生物药剂学和药物动力学重点总结

====Word行业资料分享―可编辑版本―双击可删====Word行业资料分享―可编辑版本―双击可删====1.生物药剂学(biopharmaceutics,biopharmacy)研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。生物药剂学的研究内容:1、研究药物的理化性质与体內转运的关系：溶解度、分配系数渗透速率。粒径、晶型、晶癖溶出、释放。稳定代谢。2、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程影响3、根据机体的生理功能设计缓控释制剂4研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统设计奠定基础。5、研究新的给药途径与给药方法6、研究中药制剂的溶出度和生物利用度7、研究生物药剂学的研究方法.目的：正确评价药剂质量，设计合理的剂型、处方及生产工艺，为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最佳治疗作用。2．生物药剂学的剂型因素和生物因素.1剂型因素：化学性质、物理性质、剂型及服法、辅料、药物配伍、工艺条件等。2生物因素：种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理差异、遗传因素等。3.口服药物消化道吸收的因素一物化1解离度、脂溶性和分子量2、溶出速率3、药物在胃肠道中的稳定性二剂型I：固体制剂的崩解与溶出、剂型对药物吸收的影响、制剂处方对药物吸收的影响、制备工艺对药物吸收的影响。三生理性因素胃肠液的成分与性质、胃排空和胃空速率、肠内运行、食物的影响、胃肠道代谢作用的影响4•影响体内药物分布的主要因素：体内循环与血管透过性的影响、药物与血浆蛋白结合的能力、药物的的理化性质与透过生物膜的能力、药物与组织的亲和力、药物相互作用对分制的影响。5.影响药物代谢的因素给药途径对药物代谢的影响、给药剂量和剂型对药物代谢的影响、药物光学异构性对药物代谢的影响、、酶抑制和诱导对药物代谢的影响、生理因素对药物代谢的影响。4药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄L吸收(Absorption):药物从用药部位进入体循环的过程。分布丄Distrihuiion)：药物讲入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。代谢(Metabolism)：药物在吸收过程或进入体循环后•受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。排泄(Excretion)：药物或其代谢产物排出体外的过程。转运(transport)：药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运。处置(disposition):分布、代谢和排泄过程称为处置。消除elimination)：代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除。5片剂口服后的体内过程有：片剂崩解、药物的溶出、吸收、分布、代谢、排泄。7生物膜的结构：二个模型。细胞膜经典模型(lipidbilayer)，生物膜液态镶嵌模型(fluidmosaicmodel)，晶格镶嵌模型：细胞膜的组成•①、膜脂•磷脂、胆固醇、糖脂②少量糖③蛋白质。生物膜性质•膜的流动性；膜结构的不对称性；膜结构的半透性。8膜转运途径。细胞通道转运：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用•透过细胞而被吸收的过程。是小分子水溶性的药物转运吸收的通道。细胞旁路通道转运•是指一些小分子物质通过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道。9药物通过生物膜的几种转运机制及特点：(一)、被动转运(passivetransport)是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理,即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。①一单纯扩散(passivediffusion)又称脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质而通过生物膜.绝大多数有机弱酸或有机弱碱药物在消化道内吸收.1)药物的油/水分配系数愈大，在脂质层的溶解愈大，就愈容易扩散。(2)大多数药物的转运方式属于单纯扩散。(3)符合一级速率过程②、膜孔扩散(memberaneporetransport)又称滤过，凡分子量小于100，直径小于的水溶性或极性药物，可通过细胞膜的亲水膜孔扩散。药物的肾排泄和药物进入肝的过程服从该机制.特点：1)膜孔扩散的药物：水、乙醇、尿素等。2)借助膜两侧的渗透压差、浓度差和电位差而扩散。被动转运的特占：(1)从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运(2)不需要载体，膜对药物无特殊选择性⑶不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响⑷不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。(二)载体媒介转运(carrier-mediatedtransport)借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程1促进扩散(facilitateddffusoa又称易化扩散，是指某些非脂溶性药物也可以从高浓度处向低浓度处扩散，且不消耗能量。