第四章 支气管哮喘

第四章平顺县中医院段红伟支气管哮喘

支气管哮喘要点哮喘是一种有多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病参与细胞：嗜酸粒细胞、中性粒细胞、T细胞、肥大细胞（炎细胞）、平滑肌细胞、气道上皮细胞（结构细胞）等主要致病因素包括遗传和和环境发作性咳嗽、胸闷、喘息、可逆性气流受限平喘药包括控制气道炎症药及缓解症状药达到并维持哮喘控制为本病治疗目标支气管哮喘概述最常见慢性病之一，全球约3亿患者全球患病率1-30%不等，我国约0.5-5%；发达国家＞发展中国家，城市＞农村病死率1.6-36.7%，我国哮喘病死率已为最高国家之一病死多于长期控制不佳、最后一次发作治疗不及时有关该病特征：气道慢性炎症、气道对多种刺激因素的高反应性、广泛多变的可逆性气流受限、病程延长气道重构；症状为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽，夜间、晨起发作或加重，多自行或治疗后缓解80%以上患者可达到临床控制支气管哮喘病因及发病机制病因具有复杂的多基因遗传现象，亲缘越近，患病率越高全基因组关联研究（GWAS）：多个哮喘易感基因位点，5q12，22，2317q12-17，9q24有无易感基因，受环境影响较大环境因素包括变应原因素：室内（尘螨、宠物）室外（花草粉）、职业性（油漆、饲料）、食物（水产、蛋奶）、药物（抗生素、阿司匹林）非变应原：大气污染、吸烟、肥胖、运动等

支气管哮喘发病机制：气道免疫-炎症机制气道慢性炎症形成机制发挥变态反应的细胞主要是肥大细胞、嗜酸和嗜碱细胞等变应原进入，辅助性Th2产生细胞因子IL4，5，13等，刺激B细胞产生IgE，吸附于上述细胞，变应原再次进入与其结合，肥大细胞脱颗粒；IL直接刺激上述细胞，使之聚集在气道，更多分泌炎性介质，导致气道慢性炎症肥大细胞脱颗粒——组胺、白三烯（LTs）、血小板活化因子（PAF）、嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF）、嗜酸性细胞阳离子蛋白（ECP）、主要碱性蛋白（MBP）等炎性介质介质使支气管平滑肌痉挛、微血管渗漏、粘膜水肿分泌增加、气道慢性炎症、管腔狭窄——速发相哮喘反应（IAR）过敏发生机制支气管哮喘发病机制气道高反应（AHR）指气道对各种刺激因子呈现高度敏感状态，出现过强、过早收缩反应基本特征：可通过支气管激发试验量化和评估；有症状的患者几乎存在AHR；无症状的AHR发生典型哮喘风险增加AHR有家族倾向性，受遗传因素的影响气道慢性炎症是导致AHR重要机制之一：慢性炎症使得气道上皮损害、上皮下神经末梢裸露等AHR高者非全都哮喘，吸烟、病毒性上感、接触臭氧、慢阻肺等亦可出现AHR，但程度相对轻支气管哮喘发病机制气道重构是哮喘的重要病理特征表现：反复发作、控制差气道上皮黏液化生、平滑肌肥大/增生，血管增生、上皮下胶原沉积和纤维化重构与持续存在的气道炎症、气道上皮受损与修复有关血管内皮生长因子、转化生长因子（TGF）、白三烯等亦参与气道重构支气管哮喘发病机制神经调节（神经-受体失衡）机制支配支气管神经3类：肾上腺素能神经、胆碱能神经、非肾上腺非胆碱能神经（NANC），均可调节支气管口径大小肾上腺素能α受体、胆碱能M1、M3受体、NANC能P物质（SP）受体及神经激肽等兴奋，支气管收缩、口径变小；肾上腺能ß受体、胆碱能M2受体、NANC能释放的血管活性肽（VIP）一氧化氮（NO）作用正相反支气管哮喘患者舒缩气管口径的神经-受体功能紊乱；αM1、M3受体功能↑，SP、神经激肽A(NKA)、降钙素基因相关肽(CGRP)释放↑（亦可由感觉神经末梢释放，导致神经源性炎症），ß、M2受体↓，VIP神经纤维↓、VIP降解加速——导致AHR支气管哮喘发病机制其它机制：感染：病毒感染相关，部分患者发病与鼻窦炎有关药物：解热镇痛药和含碘造影剂。