慢性髓性白血病(CML)的概述和甲磺酸伊马替尼的特性

慢性髓性白血病(CML)的概述

目录白血病的概述CML和费城染色体与BCR-ABL融合基因CML的治疗药物酪氨酸激酶抑制剂传统药物异基因造血干细胞移植白血病的概述什么是白血病白血病（Leukemia）是一类造血干祖细胞的恶性克隆性疾病。因白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻而停滞在细胞发育的不同阶段。根据分化程度和自然病程:急性白血病（acuteleukemia）慢性白血病（chronic

leukemia）根据受累的细胞系列:淋巴细胞白血病（lymphocyticleukemia）髓细胞白血病（myelogenousleukemia）毛细胞白血病幼淋巴细胞白血病内科学（第八版），人民卫生出版社，2013Koda-KimbleandYoung'sAppliedTherapeutics-TheClinicalUseofDrugs,10E(2013)流行病学特点Rebecca

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Clin.2017;67:7-30流行病学特点Rebecca

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Clin.2017;67:7-30流行病学特点Chen

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Clin.2016;66:115-132男性女性预测发病数量肺癌乳腺癌胃癌肺癌肝癌胃癌食管癌大肠癌大肠癌食管癌膀胱癌肝癌前列腺癌宫颈癌淋巴瘤甲状腺癌脑瘤子宫内膜癌胰腺癌卵巢癌流行病学特点Chen

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Clin.2016;66:115-132男性女性预测死亡数量肺癌肺癌胃癌胃癌肝癌食管癌食管癌肝癌大肠癌大肠癌胰腺癌乳腺癌脑瘤胰腺癌淋巴瘤宫颈癌白血病脑瘤前列腺癌卵巢癌CML的定义和病因慢性髓性白血病（chronic

myelogenous

leukemia，CML）简称慢粒，是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病。细胞遗传学：90%以上的CML患者的9号染色体长臂（9q34）与22号染色体长臂（22q11）相互易位形成了短于正常的22号染色体，即t（9；22）（q34；q11），被称为费城染色体（Philadelphia

chromosome，Ph）。分子生物学：9号染色体上的ABL基因与22号染色体上的BCR基因融合形成的BCR-ABL基因。异常的染色体编码出的异常蛋白（P210蛋白）具有超乎正常的酪氨酸激酶活性，可以干扰造血干/祖细胞一些列的细胞增殖、分化和凋亡，从而导致CML的发生。内科学（第八版），人民卫生出版社，2013内科学血液内科分册，人民卫生出版社，2015CML的流行病学特点美国相对少见，占成人白血病的15%诊断时平均年龄53岁，20岁以下病例＜10%男性发病率略高于女性，年平均发病率为1.5/10万电离辐射是已知的危险因素，尚未发现明确的遗传易感因素和社会地理高发趋势我国上海市2008年-2012年调查结果显示：CML发病率占所有白血病的13%，平均年龄60.5岁，男性略高于女性，发病率为6.26/10万《肿瘤化疗手册》，于世英主译，科学出版社鲍萍萍等，诊断学理论与实践，2017，16（5）：484-491CML的临床表现和自然病程表现：白细胞增高、外周血分类中有粒系不成熟细胞骨髓增生极度活跃脾大感染、发热、贫血、出血（可能为首要的表现）CML自然病程：总生存期为3-5年慢性期CP：3-4年加速期AP：1-2年急变期BC（AML）：短于3个月内科学（第八版），人民卫生出版社，2013内科学血液内科分册，人民卫生出版社，2015CML的诊断凡有不明原因的持续性白细胞数增高，根据典型的血象、骨髓象改变，脾大，Ph染色体阳性或BCR-ABL融合基因阳性即可做出诊断Ph染色体可见于2%AML、5%儿童ALL及25%成人ALL不具有Ph染色体和BCR-ABL融合基因而临床特征类似于CML的疾病归入骨髓增生异常综合征（MDS）/骨髓增生性肿瘤（MPN）。内科学（第八版），人民卫生出版社，2013内科学血液内科分册，人民卫生出版社，2015费城染色体与BCR-ABL融合基因费城染色体与慢性髓性白血病1960年，彼得⋅诺维尔（Peter

Nowell）在美国费城（Philadelphia）发现一个有趣的现象：在CML患者的染色体中，第22号染色体明显要更短。《药物考：发明之道》,（美）李杰，华东理工大学出版社CML的罪魁祸首——

BCR-ABL

融合基因1973年，芝加哥大学的珍妮特⋅罗利（Janet

Rowley）教授在彼得的发现基础上，证实费城染色体短的原因为人类的9号染色体与22号染色体发生了一部分交换。1983年，美国国立癌症研究所（NCI）与Erasmus大学的学者们发现，9号染色体上的ABL