特点：1)促进扩散的药物•氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季铵盐类药物。2)吸收位置：小肠上皮细胞、脂肪细胞、脑-血脊液屏障血液侧的细胞膜中。单纯扩散与促进扩散的比较2主动转运(activetransport)指借助载体或酶促进系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度则的转运，又称逆流转运。主动转运的药物・K+、Na+、1-、单糖、氨基酸、水溶性维生素以及一些有机弱酸、弱碱等弱电解质的离子型。部位•药物的主动转运主要在神经元、肾小管及肝细胞中进行。=特点：(1)逆浓度梯度转运(2)指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞需要消耗机体能量(3)需要载体参与(4)速率及转运量与载体量及其活性有关(5)存在竞争性抑制作用(6)受代谢抑制剂影响⑺有结构特异性和部位特异性。(二J、膜动转运(membranei指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。胞饮(pinocytosis)•溶解物、液体。吞噬(phagocytosis)：大分子、颗粒状物。源-于-网-络-收-集====Word行业资料分享―可编辑版本―双击可删====Word行业资料分享―可编辑版本―双击可删========Word行业资料分享―可编辑版本―双击可删====Word行业资料分享―可编辑版本―双击可删====源源-于-网-络-收-集源源-于-网-络-收-集膜转运特点:⑴不需要载体；（2）需要能量；⑶有部位特异性10pH-分配假说:药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。Henderson-Hasselhalch方稈:弱酸性：pKa-pH=lg（Cu/Ci）。弱碱性：pKa-pH=lg（Ci/Cu）Cu,Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度。胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函数：1当酸性药物的pka值大于消化道体液pH值时（通常是酸性药物在胃中），则未解离型药物浓度Cu占有较大比例。2当碱性药物pka值大于体液pH值时（通常是弱碱性药物在小肠中），则解离型药物浓度Ci所占比例较高。药物在肠内的吸收不符合pH分配假说，一般较高原因：吸收表面的微环境pH较低，大约左右；分子型和离子型药物的平衡转化；有膜孔途径；小肠吸收表面积大11影响□服药物吸收的因素1）生理因素:①、消化系统因素：（一）胃肠液成分与性质：不同部位的胃肠液有不同的pH值；酶类对药物的降解：胃蛋白酶、胰蛋白酶；胆汁酸盐：可增加难溶性药物溶解度；糖蛋白：可吸附药物或阻滞药物的吸收；不流动水层（stagnantlayer）：400nm；溶媒牵引效应（solventdrageffect）:促进作用（二）胃排空和胃空速率：胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过稈胃空速率：胃内容物排出的速度。一级速率过稈，与胃内容物体积呈正比.服用某些药物如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等使胃空速率都可下降。（三）药物在肠内运行：分节运动：环型肌的收缩与舒张，起混合作用；蠕动：推进胃内容物；粘膜与绒毛的运动：粘膜肌层收缩，更有利于吸收。（四）食物的影响：改变胃排空速率，影响吸收速度或吸收量；胃内黏度增加，吸收水分，影响崩解和吸收速度；高脂肪食物增加难溶性药物吸收，如灰黄霉素。高蛋白食物影响以主动转运吸收的药物，如左旋多巴。合并用药。（五）药物在肠内的代谢：消化酶、肠道菌群产酶②、循环系统因素：胃肠血流速度、肝首过效应、淋巴循环③、疾病因素：胃酸缺乏、腹泻、甲状腺功能不足、胃切除④药物转运糖蛋白2）药物因素①解离度和脂溶性；②溶出速度：溶解度、粒子大小、多晶型、溶剂化物③、稳定性3）剂型因素①剂型；②处方（辅料、药物间及药物与辅料间相互作用）；③制备工艺试介绍可用哪些方法制剂可提高药物经□服吸收？答：1增加药物的溶出速度：增加药物溶解度，包括将药物制成可溶性盐，制成无定型药物，假如表面活性剂，制成亚稳定型状态，采用亲水性包合材料如HP-B-环糊精、二甲基-B-环糊精等制成包合物；2增加药物表面积，减小粒径：制成固体分散体、采用微粉化技术等。3加入口服促进剂等。12BCS:是依据药物的渗透性和溶解度，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内-体外的相关性生改善溶解度对药物吸收影响不大。II型药物溶解度较低，溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内与体外溶出基本相似,且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减少药物的粒径的手段来达到促进吸收的目的。3.III型药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜物药剂学分类系统.如何提高各类型药?物的生物利用度物药剂学分类系统.如何提高各类型药?物的生物利用度？答：I型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好,转运是药物吸收的限速过程，可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收，可能存在主动转运和特殊转运过程。