人工关节假体无菌性松动发病机制及治疗进展

人工关节假体无菌性松动发病机制及治疗进展

人工关节体育疾病的发病机制和治疗进展。刘丰1,2,张超1,2,姚振强1,2,杨召1,2,孟增东1,2Pathogenesisandtherapyprogressofasepticlooseningofartificialjointprosthesis163Jliufeng@摘要Corresponding背景:近年来,对炎症界膜形成、破骨细胞活化机制认识的逐渐深入,应用药物逆转人工关节无菌性松动的病理过程aZuetnhgord:oMneg,ng取得了卓有成效的进展。DepartmentOrthopedics,of目的:综述人工关节假体无菌性松动的发病机制及治疗进展。HospitalAffiliatedKunhuaofKunming方法:以“Artificialjoints,Asepticloosening,Osteoclast,Tumornecrosisfactor-a,Interleukin-1,Drugtreatment,MedicalUniversity,GeneTherapy,Boneloss”为检索词检索PubMed数据库。以“人工关节,假体无菌性松动,破骨细胞,肿瘤坏死YunnanKunminPgr65003ovince,2,因子α,白细胞介素1,药物治疗,基因治疗,骨丢失”为检索词检索CNKI数据库。纳入假体无菌性松动的发病机China;Departmentof制及预防假体无菌性松动药物的相关研究,排除重复文献。People’sHospitalof结果与结论:纳入29篇文献进行分析。人工关节假体无菌性松动治疗所涉及的药物大都已被临床使用,目前研究的KunminYunnangPr65003ovince,2,重点和难点是如何降低长期使用这些药物的不良反应和如何提高假体周围局部的有效药物浓度。用转基因的方法来预YunnanProvince,防和治疗人工关节假体无菌性松动是近年来研究的最新进展,虽然取得了显著的效果,但因为基因治疗的人体安全性Chinamenggu7119@尚未解决,所以这些研究还停留在体外试验和动物试验。AcceptedReceived::2011-11-272011-10-12关键词:假体无菌性松动;人工关节;破骨细胞;肿瘤坏死因子α;白细胞介素1;药物治疗;基因治疗;骨丢失刘丰,张超,姚振强,杨召,孟增东.人工关节假体无菌性松动的发病机制及治疗进展[J].中国组织工程研究,2012,0治疗东北部地区非手术治疗接生性设备的药物和基因治疗方向全球每年约有150万人因退变性和炎症性关节炎导致关节丧失功能,需进行人工关节置换。人工关节置换作为关节终末期疾病和老年股骨颈骨折的治疗手段,明显提高了患者的生活质量。但是人工关节材料、手术方式、患者个体因素等均会影响人工关节的使用寿命,各种因素也会导致假体无菌性松动,甚至需要进行人工关节翻修手术。研究表明翻修术的疗效低于初次手术,且手术创伤大、费用昂贵,如何有效地通过非手术方式来预防和治疗人工关节无菌性松动这一晚期并发症一直是关节外科领域的研究热点。假体无菌性松动是人工关节置换的主要并发症,它严重阻碍了人工关节的推广应用,虽然手术技术的日益成熟和假体设计的不断改进,假体使用年限也相应延长;但随着患者年龄越来越年轻和病例数量越来越多,因人工关节无菌性松动而需做人工关节翻修手术的病例将逐渐增多。目前绝大多数学术研究认为假体无菌性松动的发病机制主要是:(1)炎症因子与假体周围炎症界膜形成。(2)炎症因子激活破骨细胞(OPG/RANKL/RANK信号传导途径)。(3)破骨细胞的活化。