胃肠道间质瘤医学课件

胃肠道间质瘤

徐燕军GIST来历消化道间叶性肿瘤,不是平滑肌瘤、神经源性肿瘤1962年Stout

“胃的奇异型平滑肌瘤”1969年WHO将其归为上皮样平滑肌瘤

1983年Mazur和Clark“胃肠间质瘤”近10年，明确酪氨酸激酶生长因子受体KIT（CD117）分子机制，强调

GIST临床重要性,免疫组化染色促进了GIST真正独立定义独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，属于消化道间叶性肿瘤一种非定向分化的间质瘤不是平滑肌瘤或神经源性肿瘤GIST多于平滑肌瘤，后者又多于雪旺细胞瘤具有特殊的免疫组化特点GIST流行病学2005年美国NCI的一项回顾性调查报告显示，年发病率为0.68／10万；瑞典报道年发病率为14.5／100万。我国尚无GIST发病率的调查数据GIST占消化道恶性肿瘤的2.2%，每年发病率为2/10万发病人群在40-80岁，无性别差异，有研究报告男性多于女性食道到肛管均可发生,甚至网膜、系膜、腹膜后GIST发病部位20~30%<5%<5%60~70%GIST临床表现症状与肿瘤的部位、大小和生长方式有关最常见的临床症状是黏膜溃疡出血、贫血50%-70%的患者腹部可触及包块

少见症状有食欲不振、体重下降、恶心、肠梗阻及阻塞性黄疸、吞咽困难病理学特点——大体形态肿瘤大小不一形态多样大多数肿瘤呈膨胀生长，边界清楚，质硬易碎；切面鱼肉状，灰红色，中心可有出血、坏死、囊性变等继发性改变小肠GIST大体形态胃GIST瘤患者手术切除标本的切面图片显示其内有出血、坏死区

胃小弯GIST瘤男性患者手术切除标本剖开两半可见肿瘤实质部分内的空洞（*）和出血（箭）4.0cm大的突向管腔内的GIST瘤，其内有出血。肿瘤表面黏膜有溃疡形成回肠GIST瘤，约18cm大，中央空腔内有出血空肠约6cm的带蒂GIST瘤浆膜面病理学特点——大体形态病理学特点——组织病理梭形细胞上皮样细胞梭形细胞型混合型上皮样细胞型病理学特点——免疫组化GISTs免疫组化研究表明CD117（c-KIT）和CD34为其重要标志物GISTs也可有肌源性或神经源性标记物的表达，如2－SMA、desim、S－100等。但阳性率低，且多为局灶阳性影像学特点——胃GIST非特异性软组织肿块钡餐：粘膜下圆形肿瘤，边缘光滑，浆膜面可见局灶性溃疡，少数类似息肉样生长CT：显示肿瘤内部成分，出血、坏死、囊变，钙化少见，多像腔外生长，难鉴别起源；检查前准备，评估胃壁是否增厚，试图找出肿瘤的蒂有助诊断增强CT：实性成分明显强化，广泛出血坏死可导致病灶和胃腔相通，病灶内可有气体、气液平或是钡剂残留；显示与周围脏器的关系，有无浸润、腹水、网膜和腹壁蔓延，远处转移（肝转移），一般无淋巴转移MRI：多平面观察肿瘤形态、部位、内部成分，实性成分T1WI低信号、T2WI高信号，出血、坏死、囊变信号混杂影像学特点——胃GIST鉴别诊断：1、其他间叶来源肿瘤

