可能是因患病组织病变造成了光谱差异。Bakopoulos等[z2]争论了一种能在宏观和分子水平上进展脑成像的2D太赫兹成像技术。这种技术可用于记录太赫兹波段的脑组织特征数据信息，而且原则上它可用于鉴别脑组织化学物质的不同浓度。牙齿组织很多结晶材料在太赫兹波段有晶体构造特征光谱指纹区。除了应用到软组织医学检测与诊断中，太赫兹技术也应用到硬组织的争论中，如牙组织和骨组织。由于硬组织含水量较低，所以太赫兹技术在硬组织的医学应用上更加简便。sim等[2朝承受太赫兹时域光谱技术对人牙齿的珐琅质和牙本质的特性进展了争论。试验承受了两组样本，一组为人工唾液浸泡的牙齿切片潮湿样本，另一组为在空气中枯燥1h的牙齿切片枯燥样本。样本在o．1～1THz范围内具有较强的吸取。两组样本的吸取率随频率的增加而增大，振幅变化与之类似。珐琅质的折射率值比牙本质的高，而且在测量范围内保持不变。潮湿样本的吸取率高于枯燥样本。争论为硬组织临床应用供给了重要信息。Schimer等[241将实时太赫兹彩色扫描技术应用到人牙齿组织结晶度争论中。为了消退水对太赫兹吸取产生的影响，在进展扫描前牙齿切片样本在加热器中枯燥2h。试验在八个不同的频率下对牙齿切片样本进展太赫兹光谱透射成像。由图像可知，太赫兹光谱透射图像特征分布取决于样本位置。通过对样本六个不同位置的太赫兹透射光谱进一步争论，结果说明太赫兹透射图像随样本位置和太赫兹频率的不同而发生显著变化。太赫兹彩色扫描技术供给了一种显示矿化硬组织结晶度的可行性工具。太赫兹彩色扫描技术能够成为说明龋齿或骨质疏松症初期发病机制的有力工具。Hinner等[25]对人牙齿和牙本质切片的太赫兹透射光谱进展了争论。试验得到检测牙髓的适宜的太赫兹光谱范围，并且证明白将太赫兹技术应用到牙齿诊断方面的可行性。骨组织stringer等[26]应用太赫兹光谱技术对人腿皮质骨进展了检测。争论有助于理解太赫兹波对生物组织的响应状况。Kan等[z7]通过对兔股骨髁进展太赫兹成像争论了患关节炎软骨的太赫兹特性。试验结果显示太赫兹波在样本不同分层上反射，说明反射延迟性可以作为一种定量测定软骨组织厚度的可行方式。Jullg等[28]通过使用太赫兹时域光谱技术对人体患有骨关节炎的关节软骨中的水含量进展了定量表征。软骨切片放在150肛m10弘m厚的低密度聚乙烯防止样本枯燥。使用太赫兹技术测量人关节软骨的折射率和吸取系数，争论觉察在太赫兹范围内软骨组织的吸取系数随着深度的增加而渐渐减小。也就是说，软骨组织中的水含量随着组织深度的增加而削减。此结果与使用破坏性生化方法所得结果吻合。应用太赫兹时域光谱技术对这些软骨的分子组成完成检测诊断具有很大的进展潜力。烧伤组织皮肤烧伤常用的检测方法是视觉和触觉评估，对外科医生阅历的依靠性强，并且缺乏统一标准。常用的几种诊断技万方数据第8期光谱学与光谱分析2067术光散射较为严峻，深度区分率不高。由于太赫兹技术是一种无损检测方法，并且对烧伤组织中液体的变化反响格外灵敏，所以太赫兹技术有望成为检测和诊断皮肤烧伤组织的有效手段。对烧伤组织的争论始于1990年[z9|，试验结果觉察由于烧伤组织含水量少，所以其反射率较小。Taylor等[30]在直接检测的根底上使用反射脉冲太赫兹波成像系统对猪皮肤烧伤样本成像，得到了高区分率的图像。由于烧伤组织和正常组织的水含量相差较大，太赫兹图像能够清楚地显示出两种不同组织的轮廓。