IV型药物的溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物的透膜吸收的主要因素，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P-gp药泵机制可能也是影响因素之一。14设计缓控释系统应考虑的因素？（1）药物的油水分配系数⑵药物的稳定性⑶药物体内吸收特性⑷昼夜节5）药物的运行状态15□服结肠迟释剂的几种类型及设计依据？OCDDS的主要类型一一pH敏感型；时控型；酶解型；压力控制型。设计依据一一①、结肠液pH值最高或更高）②、胃排空1-4h，小肠转运3-5h，口服后到达结肠约在5h左右③、结肠中含有丰富的菌群④、结肠为水分吸收主要区域，内容物粘度增加而使肠腔压力较大16各种注射给药途径的特点?答：①.静脉注射iv:注射容量一般小于50mL；药物直接进入血循环，注射结束时血药浓度最高；不存在吸收过程，生物利用度100%；存在"肺首过效应”。②、肌内注射：注射容量2—5mL；有吸收过程，药物以扩散及滤过两种方式转运，存在"肺首过效应"。吸收途径:毛细血管途径和毛细淋巴管途径•③皮下与皮内注射：吸收速度：大腿皮下〉上臂〉腹部。皮内注射一般作皮肤诊断与过敏试验。4其他部位注射：动脉内注射、腹腔内注射、鞘内注射17影响注射给药吸收的因素？答：（一）生理因素：吸收谏度:卜臂三角肌〉大腿外侧肌〉臀大肌、药物理化性质、剂型因素18影响□腔黏膜吸收的因素?（1）生理因素：角质化上皮和非角质化外层越20%-25%的组织由复层扁平细胞构成，排列紧密，外来物质难以透过，构成口腔黏膜吸收的主要屏障。口腔黏膜中舌下黏膜渗透性》颊黏膜》齿龈黏膜和腭黏膜。而且影响口腔黏膜给药制剂吸收的最大因素是唾液的冲洗作用。（2）剂型因素。舌下片剂起效快。药物经口腔黏膜渗透的能力与药物本身的脂溶性、解离度和分子量大小密切相关，大多数弱酸和弱碱性药物能通过脂质膜进行吸收。A体外评价药物经皮吸收速率可采用单室或双室扩散池。B为达到理想的肺部沉积效率，应控制药物粒子的大小，一般其空气动力学粒径应介于。C蛋白多肽药物经粘膜吸收是近年研究的热点，主要非口服与注射途径包括经鼻腔、经肺部、经直肠19药物经皮肤转运的途径？药物渗透诵过皮肤吸收讲入血液循环的途径:（1）表皮途径（主要途径）透过角质层和表皮进入真皮，被毛细血管吸收进入血液循环。（2）皮肤附属器途径（非主要）通过毛囊、皮脂腺和汗腺，渗透速度比表皮途径快。（离子型及水溶性大分子药物）试述影响经皮给药的影响因素。1）生理因素；皮肤的渗透性存在个体差异，药物经皮给药速率随身体部位而异，这种差异主要由于角质层厚度及皮肤附属器密度不同引起的。身体各部位皮肤渗透性大小为阴囊＞耳后＞腋窝区＞头皮＞手臂＞腿部＞胸部。角质层厚度也与年龄、性别等多种因素有关。老人和男性的皮肤较儿童、妇女的渗透性低。2）剂型因素：对于经皮给药系统的候选药物，一般以剂量小、药理作用强者较为理想角质层的结构限制了大分子药物渗透的可能性，分子量大于600的药物不能自由通过角质层。药物的熔点也影响经皮渗透的性能，低熔点容易渗透通过皮肤。3）透皮吸收促讲剂：应用经皮吸收促讲剂可提高药物的经皮吸收。四）离子导入技术的应用20药物扩散通过角质层的徐径（1）通过细胞间隙扩散（主要）角质层细胞间隙是类脂分子形成的多层脂质双分子层,类脂分子的亲水部分结合水分子形成水性区，而类脂分子的烃链部分形成疏水区。极性分子经角质层细胞间隙的水性区渗透，而非极性分子经由疏水区渗透。（2）通过细胞膜扩散。致密交联的蛋白网状结构和微丝角蛋白和丝蛋白的规整排列结构均不利于药物扩散21药物鼻黏膜吸收的徐径（1）经细胞的脂质通道（脂溶性药物）一一主要途径（2）细胞间的水性孔道（亲水性或离子型药物）22影响鼻腔吸收因素一）生理因素二）剂型因素：药物脂溶性和解离度、药物相对分子质量和粒子大小、吸收促进剂与多肽类药物的吸收23影响直肠药物吸收的因素一）生理因素一）剂型因素①药物的脂溶性与解离度②药物的溶解度与粒度③基质的影响三）吸收促进剂24药物经眼吸收的途径.经角膜渗透、药物经结膜吸收。影响药物眼部吸收的因素（一）角膜的通透性角膜前影响因素：眼用制剂角膜前流失是影响其生物利用度的重要因素。（三）渗透促进剂的影响:EDTA，牛磺胆酸，癸酸，皂貳（四）给药方法的影响25例举可以避免肝首过效应的主要途径。答：①静脉、肌肉注射•静脉注射直接讲入体循环•因此不存在首过效应；肌肉注射经毛细血管吸收进入体循环，不经门肝系统，因此亦不存在首过效应。②口腔黏膜吸收：口腔粘膜下有大量的毛细血管汇总至颈内动脉，不经肝脏而直接进入心脏，可绕过肝脏的首过效应。一般可制成口腔粘膜贴片。③经皮吸收：药物应用到皮肤上后，首先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分配进入角质层，扩散通过角质层到达活性表皮的界面，再分配进入水性的活性表皮，继续扩散到达真皮，被毛细血管吸收进入血液循环，可避开门肝系统。④经鼻给药：鼻粘膜内血管丰富，鼻粘膜渗透性高，有利于全身吸收。药物吸收后直接进入体循环，无首过效应。⑤肺吸收：肺泡表面积大、含有丰富的毛细血管和极小的转运距离，因此肺部给药吸收迅速，而且吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝首过效应的影响。⑥直肠给药：栓剂距肛门2cm处，可使大部分药物避开肝首过作用，给药生物利用度远高于4cm给药。当栓剂距肛门6cm处给药时，大部分药物经直肠上静脉进入门静脉-肝脏系统。26药物的分布：是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞的转运过程。