基因，恰好与22号染色体上的BCR

基因连到了一起，从而产生一条BCR-ABL

融合基因。融合基因编码了一种具有特殊功能的蛋白质——酪氨酸激酶(TyrosineKinase)《药物考：发明之道》,（美）李杰，华东理工大学出版社CML的罪魁祸首——

BCR-ABL

融合基因第一个用于临床的靶向药物——伊马替尼上世纪80年代末，Ciba-Geigy公司发现一种2-苯氨基嘧啶的衍生物可抑制酪氨酸激酶，通过不断地结构修饰和改造，最终合成了抑制BCR-ABL

活性的酪氨酸激酶抑制剂（TyrosineKinase

Inhibitors，TKI）——伊马替尼（imatinib）。1998年6月，伊马替尼开启了临床试验。I

期和II期临床试验都证实该药耐受性良好，并且有着堪称奇迹般的疗效。III期临床试验证明，伊马替尼将CML的5年存活率由30%提高至89%，且在5年后，仍旧有98%的患者取得了血液学上的完全缓解。2001年，美国FDA批准伊马替尼（格列卫）用于Ph+的CML的治疗。《药物考：发明之道》,（美）李杰，华东理工大学出版社TKIs的发展历程通用名英文名商品名研发公司种类上市时间伊马替尼Imatinib格列卫诺华第一代2001达沙替尼Dasatinib施达赛百时美施贵宝第二代2006尼洛替尼Nilotinib达希纳诺华2007博苏替尼Bosutinib未上市辉瑞2012普纳替尼Ponatinib未上市Ariad第三代2012Gloria

R,EXPERTOPINIONONDRUGMETABOLISM&TOXICOLOGY.2016,12(7):733-743甲磺酸伊马替尼的药学特性TKIs的药理作用TKIPriyanka

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Journal;2016,22(1):40-50甲磺酸伊马替尼的适应症TKIs在ABL、kit或PDGFR基因驱动的肿瘤增殖方面的疾病有效，因此伊马替尼对以下患者显示出显著的治疗效果：用于治疗Ph+的CML的慢性期、加速期或急变期（BCR-ABL）用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者（kit突变阳性）联合化疗治疗新诊断的Ph+的ALL的儿童患者用于治疗复发难治的Ph+的ALL的成人患者用于治疗嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成人患者用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成人患者用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症，无D816V

c-Kit基因突变或未知突变的成人患者用于治疗不能切除，复发的或转移性隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）用于Kit（CD117）阳性GIST手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗甲磺酸伊马替尼的药动学口服吸收良好，相对生物利用度98%，Tmax=2-4h蛋白结合率约95%，Vd=4.9L/kg，不易透过血脑屏障主要经细胞色素P450

3A4或3A5代谢，其次通过CYP1A2、2D6、2C9和2C19代谢。伊马替尼及其主要的活性代谢产物（N-去甲基哌嗪衍生物）的消除半衰期分别为18h和40h。药物及其代谢产物主要通过胆汁排泄，约占80%，其余经肾脏排泄食物不影响药动学过程甲磺酸伊马替尼胶囊（格列卫）说明书Micromedex数据库甲磺酸伊马替尼的用法用量建议进餐时服用，并应大量饮水，以减少胃肠道紊乱风险降至最小通常400mg-600mg，每日一次或400mg，每日两次无法吞咽胶囊或片剂的患者，可将其分散到不含气体的水或苹果汁中服用轻中度肝功能损害推荐使用最小剂量400mg/d，重度肝功能不全减少25%肾功能不全根据肌酐清除率调整剂量Ccr：40-59ml/min

600mg/dCcr：20-39ml/min使用原剂量的50%，最大可增至400mg/dCcr：＜20ml/min需谨慎使用，可能需要减至100mg/d甲磺酸伊马替尼胶囊（格列卫）说明书Micromedex数据库甲磺酸伊马替尼的不良反应一般：皮疹、疲劳、肌肉痉挛、肌肉骨骼痛胃肠道：腹泻、恶心和呕吐水肿和液体潴留：外周和眼眶周围水肿、胸腔积液、体重增加骨髓抑制：最常见的3-4级毒性反应，中性粒细胞和血小板减少，对症治疗，严重者减量或停药肝毒性、低磷血症和心脏毒性：罕见甲磺酸伊马替尼胶囊（格列卫）说明书《恶性肿瘤药物治疗毒副反应及处理》，胡艳萍，人民卫生出版社甲磺酸伊马替尼的药物相互作用3A4抑制剂：与酮康唑合用，可使伊马替尼的Cmax和AUC分别增加26%和40%3A4诱导剂：与利福平合用，可使伊马替尼的AUC降低70%伊马替尼作为竞争性CYP3A4底物，可抑制辛伐他汀的代谢，使后者Cmax和AUC分别增加2倍和3.5倍。其他药物包括苯二氮卓类、钙通道拮抗剂、环孢素等伊马替尼抑制CYP2C9和2C19，与华法林合用时可见PT时间的延长，合用时应监测INR甲磺酸伊马替尼胶囊（格列卫）说明书其他TKIs的药学特性Priyanka