针对以上发病机制,药物和基因治疗方向主要为:(1)抑制巨噬细胞对磨损颗粒的炎症反应,减少炎症因子的释放。(2)抑制破骨细胞的激活和骨吸收功能。1数据和方法1.1药物治疗—资料来源检索人及检索时间:文章作者于2010-10进行检索。检索文献时限:中文文献的检索时限为2000-01/2010-10;英文文献的检索时限为2000-01/2010-10。检索关键词:英文检索词为“Artificialjoints;Asepticloosening;Osteoclast;Tumor1昆明医学院附属昆华医院骨科,云necrosisfactor-α;Interleukin-1;Drug南6500省32;昆2云明南省市treatment;GeneTherapy;Boneloss”;中第一人民医院骨科,云南省昆明市文检索词为“假体无菌性松动;破骨细胞;650032肿瘤坏死因子α;白细胞介素1;药物治疗;年生刘丰★,吉,男林省,敦化1982市人,汉族,昆明基因治疗;骨丢失”。医学院在读硕士,主要从事假体无检索文献类型:研究原著、综述。菌性松动药物的治疗研究。检索文献量:检索到100余篇有关假体松Jilin.liufeng@163.com动的文献。通讯作者:孟增1.2入选标准东,云南省第一人民医院骨科,云南纳入标准:(1)假体无菌性松动的发病机制。6省50昆0明32市(2)预防假体无菌性松动药物。7119@排除标准:重复研究类文章。1.3sse菌种及药修回中图分类号::AR318选中29篇相关性强的文献进一步分析。文献文章编号(2012)26:-04886-061673-8225[1-18]涉及假体无菌性松动病因、病理研究,收稿日期:2011-10-12文献[19-29]涉及预防假体无菌性松动的药修回日期(20111012:021/M·G)2011-11-27物。2结果2.1工关节置换失败的原因关节无菌性松动早期又称“骨水泥病(cementdisease)”,是人工关节置换失败的重要原因,但其病因仍不明确,一般认为与假体的材质、手术方式、假体和骨水泥之间以及骨水泥和骨之间贴合不紧密、多种炎性因子、磨损颗粒等有关,使假体周围骨吸收增多、骨形成降低,引起骨性结构力学性能下降所致。2.1.1磨损颗粒对破骨细胞的作用机制炎症因子包括炎性激活学说和细胞生物学机制:假体周围组织中存在多种细胞,如巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、成骨细胞、破骨细胞等的浸润。其中以单核-巨噬细胞为主,破骨细胞来源于单核细胞。炎症界膜形成和破骨细胞活化有共同的发生机制,是同一病理过程的两个方面。炎症界膜形成,巨噬细胞集落刺激因子驱动髓系原始细胞向单核-巨噬细胞分化,并刺激核-巨噬细胞增殖,可能是炎症界膜形成的基本原因。单核-巨噬细胞不分泌巨噬细胞集落刺激因子,但肿瘤坏死因子α可以促进单核-巨噬细胞(破骨细胞前体细胞)的增殖,并由单核-巨噬细胞分泌,可能是介导炎症界膜形成的主要因子。早前的大量研究集中于肿瘤坏死因子介导炎症界膜形成。这些细胞(主要是巨噬细胞)在磨损颗粒刺激下可以产生多种炎性介质和多种细胞因子,其中白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、核因子B受体活化因子配体和前列腺素等在诱导细胞增殖、破骨细胞生成及骨吸收等方面具重要作用。破骨细胞是从单核-巨噬细胞系的破骨细胞前体细胞分化而来的多核细胞,是导致骨吸收最重要的细胞。磨损颗粒促使破骨细胞前体细胞向破骨细胞分化的过程很复杂,包括磨损颗粒的直接作用和与巨噬细胞引起假体周围细胞因子环境变化有关。巨噬细胞被磨损颗粒不断刺激,产生大量促炎症递质和蛋白水解酶类。