阿司匹林致喘者（AIA）部分并有鼻息肉，称为阿司匹林过敏-哮喘-鼻息肉三联症（Samter’ssyndrome），与花生四烯酸代谢异常有关运动：即运动性哮喘（EIA），多见于青少年。似因过度换气，气道水分与热量大量散失，冷天户外跑步易发生遗传：2/3有家族史，此遗传倾向称特应性（atopy）胃食管返流（GER）：部分GER发生先于哮喘；部分哮喘并发GER，可能与使用平喘药有关心理因素：发作与情绪有关，但仅为诱因支气管哮喘发病机制归纳图遗传因素环境因素气道炎细胞细胞因子、介质作用气道神经调节失衡、平滑肌结构功能异常气道炎症气道重构气道AHR支气管哮喘支气管哮喘病理气道以嗜酸性细胞浸润为主，及肥大、巨噬、中粒、淋巴细胞等慢性（或变态反应）炎症为特征早期，气道粘膜下组织水肿、微血管通透性增加、杯状细胞增生分泌物增多、纤毛破坏、支气管平滑肌痉挛等，缓解后基本正常病程进展，粘膜层大量炎细胞浸润、粘液腺及平滑肌增生、基底膜增厚，管腔变窄、气流受限晚期，支气管重塑、阻塞性肺气肿、肺心病支气管哮喘临床表现症状典型表现为伴有哮鸣音的呼气性为主的呼吸困难；不典型的仅表现为发作性胸闷、咳嗽或其它症状症状可在数分钟内发生，持续数小时或天，药物治疗或自行缓解夜间和晨间发作或加重是其重要临床特征，多有季节性发生在青少年运动时出现的哮喘称为运动性哮喘以咳嗽为唯一组织的不典型哮喘为咳嗽变异性哮喘（CVA）以胸闷为唯一症状的称为胸闷变异性哮喘（CTVA）支气管哮喘体征胸部饱满，语颤减低，叩诊过清音，典型听诊为双肺布满哮鸣音，呼气延长“沉默肺”：非常严重时，哮鸣音反而减弱，甚至消失，表示病情危重（小支气管严重阻塞或有自发性气胸）非发作期无明显异常，未闻及哮鸣音，不能排除哮喘可见唇指发绀、颈静脉怒张、烦躁不安等哮喘发作超过24小时，称为哮喘持续状态持续状态的原因：①感染未得到控制；②过敏原持续存在③体液消耗过多，痰稠不易咳出；④缺氧、酸中毒实验室检查：痰涂见较多嗜酸粒细胞，感染时白细胞、中性粒细胞增多夏科-雷登氏结晶（14种氨基酸含锌多肽）、呼气成分NO支气管哮喘辅助检查通气功能检测:用力肺活量（FVC,男104L，女82L）正常或下降；1秒用力呼气量（FEV1）、1秒率（FEV1/FVC0.83、0.96、0.99）最高呼气流量均下降其中，1秒率＜0.7，或FEV1＜正常预计值0.8为气流受限恢复期可逐渐正常，反复发作，则气流受限不完全可逆支气管激发试验（BPT）；残气量（RV，1.5L）增多适于非哮喘发作期、FEV1在70%以上常以FEV1下降0.2所需吸入组胺等剂量或浓度表示FEV1下降≥0.2为阳性，证明存在气道高反应性支气管哮喘辅助检查支气管舒张试验（BDT）以测定气道的可逆性改变。吸入支气管扩张剂（沙丁胺醇等），20’后复查肺功能结果：FEV1叫用药前≥12%，绝对值增加≥200ml，（+）提示存在气道阻塞PEF（呼气流量峰值）及其测定发作时PET下降，缓解期可恢复；FEV1可靠，PET常用哮喘者通气功能有时间节律变化的特点，PET日间、周间变异率监测，有助于哮喘的诊断和病情评估其昼夜变异率≥20%，示有可逆性的气道改变支气管哮喘胸部X线/CT检查发作期可见肋间隙增宽，双肺含气量增加可见支气管壁增厚，黏液阻塞气道支气管哮喘辅助检查特异性变应原的测定外周血变应原特异性IgE升高，结合病史有助于病因诊断血清总IgE增高程度，可作为重症哮喘使用IgE抗体治疗和调整剂量的依据体内变应原试验：皮肤变应原试验（皮肤点刺）及吸入变应原试验；确定变应原种类动脉血气分析严重发作可有缺氧；过度换气，PaCO2↓，pH↑,呼碱；即使PaCO2正常，亦须警惕气道严重阻塞加重，缺氧、CO2潴留并存，呼酸支气管哮喘诊断诊断标准：反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽，多因上述致病因素发作时双肺可闻及散在或弥漫的、呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