争论说明太赫兹医疗成像具有可行性。试验使用的太赫兹系统具有高区分率，即使是用十层医用棉纱包覆的组织也能够得到高质量的图像。争论说明太赫兹技术是能对烧伤区域的水含量进展梯度成像的可行技术，这是可见和红外光谱技术所无法到达的。癌组织世界卫生组织的统计数据显示，目前全球平均每8个死亡病例中就有1人死于癌症。而且，全球癌症发病率持续上升，每年全球有超过1200万人被确诊患上癌症。所以提高癌症的检测水平是确保癌症有效诊断与治疗的必要保证。目前，组织病理学检查为癌症的主要诊断手段。但是病理学诊断会给患者带来身体上的损伤和加重患者的经济负担，尤其是存在误诊或者估量缺乏的问题，并不能够保证诊断完全准确无误。太赫兹光谱成像技术具有对水灵敏度高、对人体无害和空间区分率高等特性，所以在癌症诊断上具有优越性。作为一种的无创诊断方法，太赫兹光谱成像技术已经在癌症医学领域表现出巨大的进展潜力。皮肤鳞状细胞癌和皮肤基内幕胞癌被称为非黑色素性皮肤癌。Wallace等[31]对基内幕胞癌18例体外样本和5例活体样本进展了太赫兹脉冲成像。争论说明，癌变组织与正常组织的太赫兹谱图性质问存在差异。Wallace等[32]对人类基内幕胞癌的太赫兹脉冲光谱性质进展了系统的争论。基内幕胞癌组织太赫兹光谱的吸取系数和折射率均比正常组织的值要高。在o．2～2．oTHz范围内的吸取系数和o．25～o．90THz范围内的折射率差异比较明显。了解太赫兹频率波段组织谱图的性质，能够促进数学模型的使用，从而提高对正常组织和癌变组织不同太赫兹响应的理解。Joseph等[33]承受连续太赫兹成像技术对非黑色素皮肤癌进展了争论。通过争论10个样本的太赫兹透射图像，觉察太赫兹图像中具有较低透射比的区域与组织病理学中癌变区域吻合。同时，争论说明白基内幕胞癌组织和正常皮肤1．391．63THz争论结果说明，正常组织和癌组织间的差异主要由水含量和(或者)构造的不同造成。在人类皮肤癌争论方面，连续太赫兹成像作为一种安全、无损的医学成像技术具有宽阔的进展前景。宫颈癌是世界上常见的妇科恶性肿瘤。JuI】g等【3叫使用太赫兹成像技术检测了早期宫颈癌患者的淋巴结微转移灶。试验将肿瘤区域图像的外形与大小与病理学检查所得的外形与大小比较。争论觉察淋巴结转移区域的反射峰振幅比淋巴结正常区域的反射峰振幅低。太赫兹光谱成像能够显示出最小约为3mm转移灶的轮廓。Ashworth等[35]使用便携式太赫兹105个来自于20名患者的乳腺样本迸行检测。检测使用的太赫兹谱段范围为o．15～2．oTHz。组织学争论将组织样本分为安康脂肪组织、安康纤维乳腺组织和乳腺癌三类。测定每一类的平均折射率，觉察乳腺癌样本具有较高的折射率和吸取系数。同时，依据组织样本的太赫兹光谱性质模拟了脉冲响应函数，推想使用太赫兹脉冲成像检测样本时的脉冲响应。结果与推想一样，安康脂肪组织样本与安康纤维乳腺组织、安康脂肪组织样本与乳腺癌组织间存在明显的差异。癌症组织样本和安康纤维组织样本二者的脉冲响应峰高差异为60％。乳腺癌与正常组织的谱图差异主要源于折射系数的增加，局部是由于吸取系数的增加。这些觉察有助于太赫兹技术医学设备的进展。Wahaia等[36]对人类正常和癌变的结肠组织样本分别进展了太赫兹时域光谱和连续波太赫兹成像测定。试验使用福尔马林固定和脱水石蜡包埋这两组样本。争论说明使用太赫兹时域光谱和连续波太赫兹成像测定，全部组织样本的患病组织比正常组织表现出较高的折射率和吸收系数。