平滑肌瘤、平滑肌肉瘤：较均质

施旺细胞瘤：组织学鉴别

神经纤维瘤：组织学鉴别

神经内分泌肿瘤：类癌，胃窦多见，典型者形成溃疡

2、胃癌、淋巴瘤：少见外生性生长，伴胃周、肝十二指肠韧带、腹腔淋巴结转移胃GIST——Case1胃GIST——Case2胃GIST——Case3胃GIST——Case4胃GIST——Case5胃GIST——Case6胃施旺细胞瘤——Case7影像学特点——小肠GIST任何节段都可发生CP：小肠梗阻影像学特征：小肠扩张，软组织肿块，肿块内可含有不规则气体钡餐：与胃类似，多为腔外生长，压迫其他脏器，可见肠腔扩大、瘘管CT、MRI：与胃GIST类似，难判断起源；可见转移，与其他脏器的关系影像学特点——小肠GIST鉴别诊断：小肠原发肿瘤——腺癌（环形生长、乳头状腔内）

淋巴瘤（淋巴结肿大）

起源于肠系膜侵及小肠——纤维瘤病

淋巴瘤

炎性假瘤、硬化性肠系膜炎

其他

小肠GIST——Case1小肠GIST——Case2小肠GIST——Case3小肠GIST——Case4影像学特点——直肠肛门GIST壁间占位多见，可见粘膜面的溃疡侵犯坐骨直肠窝、前列腺等周围区域CT、MRI类似前述鉴别：区域内上皮和非上皮来源

腺癌、鳞癌、类癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤

周围脏器的肿瘤直肠肛门GIST——Case1直肠肛门GIST——Case2影像学特点——结肠GIST少见，跨肌壁生长，边缘光滑或者结节状轮廓影像学和平滑肌瘤相似CT和MRI：类似前述鉴别：平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、腺癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤后腹膜来源：恶纤组、纤维肉瘤、脂肪肉瘤等结肠GIST——Case1影像学特点——食管GIST发生在食管，平滑肌瘤最常见（75%）文献较少，食管下段多见胸片：纵隔影增宽钡餐、CT：类似前述鉴别：主要依赖肿瘤大小、生长方式

小的病灶倾向平滑肌瘤、乳头状瘤、腺瘤、炎性等息肉样生长

其他鉴别应包括重复性囊肿、颗粒细胞瘤、纤维血管瘤等食管GIST——Case1影像学特点——肠系膜、网膜GIST胃肠外GIST少见，较大，分叶，内成分复杂囊实性，实性部分影像学增强明显强化；定位困难鉴别：较难，平滑肌肉瘤，恶纤组，纤维肉瘤，脂肪肉瘤

系膜硬纤维瘤、炎性假瘤（较为均质）肠系膜、网膜GIST——Case1A、一位67岁男性患者钡餐检查胃正位显示位于胃体的边缘光滑的软组织肿块（箭）。B、一位67岁女性患者胃钡餐检查斜位显示边缘光滑，宽基底，与胃壁呈钝角的软组织肿块

影像学特点——X线钡餐检查一位47岁表现为小肠梗阻的结肠GIST瘤女性患者。CT扫描显示10cm大的分叶状肿块阻断升结肠（箭）。增强扫描肿块呈部均匀性强化结肠GIST瘤

直肠GIST瘤女性患者（a）CT扫描显示直肠前外壁的壁内肿块（箭）（b）剖开的腹腔腹膜的切除标本及切成两半的GIST瘤图片，显示肿瘤位于直肠远段。肿瘤内多发局灶性出血平扫:肿瘤多呈向腔内、腔外或同时向腔内外突出的圆形或类圆形软组织肿块,少数呈不规则形或分叶状。可出现大小不等、形态不一的坏死、囊变的低密度灶,或肿块周边密度均匀,中心坏死囊变及出血影像学特点——CT扫描增强:多呈中等或明显强化。有坏死、囊变者,常表现肿瘤周边实体部分强化明显。向腔外突出的肿块部分可见强化明显、完整的粘膜面。恶性者,常可见周围器官或组织受侵的表现,可有血行转移（肝脏），淋巴转移少见一名48岁女性，目前以呕血为主要症状的胃间质瘤患者，CT增强扫描清晰显示哑铃状肿瘤（箭头所指），在肝脏有远处转移