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Journal;2016,22(1):40-50不同的TKIs具有特异性的不良反应Priyanka

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Journal;2016,22(1):40-50CML的传统治疗药物羟基脲——降细胞作用羟基脲（hydroxyurea，HU）是细胞周期特异性化疗药，起效快，用药后两三天WBC即下降，停药后又很快回升，主要用于降细胞作用常用剂量3g/d，分2次口服，耐受性好需经常检查血象，以便调整药物剂量有远期发生第二肿瘤的风险不能消除Ph染色体，也不能防止或延缓疾病进展，仅能够控制症状，单独使用HU的CP患者中位生存期约为5年，对OS无影响《肿瘤化疗手册》，于世英主译，科学出版社干扰素——第一个可以延长生存期的药物干扰素α（interferon-α，IFN-α）是分子靶向药物出现之前的首选药物。目前用于不适合TKIs（经济、耐药）或异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者常用剂量300万-500万U/（m2∙d），ih或im，每周3-7次，坚持使用，推荐和小剂量阿糖胞苷合用，常用剂量10-20mg/（m2∙d），每个月连用10天耐受性较差，主要不良反应为乏力、发热、头痛、纳差、肌肉骨骼酸痛等流感样症状和体重下降、肝功能异常等。使用对乙酰氨基酚可预防流感样症状。少数患者可以获得细胞遗传学反应并延长生存期《肿瘤化疗手册》，于世英主译，科学出版社异基因造血干细胞移植是唯一可治愈CML的方法小结CML是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病，标志性特征是9号染色体与22号染色体的易位形成BCR-ABL融合基因，产生具有酪氨酸激酶活性的蛋白质伊马替尼是首个治疗CML的小分子酪氨酸激酶抑制剂，显著提高患者PFS和OSTKIs大部分经过CYP3A4代谢，应注意药物间的相互作用骨髓抑制是TKIs最常见且严重的不良反应，不同的TKIs在电解质紊乱、心血管毒性和肺毒性方面存在特异性羟基脲、干扰素等传统药物可作为TKIs不耐受或经济原因不能使用TKIs的维持治疗异基因造血干细胞移植是目前唯一可治愈CML的方法小试牛刀男，35岁。纳差、腹胀2个月。查体：浅表淋巴结未触及，巩膜无黄染，肝肋下未触及，脾肋下8.5cm，质硬。化验血常规Hb100g/L，WBC67.7×109/L，原始细胞0.02，早幼粒细胞0.02，中幼粒细胞0.13，晚幼粒细胞0.18，杆状核粒细胞0.08，分叶核粒细胞0.37，E0.06，B0.09，L0.04，M0.01，PLT543x109/L1.该者最可能的诊断是A.巨幼细胞贫血B.骨髓纤维化C.慢性粒细胞白血病D.慢性淋巴细白胞血病E.急性早幼粒细胞白血病C小试牛刀男，35岁。纳差、腹胀2个月。查体：浅表淋巴结未触及，巩膜无黄染，肝肋下未触及，脾肋下8.5cm，质硬。化验血常规Hb100g/L，WBC67.7×109/L，原始细胞0.02，早幼粒细胞0.02，中幼粒细胞0.13，晚幼粒细胞0.18，杆状核粒细胞0.08，分叶核粒细胞0.37，E0.06，B0.09，L0.04，M0.01，PLT543x109/L2.该患者最可能的染色体改变是A.t(8:21)(q22：q22)B.t(9:22)(q34：q11)C.t(9:21)(q34：q21)D.t(8:16)(p11：p13)E.t(15:17)(q22：q21)B小试牛刀男，35岁。纳差、腹胀2个月。查体：浅表淋巴结未触及，巩膜无黄染，肝肋下未触及，脾肋下8.5cm，质硬。化验血常规Hb100g/L，WBC67.7×109/L，原始细胞0.02，早幼粒细胞0.02，中幼粒细胞0.13，晚幼粒细胞0.18，杆状核粒细胞0.08，分叶核粒细胞0.37，E0.06，B0.09，L0.04，M0.01，PLT543x109/L3.应首选的治疗药物是A.沙利度胺