如何改变HER2阳性早期乳腺癌患者的未来

复旦大学肿瘤医院沈镇宙

赫赛汀®:

改变HER2阳性早期乳腺癌

患者的未来HER2基因扩增在人类乳腺癌细胞中作用人乳腺癌细胞株TransfectwithHER2geneDNA合成­50–75%细胞增殖­30–50%在软琼脂中增殖­225%裸小鼠导致肿瘤细胞增殖

­

裸小鼠中导致转移率

­220%

TransformedphenotypeHER2阴性HER2阳性SlamonDJetal.Unpublisheddata2005年StGallen指南乳腺癌危险度分级低度危险LN（－）且标本中病灶大小（pT）<2cm且分级

1级

且瘤周脉管未见肿瘤侵犯

且HER2基因没有过度表达或扩增

且年龄≥35岁中度危险LN（－）且有下列至少一条：标本中病灶大小（pT）≥2cm，或分级

2-3级

或有瘤周脉管肿瘤侵犯

或HER2基因过度表达或扩增

或年龄≤35岁LN1-3个（＋）

且

未见HER2过度表达和扩增。高度危险LN1-3个（＋）且HER2过度表达或扩增。LN4个及以上（＋）者近年来乳腺癌辅助治疗取得的进展疾病相关复发风险降低百分比01020304017%42%46%31%CEFvsCMFLevine2005ACTvsACHenderson2003Piccart2005三苯氧胺vs安慰剂Fisher2004DACvsFACMartin200528%HER2+&HER2-Romond20055052%HER2+化疗+赫赛汀

vs化疗化疗

赫赛汀

vs化疗2005ASCO2006NCCNGuidelineVersion.2HER2asapredictivemarkerintheadjuvantsetting2006NCCNGuidelineVersion.22006NCCNGuidelineVersion.2NSABPB-31(US)

(n=1960)HERA(ex-US)

(n=5090)NCCTGN9831(US)

(n=3046)BCIRG006(global)

(n=3222)赫赛汀®

辅助治疗早期乳腺癌国际研究

4Trials>13,000patientsPiccart-GebhartetalNEnglJMed2005;353(16):1659-1672RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684Slamonetal2005www.SABCS.org(abstract#1)

北美临床NSABPB-31北美临床NCCTGN9831Arm1Arm2ArmAArmBArmC=表阿霉素60mg/m2

，环磷酰胺600mg/m2q3wkx4=紫杉醇175mg/m2q3wkx4=紫杉醇80mg/m2/wkx12=赫赛汀®4mg/kg首剂+2mg/kg/wkx51对照组:ACT

研究组:ACT+HRomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684赫赛汀®辅助治疗显著改善无病生存时间(DFS)87%85%67%75%%AC

THAC

T随机分组后年

N EventsAC

T 1679 261AC

TH 1672 134HR=0.48,2P=3x10-122年中位随访资料RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684B-31/N9831－复发/转移事件分层分析01234020406080100120Rateper1000Women/YrYearsFromRandomizationAC

THAC

TRomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684B-31/N9831生存期随机分组后年AC

TH94%91%87%92%AC

T

N DeathsAC

T 1679 92AC

TH 1672 62HR=0.67,2P=0.015RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684NSABPB-31/NCCTGN9831疗效分析012无病生存时间2年中位随访时间倾向赫赛汀®治疗倾向非赫赛汀®治疗HR2年生存时间HR0.48

CI0.39–0.59HR0.67

CI0.48–0.93RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684赫赛汀®辅助治疗的心脏安全性RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684NSABPB-31/NCCTGN9831临床总结赫赛汀

联合化疗显著提高无病生存期及总的生存时间赫赛汀

联合化疗组病人肿瘤复发风险降低52%

赫赛汀

联合化疗组病人死亡风险降低33%

赫赛汀

作为辅助治疗耐受性良好充血性心衰在联合治疗组的发生率为4.1%

RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684HERA(HERceptinAdjuvant)方案设计观察组*筛选后初始治疗(手术,(新)辅助治疗±RT)随机分组N=5,090IHC3+或FISH+赫赛汀®q3wx1年赫赛汀®q3wx2年*观察组接受与赫赛汀®治疗组相同的随访HHHHHHHHHHHHPiccart-GebhartetalNEnglJMed2005;353(16):1659-16721703159114341127742383140169815351330984639334127100806040200Patients(%)Monthsfromrandomisation1236赫赛汀

1年治疗组观察组0186No.

atrisk无疾病生存率(DFS)(ITT)中位随访时间:2年2430EventsHR95%CIpvalue0.640.54,0.76<0.00013-year

DFS80.674.32183216.3%HERA23monthfollow-updataatASCOonJune3rd,20061703162714981190794407146100806040200Patients(%)Monthsfromrandomisation观察组No.