27蓄积：当药物对某些组织有特殊的亲和性时，该组织就可能成为药物贮库，这种药物连续应用时，该组织药物浓度有逐渐升高的趋势。蓄积产生原因:1药物对某些组织有特殊亲和性2药物从组织解脱入血的速度比进入组织速度慢.蓄积的意义：药物贮库和药物中毒28血脑屏障：脑组织对外来物质有选择地摄取的能力成为血脑屏障。包括：血液-脑组织屏障；血液-脑脊液屏障；脑脊液-脑屏障。29决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是什么？_影是组织器官的血液灌流速度和药物与绢织器官的亲和力。而药物与组织器官的亲和力主要和药物的结构、解离度、脂溶性及蛋白质结合率有关。通常血流丰富的组织摄取药物的速度快。30表观分布容积（V）:体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。V的大小说明什么？1.V＜血浆容量，说明该药物血浆蛋白结合率高，主要分布在血液中；2.V=体液总量，说明该药物在体液分布均匀3.V〉体液总量，说明该药物多被机体的器官、组织所摄取.表观分布容积的意义①Vd值它代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。是由药物的理化性质决定的常数。②Vd=D/C反映药物剂量与血药浓度的关系，利用此公式，若测得血药浓度，乘以其表观分布容积，即可求得药物在体内的总量。对指导临床用药具有重要意义。31药物血浆蛋白结合和组织蛋白结合对表观分布容积和药物消除的影响•当药物主要与血浆蛋白结合时.苴表观分布容积小于它们的真实分布容积；而当药物主要与血管外的组织结合时，其表观分布容积大于它们的真实分布容积。蛋白结合率高的药，体内消除较慢。药物蛋白结合率的临床意义药物与血浆蛋白结合，能降低药物的分布与消除速度，延长作用时间，并有减毒和保护机体的作用。药物与血浆蛋白结合率很高，药物作用将受到显著影响。药理作用主要和血中游离药物浓度有关，血中游离药物浓度的变化是影响药效的重要因素。药物与蛋白结合除了受药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白质的亲和力及药物相互作用等因素外，还与动物种差、性别差异、生理和病理状态差异.人血浆中主要有三种蛋白质与大多数药物结合有关白蛋白、a1-酸性糖蛋白、脂蛋白.32物质从组织液向淋巴液的转运主要取决于物质的性质和分子量的大小..分子量大于5000的药物主要经淋巴转运；分子量5000以下的药物主要经血液转运•不同乳剂给药的淋巴浓度以W/O/W型〉W/O型〉O/W型为序•口服或直肠给药大部分接进入血液，2%进入淋巴液…大分子物质通过肠管时，以淋巴转运为主33为什么弱碱药物比弱酸性药物易诱过血脑屏障？答•在血浆时，弱酸性药物主要以解离性存在，而弱碱性药物主要以非解离型存在。一般来说，弱碱性药物容易向脑脊液转运。如水杨酸和奎宁在血浆时，非离子型分别为0.004%-0.01%和9.09%，向脑脊液透过系数分别为0.0026-0.006min-i和-1前体药物：将活性药物衍生化成药理惰性物质，该惰性物质为前体药物，它在体内经化学反应或酶反应后，能够回复到原来的母体药物，再发挥治疗作用。酶抑制作用•某些药物重复应用或与其他药物合并应用时，可抑制酶降解而导致代谢减慢的现象。酶诱导作用•药物可促进酶的合成导致药物代谢被促进的现象。药物代谢：药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变。首过效应：药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循化的原形药物量减少的现象。第一相反应•包括氧化、还原和水解三种，通常是脂溶性药物通过反应生成极性基团；第二相反应：即结合反应，通常是药物或第一相反应的代谢产物结构中的极性基团与机体内源性物质反应生成结合物。影响药物代谢的因素。①、给药途径对药物代谢的影响②、给药剂量和剂型对药物代谢的影响③、药物的光学异构特性对药物代谢的影响④、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响⑤、生理因素对药物代谢的影响生理因素答：影响药物代谢的生理性因素主要包括年龄、性别、种族、疾病等等。1儿童和老年人对药物的代谢能力常常明显低于成年人，特别是胎儿及新生儿的药物代谢酶活性低，甚至缺乏，多数情况下不仅药效高，而且容易产生毒性。药物在老年人体内的代谢表现为速度减慢，半衰期延长，耐受性减弱。2性别对药物代谢亦有影响，大鼠体内的肝微粒体药物代谢酶的活性有性别的差异；大鼠体内的葡萄糖醛酸结合，乙酰化、水解反应等也发现有性别的差异。3已知人群中药物代谢的个体差异性是非常明显的，主要原因有遗传学差异合肥遗传学差异。遗传学差异主要是由种族或家族遗传特性所引起的。而非遗传学差异主要由年龄、性别、肝功能、药物代谢的时间周期节律、体温、营养状态以及环境因素等引起的。药物代谢可在肝脏、肠胃道、血浆、肾、皮肤、鼻粘膜、脑和其他组织进行。肝脏是代谢的主要器官。药酶主要存在于细胞的内质网、微粒体、细胞液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中。药酶中最重要的酶是肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶。如何利用药物代谢的规律来指导药物及其制剂设计答：（1）通过改变药物的结构制成前体药物，增加药物吸收过程的稳定性或改变药物在体内的分布，可以将难以吸收的水溶性药物制成亲脂性的前体药物，增加药物的吸收，利用机体内靶部位特定酶的作用，将前体药物代谢成母体药物起靶向作用。如氨苄西林制成前体药物酞氨西林，增加其在胃液中稳定性，进入肠道后受肠道非特异性酯酶的水解，转化为氨苄西林而吸收。