通过使用两组处理方式的样本，觉察高水含量并非是造成癌变组织与正常组织产生差异的唯一因素。争论为太赫兹技术应用于结肠癌诊断奠定了根底。Brun等[37]对肺癌和胰腺浸润性导管癌切片样本进展了太赫兹时域光谱成像。使用模糊聚类方法将o．8～1．2THz范围的折射率数据聚类。使用数字化病理处理工具来争论底层细胞结构和特定的太赫兹信息间的关系。通过争论觉察不仅癌变组织和正常组织间存在光谱差异，而且癌变组织间也存在差异。主成分分析方法用来进一步分析数据，实现在二维(或三维)空间的图像上类别的可视化。主成分分析的结果说明造成正常组织和癌变组织间的差异的缘由与癌变组织子类型问产生差异的来源是不同的。其他组织肝硬化是临床常见的慢性进展性肝病。有关肝硬化的太赫兹光谱争论成果已经有报道[38|。试验承受大鼠的正常肝组织与肝硬化组织进展太赫兹光谱检测，并对结果进展了争论。为了争论太赫兹光谱性质、水含量、构造变化和肝硬化之间的关系，试验中测定了颖组织样本的水含量。最终，使用福尔马林溶液将样本固定，来判定水是否为形成图像差异的主要因素。争论觉察与正常的组织相比，肝硬化组织的水含量与吸取系数均较高。即使在使用福尔马林溶液固定后，正常组织与肝硬化组织的太赫兹光谱同样存在明显的差异。进一步的太赫兹谱图分析说明造成两类组织间差异的缘由不仅仅是水含量的不同，而且还包括两类组织间构造的差异。Zhang等[3妇利用太赫兹成像技术对皮下肿瘤和肝炎组织进展了争论。全部样本使用酒精脱水，石蜡包埋后切片。试验中争论了不同患病程度的组织样本的太赫兹性质。结果证明皮下肿瘤和肝炎组织比它们相对应的正常组织吸取系数较低。太赫兹成像技术能清楚区分肿瘤和正常组织，炎症组织和正常组织。太赫兹成像技术促进生物组织成像争论的进展，有助于肿瘤的临床诊断。但肿瘤和炎症组织间的鉴别还万方数据2068光谱33太赫兹光谱和成像技术在生物医学检测中需要解决的问题样本处理方法全都。建立标准试验模型太赫兹医学检测与诊断技术是兴争论领域，由于不同试验室条件尚不全都和太赫兹医学诊断争论数据处理方式尚无统一标准，太赫兹文献报道的组织保存方式也不尽一样。常见的组织样本形式有标准组织病理学福尔马林固定样本、切除样本和冻结样本等。如何在测定中保持颖组织样本的活性和抑制水合作用等问题还有待进一步争论，以保证太赫兹癌症检测诊断技术的重现性和准确性。样本差异来源的证明不同类别生物样本的太赫兹谱图间的差异来源需要更准确的解释。在很长一段时间，水被认为是产生太赫兹谱图差异的主要物质Dk∞“¨。一些争论已经开头考虑产生差异的其他因素[32’38|。癌变组织根本性质转变的根源还有待证明。虽然这种差异可以归因于组织光学性质的转变，这些转变是由于发病时，组织水含量增加、组织构造和蛋白质浓度发生了转变等，但是如何将恶性肿瘤和良性肿瘤区分开来需要进一步争论。太赫兹谱图的准确解读。加强理论争论物质在太赫兹波谱范围内的信号产生缘由比较简洁，可能是基团的转动、振动或一种处于中间的能级的跃迁。解释太赫兹谱图的关键难点在于缺少可观看的、明显的振动模式。谱峰重叠和多重能级等问题的存在使得解释太赫兹光谱更加困难。水和生物分子的相互作用需要进一步争论。由于水对太赫兹波有猛烈的吸取，所以生物分子所处的自然水环境对太赫兹技术的使用也是挑战。在分子生物学领域，将来争论工作需要将建立分子的计算模型与试验验