长；症状经药物治疗或自行缓解除外其它疾病引起的发作症状无明显喘息或体征的不典型者：①支气管激发或运动试验阳性；②支气管舒张试验阳性；③昼夜PET变异率≥20%“咳嗽变异性哮喘”仅有咳嗽，易误诊“支气管炎”；应注意（1）病史：季节性、甚至定时性（2）既往可有过敏性疾病或家族史（3）肺功能检查：高反应性、气道激发或舒张试验（4）试验性（平喘、抗过敏）治疗可缓解支气管哮喘哮喘分期、分型、分级根据病程分急性发作期、非急性发作期根据病因分运动性、药物性、心因性、职业性、过敏性急性发作期：哮喘症状突然发生或加重，伴呼气流量降低常因过敏原刺激或治疗不当所致；病情轻重不一，有的可在数分钟内危及生命非急性发作期：即慢性持续期。患者相当长时间内，存在不同频率、不同程度的哮喘病症状，伴通气功能下降；其分级目前主要临床研究；其哮喘控制水平评估分级，临床应用广泛支气管哮喘急性发作期分级（8版）轻度：不幸或上楼时气道，或焦虑，呼吸频率可增加，散在哮鸣音，肺通气血气分析正常中度：稍事活动即气短，讲话常中断，或焦虑，呼吸频率增加，“三凹征”哮鸣音弥漫、响亮，心率快奇脉、使用支扩剂PET：0.6-0.8，

SaO2:0.9-0.95支气管哮喘急性发作期分级重度：端坐呼吸、单字表达、焦躁、大汗淋漓，呼吸＞30次/分、奇脉，支扩剂后PET:＜0.6，绝对值＜100L/分钟，或作用时间＜2h，PaCO2＜45、SaO2＜0.9，pH可降低危重：患者不能讲话，嗜睡或意识模糊，出现胸腹矛盾运动，哮鸣音减弱，甚至消失，脉率减慢，可出现心律失常；严重低氧血症及高碳酸血症，pH降低支气管哮喘附：研究生教材哮喘急性发作分级（15项）临床特征轻度中度重度危重气短步行时稍事活动休息时体位可平卧喜坐位端坐呼吸谈话方式成句字段单字不能讲话精神状态尚安静稍烦躁焦躁嗜睡意识模糊出汗无有大汗淋漓呼吸频率稍增加增加＞30次/分辅助肌活动及三凹征常无有常有胸腹矛盾运动哮鸣音呼气末较响亮响亮减低或无注：有符合某一严重程度的指标，即为该级别的急性发作支气管哮喘附：研究生教材急性发作分级（15项）临床特征轻度中度重度危重脉率（次）/分＜100100-120＞120变慢、不规则肺性奇脉mmHg无有10-25常有＞25无为呼吸机疲劳初用支扩剂PET占预计值＞0.80.6-0.8＜0.6或100L/分或作用时间＜2hPaO2(吸空气)正常≥60mmHg＜60＜

60PCO2＜45≤45＞45＞45SaO2＞0.950.91-0.95≤0.9≤0.9pH可降低降低注：有符合某一严重程度指标，即为该级别的急性发作支气管哮喘非急性发作期分级：该期分级主要用于临床研究严重度分级治疗前临床表现肺功能第4级重度持续常持续发作，夜间频繁，近期有危及生命大发作，活动受限FEV1或PET＜06，或FEV1变异率＞0.3，治疗仍低正常第3级中度持续每天发作，每周多于1次夜间发作每天使用ß剂，发作时活动受限FEV1、PET＜06-0.79，或其变异率＞0.3，治疗后近正常第2级轻度持续每周发作2-6次，每月＞2次，＜每周1次FEV1、PET＞0.8或变异率0.2-0.3间第1级间歇发作每周发作＜1次，间歇期无症状PET正常，夜间症状每月≤2次FEV1、PET≥0.8或变异率＜0.2，使用ß剂后正常支气管哮喘PET变异率%=（最大PET值-最小值）÷1/2（最大值+最小值）根据最严重的指标决定分级哮喘控制水平分级（依最新GINA分控制、部分控制、未控制）完全控制（符合所有条件）部分控制（任何1周出现1-2项）未控制（任何1周内）白天症状活动受限夜间/憋醒需用缓解药次数肺功能（PET）无或＜2次/周无无无或≤2次/周正常急性发作＞2次/周有有＞2次/周＜正常或本人最佳0.8无≥每年1次有≥3项部分控制特征任何1周出现1次未来风险评估风险增加相关因素：临床控制不佳；过去1年频繁急性发作；病情不稳，并经住院治疗；肺功能下降；烟草暴露；高剂量药物及其不良反应支气管哮喘GINA:《哮喘防治的全球创议》—1995年WHO和美国国立卫生院心、肺、血液研究所组织多国专家制定注：有急性发作，须回顾原维持方案，以保治疗正确性任何1周出现1次哮喘发作，提示本周哮喘未得到控制5岁以下肺功能结果可靠性差GINA分期：（急性发作、慢性持续）急性发作期：症状明显，持续时间和程度不一，常需治疗慢性持续期：每周均有不同的频率或程度出现症状临床缓解期：中国哮喘防治指南中所加。