尤其是肿瘤坏死因子、白细胞递素1、白细胞介素6、白细胞介素17,巨噬细胞集落刺激因子等,促进破骨细胞前体细胞向破骨细胞分化,最终导致骨溶解。在正常生理条件下,成骨细胞和破骨细胞之间的平衡维持骨重塑和稳态。因此认为,磨损颗粒也有可能通过影响成骨细胞的成骨功能而导致骨溶解。既往对于成骨细胞与骨溶解关系的研究较少,成骨细胞在骨溶解中的众多作用未被重视。有研究表明,金属磨损颗粒能减少成骨细胞Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的产生,钛颗粒能通过细胞凋亡作用降低成骨细胞的活性,聚甲基丙烯酸甲酯颗粒能减少成骨细胞的增殖。假体周围组织的界面膜及假性关节囊:Harris等发现人工全髋置换后股骨的局限性吸收而怀疑是因感染或肿瘤所致,但影像学似又不支持这一怀疑。随后的手术发现股骨假体出现松动,组织学检查局部只见到巨噬细胞和大量双折射物质的小碎片而没有炎性细胞。因对这一现象无法解释,只能将其看作是一种与股骨假体有关的良性非炎症性的组织吸收。Goldring等发现全髋置换后无菌性松动的骨与骨水泥界面间存在一层假性包膜,这层膜位于与骨水泥接触的表面,通过细胞和组织培养的组织学和组织化学研究发现这层膜样组织是一种纤维膜,具有内层滑膜的特征。邻近骨水泥层有滑膜样细胞,在其深层以巨噬细胞为主而没有炎性细胞,细胞培养发现其有产生大量前列腺素E和胶原酶的能力。这种骨与水泥界面间类滑膜组织中可产生前列腺素E和胶原酶的能力似乎可以解释全髋置换后假体周围的进展性的骨溶解,而松动的假体又可刺激其活性增加,导致进一步骨吸收。Takei等研究发现,全髋置换后的假性关节腔除可分泌假性滑液外,另外也是系列基质金属蛋白酶的一个重要来源,因其存在于骨与假体界面间,如果它们保留了其分解蛋白质潜能的话,则可通过使细胞外基质产生病理性降解和假体周围结缔组织与骨的重塑形而导致骨溶解和假体松动。2.1.2rask-rakenl-opg轴主要作用于破骨细胞分离和基因表达研究表明RANKL和肿瘤坏死因子α是破骨细胞活化的主要因素,虽然到目前为止,对磨损颗粒引起骨溶解分子水平的细胞信号转导通路还没有完全明确。许多体内和体外试验已初步揭示了细胞信号转导通路的一部分。巨噬细胞集落刺激因子是诱导破骨细胞形成的最基本因子,驱动髓系原始细胞向单核-巨噬细胞分化。在巨噬细胞集落刺激因子作用下,RANKL或肿瘤坏死因子α分别独立介导单核细胞向破骨细胞的终末分化。尽管在正常生理状况下RANKL主要控制破骨细胞分化,但炎症界膜的主要细胞-巨噬细胞不分泌RANKL。在假体周围骨溶解发生过程中,肿瘤坏死因子α对控制破骨细胞形成发挥更大作用。但肿瘤坏死因子α介导的破骨细胞形成是有限性的,它能强力诱导NF-kBp100表达,但不能使p100降解,因而限制其本身诱导破骨细胞形成的能力。在RANKL和肿瘤坏死因子α共同作用下,肿瘤坏死因子α诱导的p100也同样能抑制RANKL诱导的破骨细胞形成。不管在生理情况下或病理情况下如人工关节松动、类风湿性关节炎,肿瘤坏死因子α浓度极高,RANKL浓度极低,几乎不能在蛋白水平测到,肿瘤坏死因子α在控制破骨细胞形成过程中可能发挥更主要作用。RANK-RANKL-OPG轴是促使破骨细胞前体细胞向破骨细胞分化过程中的一个重要通路。包括RANK,其配体RANKL,以及RANKL的假性配体骨保护素(osteoprotegerin,OPG)。RANK-RANKL-OPG轴属于细胞外信号转导部分。破骨细胞的募集主要受到成骨细胞的控制。成骨细胞表达RANKL和OPGRANK则表达于破骨细胞前体细胞和破骨细胞表面。当RANKL和RANK结合后,会促进破骨细胞前体细胞向破骨细胞分化。