多巴胺制成前体药物左旋多巴，易被转运到脑后，被脑内脱羧酶脱去羧基转变成多巴胺而发挥作用。（2）消化道重的代谢酶较易被饱和，可通过增大给药量或利用某种制剂技术，造成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和来降低代谢速度，增加药物的吸收量。根据药酶抑制剂的性质，可设计利用一个药物对药酶产生抑制，从而来减少或延缓另一个药物的代谢，到达提高疗效或延长作用时间的目的，如左旋多巴配伍甲基多巴肼，甲基多巴肼有抑制小肠、肝、肾中的脱羧酶的作用，故能抑制左旋多巴的脱羧作用。（3）对于许多在肝中有首过效应而失效的药物，为避免肝中药酶对药物的代谢，可考虑改变剂型，以增加这类药物的适用范围。如硝====Word行业资料分享―可编辑版本―双击可删====Word行业资料分享―可编辑版本―双击可删========Word行业资料分享―可编辑版本―双击可删====Word行业资料分享―可编辑版本―双击可删====源源-于-网-络-收-集酸甘油舌下片。药物代谢的观点阐述生物药剂学在药物制剂中的作用答：（1）根据药物代谢制定给药途径，如普萘洛尔，静脉注射疗效不及口服给药，普萘洛尔经口服在体内代谢成4-羟基普萘洛尔和萘氧乳酸，而前者才有药理作用。（2）根据药物代谢制定给药剂量，代谢能力取决于药物代谢酶的活力和数量，会出现饱和现象和中毒反应，如阿司匹林和水杨酰甘氨酸；同时也可通过剂型而减缓代谢而提高吸收，如水杨酰胺颗粒剂有一个逐渐溶解、被吸收的过程，不易出现与硫酸结合反应饱和而使尿中排泄量增加，（3）利用酶抑制和诱导作用设计出新的剂型，如左旋多巴等。因此掌握药物的代谢规律，对于设计更合理的给药途径、给药方法、给药剂量，及对制剂处方的设计、工艺改革和指导临床应用都有重要意义。为什么微粒在体内的半衰期很短，如何延长微粒在血液中循环时间？1常规设计的微粒给药系统在体内很快就被网状内皮系统的单核巨噬细胞吞噬，因此半衰期很短。2通过改善微粒的亲水性、增加微粒的柔韧性及其空间位阻，干扰吞噬细胞对微粒的识别过程。目前最常用的方法就是采用表面修饰技术，该技术通过一定的化学反应，将非离子型聚合物以共价键的方式引入到微粒表面，既提高了微粒的亲水性和柔韧性，又明显增加了微粒的空间位阻，使微粒具有隐蔽性，不易被识别，从而达到长循环的目影响微粒给药系统体内分布的因素有哪些？答：（1）细胞与微粒之间的相互作用，包括内吞作用；吸附作用；融合作用；膜间作用等（2）微粒本身的理化性质，包括粒径、电荷、表面性质的影响（3）微粒的生物降解（4）机体的病理生理状况。EPR（Enhancingpermeabilityandretaintion）效应:纳米粒能穿透肿瘤的毛细血管壁的“缝隙”进入肿瘤组织，而肿瘤组织的淋巴系统回流不完善，造成粒子在肿瘤部位蓄积肠肝循环：是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。粒径小于7um的微粒，大部分聚集于网状内皮系统，被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取，这也是目前研究认为微粒系统在体内分布的主要途径。31血脑屏障的功能？血脑屏障形成了一种天然的屏障，为脑组织提供了一种相对稳定的内环境，能使大脑免受有害物质的侵害•维持正常的生理功能•能有效地阳挡水溶性和极性药物投入脑组织・提高药物脑内分布的方法①颈动脉灌注高渗甘露醇溶液，使血脑屏障暂时打开，增加药物入脑②对药物结构进行改造，引入亲脂性基团，制成前药，增加化合物脂溶性③使用聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、乳酸一羟基乙酸共聚物等高分子材料，将药物装载制成纳米粒，可提高药物的脑内分布④利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体⑤、通过鼻腔途径给药，可以使药物绕过血脑屏障，直接进入脑组织影响透过血脑屏障的因素？答：1）药物因素：①药物的脂溶性:通常用正丁醇/水分配系数反映药物的脂溶性大小，对于被动扩散的药物而言，脂溶性大的药物容易透过血脑屏障。②分子量大小：由于细胞间紧密联结，极性大的水溶性药物只能通过“水通道或孔”转运。2）生理因素和病理因素：①渗透压：高渗透性溶液可显著开放血脑屏障，促进药物进入脑内。②各种作用于中枢神经系统的药物或毒物通过各方式影响BBB的功能。③电荷性改变④各种原因引起的脑损伤如脑缺血、缺氧，脑外伤等均可不同程度地影响血脑屏障的通透性。⑤炎症及其炎症介质通过各种机制促进BBB开放3）药物相互作用I：某些药物可能通过作用于同一载体，而影响药物的转运。34肝提取率，ER=（CA-CV）/CA。式中CA和CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度。ER是指药物通过肝脏从门脉血清除的分数。36试从干预药物代谢过程的角度出发•举例说明高效药物制剂设计的原理。答：根据药酶抑制剂的性质，可设计利用一个药物对药酶产生抑制，从而来减少或延缓另一个药物的代谢，达到提高疗效或延长作用时间的目的。以左旋多巴为例，为了减少脱羧酶的脱羧作用，设计将脱羧酶抑制剂和左旋多巴同时应用，组成复方片剂。如采用的脱羧酶抑制剂甲基多巴肼和盐酸羟苄丝肼。它们可抑制小肠、肝、肾中的脱羧酶的活性，故能抑制左旋多巴的脱羧作用。且不能透过血脑屏障。这两种脱羧酶抑制剂既能抑制外周左旋多巴的代谢，增加进入中枢的左旋多巴的量，又能使摄入脑内的左旋多巴顺利的转换成多巴胺，进而发挥药理作用，大大降低了左旋多巴的给药剂量。药物排泄：指吸收进入体内药物或经代谢后的产物排出体外的过程。简述药物从肾脏排泄的机理肾排泄是许多药物的主要消除途径，水溶性药物、小分子药物、肝生物转化慢的药物均由肾排泄消除，主要通过肾小球滤过，肾小管分泌，肾小管重吸收。