66岁表现为左上腹痛的胃GIST瘤患者。（a）轴位T1WIMR成像显示左上腹部膈下低信号肿块，其内可见空洞（*）。（b）在T2WI上，肿块信号增加。肿块内可见局部高信号出血区。（c）冠状T2WI显示肿块起源于胃底（箭）影像学特点——MRI扫描大多数GIST具有丰富的血管。肿瘤表面有较粗大的输入动脉和输出静脉，肿瘤内部毛细血管也很丰富。血管造影可显示病变部位和肿瘤范围实质期有肿瘤染色，染色持续时间较长静脉期显示粗大引流静脉，并可见静脉早显影像学特点——DSA扫描PET扫描显示复发性GIST对伊马替尼治疗的反应PET扫描示，腹膜复发GIST（左下）摄取增加（左上）使用伊马替尼数周后，获得部分缓解，肿瘤体积缩小（右下），PET摄取缺如（右上）影像学特点——PET扫描

内窥镜可显示粘膜下肿物,其表面粘膜是否完整或有溃疡,以及钳取组织做病理检查,从而对GISTs作出诊断。但仅能观察胃肠道腔内的病变内镜检查空肠近段溃疡性肿块超声内镜检查临床表现结合内镜检查如胃镜、肠镜CT或内镜超声显示的发生于胃肠道壁的肿瘤GISTs的确诊最终需病理切片及免疫组化的结果诊断CD117CD34SMAS-100GIST＋＋－－胃肠道平滑肌瘤/肉瘤－－＋－胃肠道神经鞘瘤－－－＋胃肠道自主神经瘤－－－－

注：胃肠道自主神经瘤电镜下可见神经分泌颗粒

鉴别诊断GIST的良恶性按Lewin等的标准GIST的良恶性可分为三类：（1）恶性，组织学证实的转移，或浸润到邻近脏器；（2）潜在恶性，具备以下任一指标者：胃部肿瘤>5.5cm，肠道肿瘤>4cm；核分裂象胃部肿瘤>5/50HPF，肠道肿瘤>1/50HPF；有肿瘤坏死；核异型性明显；细胞丰富；上皮样细胞呈巢状或腺泡状。（3）不具备上述指标者为良性。据统计，确诊时GIST中10%-30%属于恶性，潜在恶性占70%-90%。潜在恶性随着时间的推移转变成恶性

所以，没有GIST是真正良性的，低度恶性和高度恶性更为确切GIST分化及良恶性核分裂相是分化程度主要的标准：1-5/10HPF——高分化5－10/HPF——中分化

>10/10HPF——低分化

恶性程度肿瘤大小（最大,cm）核分裂数/50HPF

低度

胃≤5≤5

小肠≤2≤2

中度

胃5～10≤5

小肠2～5≤5

高度

胃>10>5

小肠>5>5GIST恶性程度判断大肿块直接浸润周围组织器官极少发生淋巴结转移腹腔种植血行转移--肝脏最常见，其次为肺、骨GIST播散转移GIST起源于与ICC同源的前体细胞（间叶干细胞）c-KIT是干细胞因子（Stemcellfactor，SCF）受体，它是跨膜酪氨酸激酶受体c-kit

（CD117基因）的突变刺激肿瘤细胞的持续增殖和抗凋亡信号的失控，有利于肿瘤的恶性克隆

C-KIT与GIST术前不主张活检GIST有脆性，活检时理论上可破裂、肿瘤细胞可扩散肿瘤血管丰富，活检可导致瘤内出血最重要的原因也许在于，病理科医师无法通过细针抽吸活检来确诊GIST，尤其是当采样部位坏死时主要治疗手段良性GIST行局部切除，消化道重建但是，没有真正意义的良性不能确定的恶性潜能术后严密随访手术治疗无瘤操作，整块切除彻底切除肉眼肿瘤和周围2cm周围正常组织——根治性切除北大医院恶性直肠间质瘤局部切除术后复发率为100%，根治切除术后复发率为50%