成骨细胞表达的OPG是RANK的假性受体,与RANKL结合后抑制破骨细胞的募集和活化。RANK-RANKL-OPG轴调节成骨细胞和破骨细胞的活性,从而调节人体内成骨和骨吸收的平衡。RANKL的表达受多种因素的影响,甲状旁腺激素、前列腺素E2、1,25(OH)2D3、肿瘤坏死因子。仅有白细胞介素1等能够促进RANKL的表达,而转化生长因子则能够减少RANKL的表达。肿瘤坏死因子α在体内和体外通过直接或间接的方式刺激破骨细胞生成。肿瘤坏死因子α刺激T细胞产生的巨噬细胞集落刺激因子并刺激成骨细胞和其他细胞产生的RANKL,促使RANKL过度的表达,因而直接刺激破骨细胞的生成。肿瘤坏死因子α和破骨细胞的关系紧密,肿瘤坏死因子α也是诱导生成牙周疾病、风湿性关节炎及人工关节假体松动等炎症性骨丢失病理发生的关键,因为这些疾病的最终结果均为破骨细胞诱导局部骨丢失。除了促进炎症反应外,肿瘤坏死因子α还参与调节破骨细胞的生成及功能。破骨细胞是介导关节局部骨丢失及关节损害的关键细胞。在无破骨细胞存在的情况下,单纯炎症反应不足以导致局部骨丢失:转基因小鼠与RANKL敲除的杂交小鼠出现关节炎症,但没有关节周围软骨破坏。因为RANKL信号系统对破骨细胞生成起决定性作用。因此破骨细胞的数量及功能决定了关节损坏及骨丢失的严重程度,炎症反应本身并不介导关节破坏和骨丢失。白细胞介素1是强力的骨吸收因子,传统上认为在人工关节松动过程中发挥重要作用。本身不足以介导破骨细胞形成,与肿瘤坏死因子协同促进破骨细胞形成和骨吸收。最近Yao等发表的结果显示,如果破骨细胞前体细胞被事先预激活表达c-Fos,白细胞介素1就能直接刺激破骨细胞形成。重要的是,破骨细胞前体细胞与骨表面接触,受骨基质蛋白的刺激,通过自分泌的方式产生白细胞介素1,介导其本身向成熟的破骨细胞方向分化,强力吸收骨。白细胞介素1和破骨细胞也有着密切的关系,许多体内体外实验以证实了白细胞介素1直接或间接影响破骨细胞的功能。它与肿瘤坏死因子α相同,白细胞介素1也可促进成骨细胞产生RANKL,从而间接影响破骨细胞生成;与肿瘤坏死因子α相反,白细胞介素1不能直接刺激破骨细胞前体细胞的分化,只是调控破骨细胞骨架的重组,白细胞介素1通过交叉作用细胞内c-Src和TRAF6信号系统来调节破骨细胞的功能。2.2预防人工关节无菌松动的药物众多的学者为了有效的控制或减少人工关节假体无菌松动,做了很多的研究。目前用药物来预防或减少人工关节无菌松动,研究最多的如他汀类、大环内酯类、非类固醇类、二膦酸盐类等。2.2.1降低肝脏胆固醇合成的降低脂本是用于心脏内科的降血脂药物,对于治疗心血管疾病有良好的效果。他汀药物通过抑制甲羟戊二酸单酰CoA还原酶(HMG-CoA)的活性,阻断甲羟戊酸途径从而干扰肝脏胆固醇的合成,降低血脂。最近发现他汀类药物有促进成骨的作用,体外实验表明在小鼠颅骨部位植入聚乙烯磨损颗粒,可以诱发颅骨的溶解和破坏,给予口服辛伐他汀2周,病理切片定量分析结果表明,他汀类药物可以抑制聚乙烯磨损颗粒诱发的体内骨溶解,小鼠的颅骨中线骨溶解面积降低,颅骨中线部位的TRAP染色阳性的破骨细胞数量减少。甚至在聚乙烯磨损颗粒存在的情况下,辛伐他汀可以促进颅骨部位的成骨细胞的功能,与对照组相比,给予了药物后,颅骨的厚度明显增加。2.2.2麻黄对小鼠骨吸收的影响最典型的药物是红霉素,以往的研究表明红霉素可以通过调节炎性因子释放和分泌从而改善呼吸道的慢性炎症。在磨损颗粒刺激下,炎性细胞可以释放炎性因子,从而刺激破骨细胞的生成和功能。因为这两个过程有一定的类似,都有过量的炎性因子的产生,引发炎症反应,从理论上分析,红霉素对于磨损颗粒的反应可能有抑制作用。