前两过程是将药物排入肾小管腔内，后一过程是将肾小管药物转运至血液，肾小球滤过以膜孔扩散的方式滤过，滤过后尿中主要含有游离的原形药物和代谢物；肾小管重吸收源-于-网-络-收-集则以被动过程为主，吸收主要取决于药物的脂溶性，PK、尿量和尿的pH值；肾小管主动分泌是将药物转运至尿中排泄，是主动转运过程。分泌的药物主要有有机酸和有机碱。论述若病人苯巴比妥过量中毒，从肾排泄机理角度如何指导医师进行解救。答：若病人苯巴比妥过量中毒，可通过肾排泄中影响肾小管重吸收增加尿量达到解救目的。采用渗透性利尿药尿素或甘露醇增加利尿作用，并用碳酸氢钠或乳酸钠碱化尿液，苯巴比妥离子化程度提高空小管重吸收量减小，尿排泄量增加，可使苯巴比妥中毒昏迷时间缩短2/3左右。37药物肾排泄的三种机制二答：［肾小球滤过毛细血管内皮极薄，其上分布着较大的微孔，通透性较高，药物可以以膜孔扩散方式滤过。肾小管分泌指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向管腔一侧流出。为主动转运，逆浓度梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象。。肾小管重吸收｝肾小球滤过的液体99%被重吸收，大多数药物从肾小管远曲小管重吸收，主动、被动两种方式38影响肾小球滤过的因素:1）通透性①•肾小球毛细血管内皮极薄，其上分布着很多直径约为6〜10nm的小孔，通透性较高。②•除血细胞和大分子蛋白质之外，血浆中的水和小分子物质均被滤入肾小囊③•只有未结合的药物才可以从肾小球滤过2）滤过压①•滤过压与肾血流和肾小球毛细血管内的静压力密切相关。②•肾小球滤过是一种加压滤过。③•肾小球过滤的主要动力是肾小球毛细血管中的静水压。3）滤过率（Glomerularfiltrationrate）①.直接测定GFR（困难）②.由清除率计算肾小球滤过率影响肾小球滤过率的因素答：以菊粉清除率为指标•可以推测苴他各种物质通过肾单位的变化。1若某一物质只有肾小球滤过，且所有滤过的物质均随尿排泄，则肾清除率等于菊粉清除率。2若某一物质的肾清除率低于菊粉清除率，表示该物质从肾小球过滤后有一部分被肾小管重吸收。3若肾清除率高于菊粉清除率，则表示出肾小球滤过外，还有一部分通过肾小管分泌排泄。影响肾小管重吸收的因素①、药物的脂溶性：脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大，自尿中排泄量小。②尿pH值和药物的pKa：对于弱酸来说，pH升高将增加解离程度，重吸收减少，肾清除率增加。对于强碱性药物，在任何尿pH范围内均呈解离状态，几乎不被重吸收，其肾清除率也不受尿pH值得影响且常较高。③尿量：当尿量增加时，药物在尿液中的浓度下降，重吸收减少；尿量减少时，药物浓度增大，重吸收量也增多。40肾小管主动分泌的特征1需载体参与2需要能量，可受ATP酶抑制剂二硝基酚抑制3由低浓度向高浓度逆浓度梯度转运4存在竞争抑制作用5有饱和现象6血浆蛋白结合率一般不影响肾小管分泌速度46肾清除率的意义。推测药物排泄机制：1）肾清除率等于fu*GFR，只有肾小球滤过，所有滤过物质均由尿排泄。2）肾清除率低于fu*GFR，表示该物质从肾小球滤过后一定有肾小管重吸收，可能同时伴有分泌，但一定小于重吸收。3）肾清除率高于fu*GFR，表示除由肾小球滤过外，肯定存在肾小管分泌排泄，可能同时存在重吸收，但必定小于分泌。不同物质通过肾小球滤过膜的能力决定于被滤过物质的相对分子质量、所带的电荷.肾小球滤过的结构基础是滤过膜，肾小球滤过的动力是有效滤过压.肾小球过滤过程一般不存在竞争性抑制重吸收的主要部位在肾近曲小管，重吸收的主要方式包括主动重吸收、被动重吸收。重吸收特点：选择性的重吸收、有限度的重吸收.大多数外源性物质的重吸收主要是被动过程，其重吸收的程度取决于药物的脂溶性、pKa、尿量、尿的pH值4肾单位由肾小管和肾小球两部分组成.肾小球滤过的Na+约有65%-70%是在肾近曲小管被重吸收的。5测定其菊粉清除率，其值可以代表人和动物的肾小球滤过率如果某种物质的血浆清除率•等于125ml/min，表明该物质只经肾小球滤过，不被肾小管重吸收，也不被肾小管分泌。如果某种物质的血浆清除率大于125ml/min，表明该物质不仅经肾小球滤过，还被肾小管分泌.如果某种物质的血浆清除率小于125ml/min，表明该物质不仅经肾小球滤过，还被肾小管重吸收7分子量在500左右的药物有较大的胆汁排泄•吸入麻醉剂、二甲亚砜以及某些代谢废气可随肺呼气排出，该类物质的共同特点是分子量较小、沸点较低41肠肝循环」指由胆汁排泄到小肠中的药物或其代谢物，在小肠中又被重吸收返回肝门静脉血的现象。有肠肝循环的药物在体内贮留时间长，某些药物血药浓度形成双吸收峰。一级速度过程（firstorderprocesses）指药物在体内某部位的转运速率与该部位的药物量或血药浓度的一次方成正比。这种线性速度可以较好地反映通常剂量下药物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的速度规律。特点：1半衰期与剂量无关2一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比3一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比零级速度过程（zeroorderprocesses）指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关.适用于大剂量给药、药物在体内的饱和代谢.适用于静脉滴注的零级给药、控释制剂中药物的零级释放.