阿片类物质的镇痛作用

阿片类物质的镇痛作用

神经功能的最初发现是在20世纪30年代初。神经肽既起递质或调质的作用,又能起激素的作用,使神经和内分泌两大系统的功能有机结合,共同调节机体各器官的活动。神经肽的发现是神经生物学的一个重大突破,而其在下丘脑这一既是神经中枢,又是内分泌器官中的研究已成为当前神经科学研究中最为活跃的领域之一。下丘脑存在很多种神经肽,近年来对内阿片肽系统的研究颇多,下面仅对内阿片肽作一介绍:1脑啡肽类内啡肽对既有强的镇痛作用又能减少成瘾和不良副作用的阿片类物质的寻找是从人工合成开始的。自从1973年在哺乳动物脑内找到阿片受体后,就有人推测体内可能有相应的内源性阿片类物质与阿片受体结合而行使生理功能。1975年,Hughes等在鼠脑内提取到两个吗啡样活性5肽,称脑啡肽,即一个为甲硫—脑啡肽(met-enkephalin,M-ENK),另一个为亮—脑啡肽(leu-enkephalin,L-ENK)。不久,在垂体吗啡样多肽的寻找中又发现了β-内啡肽(β-endorphin,β-EP)和α-内啡肽与γ-内啡肽等一类内啡肽。与此同时,Goldstein又从垂体后叶提取物中发现了第三类吗啡样多肽,1979年阐明了它们的结构并命名为强啡肽(dynorphin,Dyn)。继μ,δ、κ阿片受体克隆成功后,1994年Mollereau等从人及大鼠脑内克隆出一种新的内阿片受体—孤儿阿片受体(orphanopioidreceptor-likel,ORL1),1995年又纯化出该受体的特异性配体—孤啡肽(orphaninFQ,OFQ)。通过重组DNA技术已阐明了这些阿片肽前体的结构,使人们对前体和阿片肽来源的认识更加清晰。2内酯对大脑的分布和生理功能2.1弓状核的免疫作用对于β-EP免疫反应阳性细胞在下丘脑中的分布已有大量的报道,这些报道一般认为,β-EP能神经元的胞体仅分布于下丘脑基底部和孤束核中,在下丘脑主要分布于弓状核及其临近地区,向吻侧也延伸到视叉后区,向外侧延伸到腹内侧腹外侧,部分胞体可位于腹内侧核中。少量阳性胞体可见于乳头体上交叉与下丘脑后区之间。β-EP免疫反应性纤维呈串珠状,主要分布于室周核、背内侧核及未定带腹侧。室旁核的内侧、背侧及小细胞亚核、乳头体上核、前乳头体腹侧核、结节区等处也有少量阳性纤维。过去人们已知弓状核的β-EP纤维可支配室旁核内的催产素(oxytiocin,OT)神经元,最近又有人研究发现弓状核内OT免疫反应阳性轴突终未与β-EP的阳性胞体形成对称性突触,这说明了室旁核和弓状核神经元之间存在着往返双向联系,提示β-EP与OT之间在功能上相互调控,另外一些实验也证明了这一点。同时,Ibata等在免疫电镜下发现弓状核内的β-EP阳性突起伸入到第三脑室室管膜及下丘脑腹侧的软膜中,因此认为β-EP除了可向第三脑室释放外,也可能直接向脑底的蛛网膜下腔释放,形成下丘脑—脑脊液—垂体调节的完整环路。许多关于下丘脑弓状核中β-EP免疫反应阳性细胞随年龄相关变化的研究中,得出的结果并不一致。对于β-EP阳性神经元数量,有的报道减少,有的认为无明显的改变;而关于β-EP在下丘脑的含量,有的认为下降,即灰度值下降,而有的认为其灰度值升高。出现这种差异的原因并不很清楚,有待更深入的研究。β-EP在下丘脑内发挥着很重要的生理功能。关于其对肾上腺皮质的作用,有学者观察到弓状核中β-EP和促肾上腺皮质激素(ACTH)共存于同一胞体中,并得出ACTH和β-EP有共同的分泌机制。