手术治疗原则不作联合脏器切除不作淋巴结清扫术后复发转移应争取行根治性再次手术在Sloan-Kettering纪念癌症中心，200例GIST患者中，83%的患者（80/93例）可行根治性切除，术后5年生存率为54%

手术治疗原则假包膜的破裂不但可能导致出血、还会很大程度上增加肿瘤腹腔播散的机会。术中的重要环节就是在假包膜不受损的情况下完整切除肿瘤最佳的手术方式应该是包括肿瘤组织和周围部分正常组织在内的整块切除。故当瘤体与周围组织粘连或已穿透浆膜侵及邻近器官时，如果联合多脏器切除能避免肿瘤的破裂，减少肿瘤种植和术后复发的概率，应将粘连的邻近脏器一起切除以保证肿瘤的完整性无瘤原则外科手术的规范合理性是影响GIST疗效的重要方面。完全切除的GIST患者术后中位生存时间和5年生存率远远优于不完全切除者。问题的焦点在于如何正确选切除范围2004年ESMO(EuropeanSocietyofMedicalOncology)举办的GIST国际研讨会对手术切除范围的建议为：以切缘阴性的肿瘤完整切除为外科治疗的标准：局限的胃和小肠原发GIST行胃楔形切除及肠部分切除；食管、十二指肠和直肠原发GIST病灶楔形切缘困难，可考虑扩大切除；网膜或肠系膜的GIST病灶应将可见病灶整块切除；对于手术切缘阳性的病例应选择性地考虑再次手术切除完全切除是GIST外科治疗的关键位于贲门或幽门的胃间质瘤行楔形切除有可能造成梗阻，行胃部分切除甚至全胃切除十二指肠的肿瘤局部切除，由于局部复发治疗困难，高度恶性倾向或年龄较小的十二指肠GIST患者可考虑行Whipple手术小肠、结肠间质瘤行肠切除肠吻合直肠GIST主张对肿瘤较大、且有恶性生物学行为表现的患者采用经腹前切除或腹会阴联合切除术手术方式目前的研究结果显示，GIST的转移方式与腺癌具有明显的不同，以腹腔种植和血行转移为主；淋巴结转移的发生率小于10％，即使远处转移或局部进展期，有孤立的淋巴结转移者也低于5％；清扫淋巴结的根治性手术并未比局部切除在生存率和复发率方面具有优势。因此，不主张常规进行周围淋巴结清扫常规不进行周围淋巴结清扫有研究表明，局部切除与器官全切除、联合脏器切除的术后复发率相似。多脏器切除的总生存率反而降低。而部分切除可以保存脏器的部分功能。只有当肿瘤侵及邻近器官时。为避免肿瘤的破裂，减少肿瘤种植和术后复发的概率，慎重地采取联合脏器切除才是真正提高患者生存率和生存质量的选择扩大切除必须以综合评价为基础多数GIST瘤体局限、边界清楚、膨胀性生长，很少累及淋巴结，为腹腔镜手术切除提供了基础虽然有对较大GIST肿瘤成功行腹腔镜切除的报道，但是由于较大的肿瘤破裂和腹腔种植风险较高，对于侵犯邻近器官及有腹腔转移、胃间质瘤直径超过5cm者一般不选择使用腹腔镜手术ESMO共识研讨会的意见较为保守,认为腹腔镜手术造成肿瘤破裂和腹腔种植的风险高于开腹，建议一般不选择使用：仅在直径小于或等于2cm，腔内生长的肿瘤选择应用腹腔镜手术合理选用腹腔镜微创治疗GIST辅助放疗辅助性放疗收效甚微，只对胃或直肠GIST手术切缘阳性者进行放疗姑息性放疗有时用于转移灶的止痛性照射Crosby等对10例转移的小肠GIST进行放疗，6例通过放疗得到了局部控制辅助化疗常规化疗的效果差化疗药物的单药有效率都<10%Mayo医院报告,DTIC+MMC+ADM+PDD化疗，同时用集落刺激因子支持，客观有效率达67%