特点：1药物的生物半衰期随剂量的增加而延长2药物从体内消除速率取决于剂量的大小3在一定范围内，分布容积与剂量无关BayT单室模型：某些药物进入体内后迅速向全身组织器官分布，并迅速达到分布动态平衡,此时整个机体可视为一个隔室.依此建立的药动学模型称为单室模型参数法求参数：将血药浓度半对数曲线尾端的直线部分，外推至与纵轴相交；用外推线上血药浓度值减去吸收相中同一时间上的实测浓度，得到一系列残数浓度值，即Cr值；然后同一半对数座标中，以lgCr-1作图，得到另一条直线，即残数线，从该直线的斜率即可求出ka值。双室模型：由中央室和周边室组成。中央室一般由血流丰富的组织、器官与血流组成，如心、肝、脾、肺、肾和血浆，药物在这些组织、器官和体液中的分布较快，能够迅速达到分布平衡；周边室一般由血流贫乏、不易进行物质交换的组织、器官和体液等构成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，药物在这些组织、器官和体液中的分布较慢，需要较长的时间才能达到分布平衡。一般假定消除发生在中央室。双室模型静注给药：a分布速度常数，快配置速度常数.卩消除速度常数，慢配置速度常数.a,卩：混杂参数k12,k21,k10:模型参数2）基本参数a、卩、A、B的求算：C=Ae-at+Be-Bt①求B和卩。一般a>>卩，当t充分大时，Ae-at^0，C=Ae-at+Be-pt可简化为：C'=Be-^t两边取对数，得：lgC'=-B/2.303t+lgB根据斜率和截距可求得卩和B②求a和A。将曲线前相各时间点代入直线方程，求出外推浓度值C',以实测浓度C减去C'，得残数浓度Cr，Cr=C-C'=Ae-at,两边取对数，得：lgCr=-a/2.303t+lgA根据斜率和截距可求得a和A。双室模型血管外给药：1）血药浓度与时间的关系C=Ne-kat+Le-at+Me-Bt2）基本参数ka，a，卩，N，L和M的求算：①根据尾端血药浓度数据求卩和M。通常ka〉〉卩，又因为a>>卩，因此当t充分大时，e-kat和ea-t均趋于零，C'=Me-Bt.取对数得lgC'=-B/2.303t+lgM②根据第一残数浓度求a和L。将尾端直线外推求出曲线前相不同时间对应的血药浓度，以实测血药浓度C减去外推浓度值C，得到第一残数浓度Crl,Cr1=Ne-kat+Le-ato通常，ka>a，当t较大时，e-kat—0，则上式简化为Cr1'=Le-ato取对数得：lgCr'=-a/2.303t+lgL根据第一残数线的斜率和截距求得a和Lo③根据第二残数浓度求ka和N。以第一残数线尾段直线方程lgCrl'-1外推在第一残数曲线前相的浓度值Cr1'，用Crl'减去残数曲线前相相应时间点的浓度值Cr1,得到第二残数浓度Cr2，方程为：Cr2=-Ne-kat.取对数得:lgCr2'=-ka/2.303t+lg（-N）根据第二残数线的斜率和截距求得ka和N。影响隔室判别的因素①给药途径；②药物的吸收速度；③采样点及采样周期的时间安排；④血药浓度测定分析方法的灵敏度等。1半衰期（t1/2）：t1/2表示药物在体内消除一半所需要的时间。消除90%,3.3211/2;消除99%,6.6411/2;消除99.9%，9.96t1/2;2体内总清除率（Cl）：机体在单位时间内能清除掉多少体积的相当于流经血液的药物。血管外给药的动力学特性（1）．血药浓度-时间曲线为一条双指数曲线，这条双指数曲线可以看成是由两条具有相同截距的直线相减而成C=le-kt-le-kat，（2）.在这条双指数曲线中因为ka>k，当t充分大时e-kat先趋于零，即e-kat—0。（3）.血药浓度-时间曲线可分为三相即：吸收分布相、平衡相和消除相简述单室模型求药动学参数常用三种方法的优缺点。1血药浓度法:优点L是求算药物动力学参数理想方法，缺点：但在某些情况下血药浓度测定比较困难。2尿药排出速度法:优点：集悄时间只需3-4倍T1/2，且作图确定一个点只需要连续收集两次尿样，不一定收集全过程的尿样，因而受试者的顺应性好。缺点：数据流动性大，甚至有时难以估计t1/2o3尿药排泄亏量法I：优点：作图时对误差因素不很敏感，试验数据比较规则，直线回归的线性较好，作图容易，因而所求得K值较尿排泄速度法准确。缺点：为准确估算总尿量，尿样收集时间较长，需要7个T1/2并且整个集尿期间不得丢失任何尿样，对T1/2长的药物采用该法比较困难，所以应用上有一定局限性••46试述口服给药二室模型药物的血药浓度-时间曲线的特征？血药浓度-时间曲线图分为三个时相：1）吸收相，给药后血药浓度持续上升，达到峰值浓度，在这一阶段，药物吸收为主要过程；2）分布相，吸收至一定程度后，以药物从中央室向周边室的分布为主要过程，药物浓度下降较快；3）消除相，吸收过程基本完成，中央室与周边室的分布趋于平衡，体内过程以消除为主，药物浓度渐渐衰减。47、重复给药有两种情况⑴t〉7tl/2――实质上是单剂量给药⑵t较小一一药物在体内不断积累，经过一定时间达到稳态，规定在“等剂量、等间隔”的条件下讨论重复给药与单剂量给药的药物体内过程有何不同？与单剂量给药不同的是，重复给药时，由于第二次给药前体内药物尚未消除完全，所以体内药物量在重复给药后逐渐积蓄。随着不断源-于-网-络-收-集给药，体内药物量不断增加，经过一段时间后达到稳态。稳态时，药物在体内的消除速率等于给药速率，血药浓度维持在稳态，即在一恒定的范围内波动。单室模型多剂量给药血药浓度与时间关系的评价涉及到那些参数？多剂量函数、稳态血药浓度、稳态最大血药浓度、稳态最小血药浓度、坪幅、达坪分数、蓄积系数。C=X/VCn=CO.e-kt.r=Co.（1-e-nkt）/（1-e-nk）.e-kt重复给药血药浓度的波动程度的表示方法与定义？（1）波动百分数=（1-e-kT）*100%:是指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差与稳态最大血药浓度比值的百分数。