体外的研究表明,红霉素可以通过下调核因子Kappa(NFκB)信号通路抑制破骨细胞功能,从而防止磨损颗粒诱导的体外骨溶解的发生。小鼠体内的背部皮下气囊模型研究表明,红霉素组小鼠气囊炎性反应减轻,炎性因子和破骨细胞激活减少,骨吸收受到抑制。也证明红霉素可以抑制聚乙烯颗粒诱导的炎性骨溶解反应。2.2.3前列腺素e抑制剂前列腺素E在人工关节无菌性松动中发挥着重要的作用,人工关节无菌性松动伴随着前列腺素E的表达增加。有学者应用前列腺素E抑制剂来预防炎症骨溶解的发生,但结果均为阴性。Wada等对144例关节置换患者随访10年发现服用依布洛芬的患者松动发生率高于对照组,此类药物是否可以用来预防和治疗松动还存在争议,因为它可以减少成骨。2.2.4依替膦酸的抑制效应二膦酸盐类作为新型抑制骨吸收的药物,目前已广泛应用于临床治疗骨质疏松症。而二膦酸盐用于治疗骨溶解的研究近年来也很多。外国学者Wedemeyer等通过建立聚乙烯颗粒诱导的骨溶解模型,发现唑来膦酸能提高新骨形成面积和骨厚度,说明唑来膦酸不仅能抑制骨吸收,还能促进骨的形成。Suzuki等实验表明,依替膦酸能抑制磨损颗粒刺激下炎症因子COX-2、前列腺素E2、白细胞介素1β、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α的分泌,说明依替膦酸抑制假体周围骨溶解的机制之一可能是抑制炎症递质的产生。伊班膦酸钠具有抑制骨溶解效应,表现为骨溶解面积减小和破骨细胞数量减少,其抑制效应和剂量呈正相关关系。以往二膦酸盐抑制骨溶解的研究发现二膦酸盐具有抑制骨溶解的作用。马立峰等实验表明,髋关节置换后假体周围骨密度会有不同程度的下降,越来越多的骨科医师注意到这一点并且采用药物干预手段以达到减慢假体周围骨密度下降速度或者提高假体周围骨密度的目的。二膦酸盐、降钙素、骨化三醇等药物均被应用于髋关节置换后,其中二膦酸盐日益受到关注。Venesmaa等在对口服阿仑膦酸钠预防假体周围骨丢失的随机研究中发现治疗组骨密度增加5.1%~3.8%,而对照组骨密度减少9.9%~17.1%,该实验很好的说明了双膦酸盐对假体周围骨溶解有明显的抑制作用,可以减缓骨丢失,假体周围骨溶解、有明显抑制作用。虽然二膦酸盐通过抑制破骨细胞骨吸收活性制假体周围骨溶解已有较多研究但是对于磨损微粒刺激的破骨细胞分化形成是否也有抑制作用,尚未见报道。2.3外源性骨保护素系统抑制剂的作用基因治疗是将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用,从而达到治疗疾病目的的生物医学技术。肿瘤坏死因子受体拮抗剂:sTNFR:Fc是一种重组蛋白,它是由人的肿瘤坏死因子受体的细胞外域结构和小鼠免疫球蛋白的Fc片段融合在一起组成。Childs等应用腺病毒将sTNFR:Fc基因导入普通小鼠颅骨骨溶解动物模型体内不能抑制骨溶解发生,但在裸鼠组却能降低骨溶解发生。他认为腺病毒载体不适合用来进行炎症骨溶解研究,因为腺病毒本身就能引起明显的炎症反应,应用其他载体可能会达到此目的。白细胞介素1抑制剂:白细胞介素1是炎性骨溶解中的重要炎症因子之一,它可以进一步激活破骨细胞。用骨水泥颗粒注入小鼠气囊内诱发炎症反应,将载有人类白细胞介素受体拮抗剂基因的反转录病毒注入气囊内,结果发现气囊内炎症渗出减少,炎症因子释放减少。用同基因小鼠的颅骨植入小鼠气囊内,用聚乙烯颗粒刺激炎症骨溶解反应,可以看到有明显的骨溶解发生;再将上述反转录病毒注入气囊内,可以观察到炎症因子释放受限,骨细胞溶骨受到抑制。外源性骨保护素基因修饰也可以有效的抑制溶骨性无菌性松动:Zhang等对一个基于细胞骨保护素的基因传递方法的可行性和有效性进行了调查,使用膝关节假体失败的小鼠模型