有远处或腹膜转移者，辅助化疗可能无益腹腔灌注化疗腹膜有复发转移进行腹腔灌注化疗化疗药物可选用阿霉素和顺铂Eilber等单药腹腔灌注54例，共进行4-6个疗程;腹膜复发率(48%)明显降低（70-90%），生存期由8个月延长到21个月

介入治疗GIST是富血管肿瘤

，肝转移瘤进行肝动脉栓塞术或肝动脉栓塞化疗术(TACE)

液碘油、明胶海绵、聚乙烯乙醇颗粒混匀后栓塞肝动脉，之后灌注顺铂、阿霉素、丝裂霉素或长春瑞滨，效果明显优于全身化疗

常规治疗小结治疗模式主要依赖于手术术后难免复发，85%化疗有效率5%放疗有效率<5%腹腔灌注化疗和TACE效果也不尽人意生物靶向治疗分子基础c-kit基因突变导致了KIT酪氨酸激酶的活化，是GIST形成进展关键步骤抑制酪氨酸激酶活化，GIST治疗的革命性格列卫——口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂格列卫（GleevecorGlivec）

甲磺酸伊马替尼（Imatinib），针对慢性粒细胞白血病(CML)的分子起因设计首先由Joensuu等2001年报道格列卫治疗GIST疗效突出2002年2月1日被FDA批准增加GIST适应症格列卫——GIST治疗革命86%的GIST患者有kit基因突变，该基因的突变不仅与预后有关，而且与格列卫治疗效果也有关格列卫这一靶向药物可以阻断c-kit基因产物—抑制酪氨酸激酶活化，给GIST的治疗带来了革命性的变化，成为公认的GIST一线治疗药物

轻度消化系统反应包括恶心、腹痛、腹泻、消化道出血、电解质紊乱肌痛、肌肉痉挛、眶周及下肢浮肿、水潴留皮疹及骨髓抑制均可以耐受和易于处理

，剂量>600mg/日时，副作用增加

格列卫常见副作用

Demetri

研究有18例（12%）患者表现出对格列卫耐药，其中有5%的患者在治疗的最初两个月内即出现了原发性耐药

机制：1.存在检测不到的KIT亚型存在；2.化学修饰使其失效或减效

3.酪氨酸ATP位点的突变，不能与格列卫结合4.酪氨酸激酶产物增加，需要增加剂量

格列卫耐药问题日益突出GIST治疗展望化疗药物、三氧化二砷及肿瘤血管生成抑制剂等与格列卫联合用于GIST

VEGF单抗—Bevacizumab

(重组人血管内皮细胞生长因子)

泛素-蛋白体通路抑制剂（caspase抑制剂）—PS-341

新型激酶抑制剂—AG957、AG490、Adaphostin

循证外科学，个体化治疗每一个个体占主导地位的分子机制不同，研究新的诊断技术手术是首选，是治疗基础生物靶向治疗必须与经典方法结合现代不可代替传统GIST个体化治疗外科手术与分子靶向药物相结合是复发转移GIST治疗的主要模式分子靶向药物辅助及新辅助治疗是进一步改善治疗的希望GIST个体化治疗Sloan-Kettering纪念癌症中心（MSKCC）的一项历史系列研究通过多变量分析发现，肿瘤大小是生存率的显著独立预后因素。大GIST（>10cm）的5年生存率仅为20%。肿瘤大小的预后价值也体现于：肿瘤>5cm和有丝分裂数>5个/50HPF时，肿瘤相关死亡率较高有丝分裂数和肿瘤部位也是GIST患者预后的预测因素。胃GIST的侵袭性不及其他部位。肿瘤<5cm、有丝分裂数<5个/50HPF的胃GIST与有丝分裂数类似的其他部位GIST相比，其恶性程度低2%，而其他部位GIST的恶性程度较高GIST预后相关