（2）波动度DF=kT：是指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差与平均稳态血药浓度的比值。3）血药速度变化率=（1-e-kT/e-kT）*ioo%:是指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差与问题啊最小血药浓度比值的百分数。48何为非线性药物动力学？非线性药物动力学与线性药物动力学有何区别？有些药物的吸收、分布和体内消除过程，并不符合线性药物动力学的特征，其主要表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变，这种药物动力学特征称为韭线性药物动力学。线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量成正比。在线性药物动力学中，药物的生物半衰期、消除速率常数及清除率与剂量无关，血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比关系，当剂量改变时，其相应的时间点上的血药浓度与剂量成正比的改变。而非线性药物动力学则表现为血药浓度及血药浓度-时间曲线下面积与剂量不成正比，药物动力学参数如生物半衰期、清除率等表现为剂量依赖性。非线性药物动力学的动力学特征？1．高浓度时为零级过程。2•低浓度时为近似的一级过程。3•消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度C0有关。4.AUC与剂量不成比例。非线性动力学中两个最基本的参数是_Km、Vm.-dC/dt为血药浓度在t时间的下降速率，表示消除速率的大小.Vm为药物在体内消除过程中理论上的最大消除速率；Km为Michaelis常数，是指消除速率为最大消除速率一半时的血药浓度，-dC/dt=Vm*C/Km+C如何识别非线性药物动力学？为了识别非线性药物动力学，可静脉注视不同剂量（如高、中、低三剂量），得到各剂量下的一系列血药浓度-时间数据，按下列方式处理数据：（1）作血药浓度-时间曲线。如不同剂量下的血药浓度-时间曲线互相平行，表明在该剂量范围内以线性动力学过程，反之则为非线性动力学过程。（2）以剂量对相应的血药浓度进行归一化，以单位剂量下血药浓度对时间作图，所得的曲线弱明显不重叠，则可能存在非线性动力学过程。（3）以AUC分别处以相应的剂量，如所得比值明显不同，则可认为可能存在非线性过程。（4）将每个血药浓度-时间数据按线性动力学模型处理，计算各个剂量下的动力学参数，如所求得的动力学参数明显地随剂量大小而变化，则认为可能存在非线性过程。在体内哪些过程易出现非线性药物动力学？1）与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程；2）与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转运过程；3）与药物分布有关的可饱和的血浆/组织蛋白结合过程；4）酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程生物利用度的意义？答：生物利用度（Bioacailability，BA）通常是指某口服剂量实际到达血液循环的分数（F），用于指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价制剂吸收程度的重要指标。通常用药时曲线下浓度、达峰时间、峰值血药浓度来表示。生物等效性：是指两个不同的制剂（但其成分、制剂的类型相同）的吸收速率和程度统计学上的比较，即在一定的概率水平上，仿制制剂与被仿制的制剂相应的药代动力学参数的差异是否在规定的允许范围内。生物利用度和生物等效性评价的主要参数？答：在进行制剂的生物利用度和生物等效性评价时，主要考虑下列三个参数：①血药浓度-时间曲线下面积（areaunderthecurve,AUC）②血药浓度达峰时间（peakTime,Tmax）③血浆药物峰浓度（peakconcentration,Cmax）通常用AUC反映药物的吸收程度，同一受试者，AUC大，表示吸收程度大。生物利用度研究就是在同一受试者中比较两个制剂AUC大小。Cmax和Tmax的大小综合反映药物制剂的吸收、分布、排泄和代谢情况，在同一受试者中，Cmax和Tmax主要与药物制剂有关，其他参数T1/2、MRT和血药浓度也可用作生物等效性评价的指标。重复给药与单剂量给药的药物体内过程有何不同？与单剂量给药不同的是，重复给药时，由于第二次给药前体内药物尚未消除完全，所以体内药物量在重复给药后逐渐积蓄。随着不断给药，体内药物量不断增加，经过一段时间后达到稳态。稳态时，药物在体内的消除速率等于给药速率，血药浓度维持在稳态，即在一恒定的范围内波动TDM在临床药学中有何应用？TDM在临床药学中的应用有：1）指导临床合理用药、提高治疗水平；2）确定合并用药的原则；3）药物过量中毒的诊断；4）作为临床辅助诊断的手段；5）作为医疗差错或事故的鉴定依据及评价患者用药依从性的手段。TDM的目的是什么？哪些情况下需要进行血药浓度监测？其目的是实现给药方案个体化，提高药物疗效，避免或减少不良反应，达到最佳治疗效果；同时也为药物过量中毒的诊断以及患者是否按医嘱用药提供重要依据。以下情况需要进行血药浓度监测：1)治疗指数低的药物，如地高辛、茶碱等；2)具有非线性动力学特征的药物，如苯妥英、水杨酸盐等；3)肝、肾、心及胃肠功能损害；4)合并用药；5)治疗作用与毒性反应难以区分。治疗药物监测(TDM)又称临床药动学监测，是在药动学原理的指导下，应用灵敏快速分析技术，测定血液中或其他体液中药物的浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。为何乳剂口服的吸收程度较高答：口服乳剂的生物利用