在低氧条件下,可激活下丘脑—垂体—肾上腺(HPA)轴,通过内源性β-EP,参与CRF-ACTH分泌的调节,抑制CRF的分泌。但这种作用存在着一定的种属差异性。β-EP对心血管系统也有一定的作用。在大鼠动脉粥样硬化的过程中,下丘脑弓状核内的β-EP阳性细胞数量增加,可推测β-EP在动脉粥样硬化中可能具有一定的影响,但其作用机理有待进一步的研究。β-EP还是一种具有很强镇痛效应的内源性阿片肽。在大鼠烫伤时发现下丘脑神经核团内β-EP含量有显著的变化,视上核中先升高,后降低;室旁核中则显著升高;弓状核中则明显低于对照组。烫伤后弓状核β-EP含量减少表明弓状核分泌和输送β-EP大量增加,超过了合成速度,说明它与烫伤休克有着极为密切的关系,而烫伤后室旁核β-EP含量增加,提示弓状核向室旁核转运的β-EP的量增加了。同时指出烫伤后下丘脑中β-EP异常升高,可导致心血管功能的抑制,促进休克的发生发展,其中室旁核β-EP含量的显著升高,是造成心血管功能指标恶化的重要原因。在急性颅脑伤大鼠中发现下丘脑β-EP含量先减少后增加,表明初始时分泌且向外释放大于了合成,而后的升高表明对损伤应激反应时代偿性合成增高。β-EP还参与机体免疫功能的调节。当细菌感染下丘脑弓状核时,β-EP免疫反应性细胞的灰度值有显著的改变,指出β-EP与抗感染密切相关;人工免疫后弓状核β-EP阳性细胞灰度值多数显著高于正常大鼠,也证实了β-EP参与了免疫功能的调节,β-EP对免疫功能的调节作用报道较多,但颇有争议,且离体和在体的结果也不一致,在体实验中,β-EP通常促进免疫反应,但在离体实验中常表现出抑制免疫反应及损害肿瘤排斥作用。应激时β-EP对免疫功能的调节更为复杂,不同机能状态,不同条件下可能作用不同,这方面的研究还不够深入。2.2嘴唇dyn神经元对于强啡肽在下丘脑的分布,柏学工等在大鼠上进行了研究,得出DynA1-13和DynB1-13神经元的分布特点及形态特征基本一致,正常条件下,广泛分布于视上核、室旁核、环核、附属神经分泌核和室管膜。正中隆起处有DynB免疫活性阳性纤维分布。侧脑室注射秋水仙素后在下丘脑视前区、前区、室周核、前连合核、交叉上核、交叉后核、弓状核、背侧区、背内侧核、穹隆周核、下丘脑外侧区、腹内侧核、室周大细胞区等核区显示了Dyn免疫活性阳性神经元。同时还发现DynB与精氨酸加压素在下丘脑共存于室旁核、视上核、附属神经分泌核和下丘脑外侧区,但对其共存的意义还不十分清楚。同样,刘波在对鸡的研究中指出,除观察到的鼠下丘脑Dyn的分布核区外,还在视前大细胞核、下丘脑外侧核、丘脑背外侧核等处发现了Dyn免疫反应神经元。这表明禽类和哺乳类Dyn免疫反应阳性细胞的分布存在种属差异。许多行为学及神经内分泌学资料表明Dyn在应激条件下调节着损伤感觉、中心体温、饮食及垂体分泌。在电击足底后,下丘脑Dyn阳性细胞数增多,着色加深,粗纤维增多,伸入脑基底神经胶质板的阳性纤维明显增加,正中隆起着色变化不明显。烫伤时阳性细胞无甚变化,但正中隆起着色变化不大。而寒冷刺激时,阳性细胞总数下降,但着色变化不明显。烫伤时阳性细胞无甚变化,但正中隆起中阳性细胞着色加深。这些资料均表明下丘脑Dyn神经元积极参与了电击足底,寒冷和烫伤等应激反应的调节。