atrisk1698160814531097711366139赫赛汀

1年治疗组EventsHR95%CIpvalue0.660.47,0.910.01153-year

OS92.489.712360186243059902.7%总体生存率(OS)(ITT)中位随访时间:2年HERA23monthfollow-updataatASCOonJune3rd,2006第二研究终点(ITTanalysis)95%CIpvalue(logrank)3-yearpercent,%0.52,0.74<0.0001

75.4vs82.10.49,0.73<0.0001

79.4vs85.70.47,0.910.0115

89.7vs92.4TTRTTDROSNo.

events观察组赫赛汀

1年治疗组HR1.00TTR,timetorecurrence;TTDR,timetodistantrecurrence;OS,overallsurvival30519825516090590.620.600.66DFS危险系数定期评估-ITTMonthssincerandomisation

>1grade3/4不良事件发生病例数>1serious不良事件发生病例数致死不良事件Treatmentwithdrawals观察组

(n=1466)88(6.0)97(6.6)3b(0.2)赫赛汀

1年治疗组

(n=1688)190(11.3)156(9.2)9c(0.5)172(10.2d)No.events(%)bCardiacfailure,suicide,unknowncCerebralhaemorrhage,cerebrovascularaccident,suddendeath,appendicitis,intestinalobstruction,unknownfollowingaroadaccident,carcinomatouslymphangitis,2unknownTheintestinalobstructionoccurredafterasecondnon-breastmalignancy

dSafetyin6.8%,refusalin2.5%,otherin0.8%不良事件(AE)心脏安全性

心源性死亡严重心衰(NYHAIIIandIV)症状性心衰(II,IIIandIV)LVEF明显下降(经确认)

1(0.1)0(0.0)3(0.2)9(0.5)

0(0.0)10(0.6)36(2.1)51(3.0)72(4.3)

No.patients(%)观察组

n=1708

赫赛汀1年治疗组

n=1678

因心脏不良事件停用赫赛汀治疗HERA研究复旦大学肿瘤医院入组情况入组时间:2002.9~2004.11入组患者数:30例2年赫赛汀®

治疗组:11例1年赫赛汀®

治疗组:12例(其中1例治疗两个周期后因个人原因退 出转至观察组)

观察组:7例年龄:

范围:33~66岁.中位年龄:50.4岁

赫赛汀®

治疗组:34~66岁.中位年龄:48.1岁化疗:蒽环类:23例蒽环类和紫杉类:6例CMF:1例淋巴结(阳性淋巴结数):0:6例1~3:15例>4:7例NA:2例(新辅助治疗)赫赛汀®治疗情况29例患者接受赫赛汀®

辅助治疗（7例为观察组患者）赫赛汀®治疗周期数范围:2~35周期总治疗周期数:675(观察组:13×7周期)1年和2年赫赛汀®治疗组的患者均已经完成了治疗进入随访2例患者退出治疗（一例为SARS期间交通因素第2周期时退出，另一例因个人原因第17周期时退出)Cut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversity赫赛汀®治疗组不良反应分析例数周期数发热、面部水肿34呼吸困难22呕吐11皮疹11粘膜炎11心动过速11ECHO异常11左乳良性病变11子宫肌瘤住院手术11Cut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversity例数周期数发热11高血压11粘膜炎22咳嗽11腹泻11因胆囊切除术住院11Cut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversity赫赛汀®观察组不良反应分析赫赛汀®治疗的耐受性高Cut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversityHerceptin®treatmentcycleCut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversity赫赛汀®治疗组不良反应发生时间分析Cut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversity赫赛汀®治疗组心脏安全性分析LVEF值(基线至第79个星期的随访结果)Cut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversity赫赛汀®观察组心脏安全性分析LVEF值(基线至第79个星期的随访结果)HERA研究观察组患者赫赛汀®辅助治疗再随机方案继续在观察组随访选择赫赛汀®辅助治疗1年赫赛汀®治疗2年赫赛汀®治疗机随化复旦大学肿瘤医院观察组患者赫赛汀®辅助治疗再随机分组情况观察组患者全部选择赫赛汀®治疗1年赫赛汀®治疗3例

2年赫赛汀®治疗 4例中国HERA研究中心情况中心数入组例数合格例数筛选例数再随机医科院肿瘤医院3939464华中科技大学同济医院3231562复旦大学肿瘤医院3030507军事医学科学院307医院2222424中山大学肿瘤医院2121403北京301医院1717324浙江大学第二医院88190北京肿瘤医院77113