同时,Dyn与其他阿片类物质两两之间还具有加强或拮抗镇痛的作用,但对其镇痛的作用机理仍不甚了解,在受体水平的研究较多,相比之下对受体后机制的研究较为欠缺。2.3enk阳性神经元在新生儿生理和病理生理中的作用脑啡肽在脑内分布相当广泛,在下丘脑中含量也较高,用秋水仙素注入脑室后可见ENK免疫反应阳性神经细胞分布于下丘脑前区、视上核、室旁核、腹内侧核、背内侧核、弓状核、下丘脑外侧区及后区、乳头体内侧区、室周核等处,且这些部位均含有阳性神经末梢。在胎儿下丘脑ENK的发育与分布的研究中,得出ENK在胎儿16周时即已出现,并且16～24周发育最为明显,但这一现象的意义并不清楚,推测可能是16周左右ENK能神经元在发育初期,突起未形成,随着发育,突起逐渐形成,胞体增大。同时ENK阳性神经元在胎儿下丘脑分布比较广泛,20～24周后,室旁核区及腹内侧核区中出现较集中的阳性神经元细胞群。但有研究发现ENK阳性神经元主要分布于下丘脑后部,与上述结果有所不同。因室旁核区出现ENK阳性大多极神经元,且室旁核的大细胞群为分泌加压素和催产素细胞,故认为ENK与垂体后叶素分泌有密切关系。另外在第三脑室室管膜上皮发现ENK阳性细胞,又因室管膜为脑—脑脊液神经体液回路的一部分,在神经递质、神经激素及其调节物质的分泌中起着重要的作用,故认为室管膜在ENK的分泌中可能起重要的作用。同时,有研究发现弓状核内ENK免疫反应阳性的树突接受HRP反应阳性的触液神经元的轴突形成突触,而HRP反应阳性的胞体接受ENK免疫反应阳性轴突的传入性突触,提示弓状核内ENK神经元受触液神经元的突触调控,同时触液神经元也受ENK神经元的突触调控这也可能是脑—脑脊液神经液回路的一种表现形式。对于ENK的生理功能方面的研究,有实验得出ENK可急性刺激大鼠ACTH释放,而抑制人的ACTH的释放,以及具有调节腺垂体生长激素释放等作用。ENK可能参与下丘脑—腺垂体—肾上腺轴的调控活动。同样已证明ENK对催乳素、促甲状腺激素、生长激素及促性腺激素均具有调节作用,并且脑室内注射ENK能增加弓状核内多巴胺的转换率,提示ENK是多巴胺的协同剂。另外,ENK也具有镇痛作用。只是相对较弱,但人工合成ENK有良好的镇痛效应。ENK在心血管活动及呼吸的调节中也具有一定的作用,只是研究得还不深入。总的说来,脑啡肽的生理作用比其它阿片类物质要弱得多。2.4其他阿片肽对大鼠脑内肌肉注射的影响OFQ是1995年底才发现的全新的孤儿受体的内源性配体,为17肽,一级结构与其它内阿片肽尤其强啡肽A很相似,但它与已知阿片受体的亲和力很低,也不能使它们激活。OFQRmRNA在小鼠及大鼠中枢神经系统均有广泛分布,分布密度较高的区域为边缘系统以及与痛觉调节有关的脑区,在下丘脑主要分布于:小鼠视前区、内侧区、弓状核、室旁区、腹区侧核等;大鼠视前区内侧、腹内侧核、室旁核、丘脑室旁核等处。对OFQ生理功能方面的研究,自发现以来,这方面的报道很多。最初的研究发现OFQ脑室内注射可产生痛觉过敏,因此又称痛敏肽。后来研究发现OFQ在下丘脑内有对抗阿片肽的作用,能翻转吗啡镇痛,对μ、δ和κ三种受体特异性激动剂均有功能性的拮抗作用。正因为如此,OFQ的发现形成了中枢神经系统阿片/抗阿片相互关系的研究领域中一个新的推动力。但因为对OFQ的生物学作用目前所知甚少,在痛觉调制中的作用存在不同的观点,OFQ在脑内对抗吗啡镇痛,而在脊髓加强吗啡镇痛。同时在下丘脑视前区注射微量OFQ可降低血压、减慢心率,表明中