治疗或未治疗，症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上支气管哮喘病因学诊断明确病因，有助于更好地治疗支气管哮喘，下列方法有助于病因诊断详细询问病史：发作与周围环境的关系（工作、生活、饮食习惯等）变应原检测试验：包括体内、体外体内试验：利用划痕、点刺、皮内注射变应原，查看局部有无变态反应性(丘疹、红晕)发生；以可疑变应原稀释液作支气管激发试验（BPT）——两种对高敏者均存危险性体外实验：放射性变应原吸附试验（RAST）、酶联免疫吸附试验（ELISA）、嗜酸粒细胞组胺释放试验（BHRT）、肥大细胞脱颗粒试验等——安全，但繁琐、费时支气管哮喘鉴别诊断其它可以引起哮喘的疾病常见病少见病急性细支气管炎（感染、化学因素）肿块阻塞异物吸入支气管狭窄慢性支气管炎心力衰竭嗜酸性粒细胞肺浸润症外压：霍纳氏综合症、胸腺瘤气道内：原发性肺癌、转移性乳腺癌类癌综合症支气管内结节肺栓塞、囊性纤维化（CF）全身性血管炎（结节性多动脉炎）支气管哮喘左心衰竭引起的呼吸困难昔称“心源性哮喘”，症状相似，机制不同而废此称谓。多有高血压、冠心病、风心病史和体征；突发气急，端坐呼吸，阵发性咳嗽，粉红色泡沫痰，双肺广泛湿罗音和哮鸣音；左心界扩大，心率快、心尖部可闻及奔马律；x线：心脏增大，肺淤血征；可先使用ß2激动剂或氨茶碱再细查忌用肾上腺素和吗啡COPD多见于中老年，长期吸烟或有害气体刺激，慢性咳嗽史，喘息长年存在，有加重期，肺气肿体征，双肺呼吸音降低可出现哮喘征象；鉴别困难，可吸入支扩剂、激素作治疗性试验；可诊断为慢阻肺合并哮喘（两者征象均存）肺淤血征象（1）纹理增多、增粗（静脉扩张）模糊、网状、中下野明显（2）肺血再分布（鹿角征）（3）肺动脉高压时：肺门影增大、边缘模糊（4）肺野透明度降低；或见叶间水肿（Kerley线）支气管哮喘上气道阻塞中心型肺癌、气管支气管结核、复发性多软骨炎、异物吸入，可引起类似症状，可闻及哮鸣音；但呼吸困难为吸气性，且肺癌症状逐渐加重，有血痰等。可通过影像学、脱落细胞学、支气管镜鉴别变态反应性支气管肺曲菌病（ABPA）为嗜酸性粒细胞肺浸润症原发病之一，其余尚包括：热带性嗜酸性粒细胞增多症、肺嗜酸性粒细胞增多性浸润、外源性变态反应性肺泡炎等多有花粉、寄生虫、职业粉尘、真菌等接触史，哮喘反复发作为特征，发热、x线呈多发性、游走或固定性淡薄斑片浸润，CT可见近端支气管扩张；曲菌抗原皮试呈双相反应，曲菌抗原特异性沉淀抗体（IgG）阳性，血清总IgE↑支气管哮喘并发症严重发作，可发生气胸、纵膈气肿、肺不张长期反复发作或感染，慢性并发症：COPD、支扩、肺心病治疗：不能根治，目的在于经长期规范治疗，控制症状、预防未来风险确定并减少危险因素接触，为最有效防治方法药物治疗药物分类与作用特点控制性药物：主用于治疗气道慢性炎症，需长期使用，亦称抗炎药缓解性药物：亦称解痉平喘药，按需使用，迅速缓解症状支气管哮喘哮喘治疗药物分类表缓解性药物控制性药物短效ß2受体激动剂（SABA）短效吸入型抗胆碱能药（SAMA）短效茶碱全身糖皮质激素吸入型糖皮质激素（ICS，治疗之首选）白三烯调节剂长效ß2受体激动剂（LABA，不单用）缓释茶碱色甘酸钠抗IgE抗体联合用药（如ICS/LABA）支气管哮喘糖皮质激素：控制炎症最有效，作用于气道炎症形成中的诸多环节（抑制嗜酸粒细胞聚集、抑制介质生成释放、增强平滑肌ß2受体的反应性）给药途径——吸入、口服透皮贴剂、静脉吸入：局部抗炎作用强，全身副作用小，哮喘长期治疗之首选；根据病情选用剂量，常需归零吸入1-2W方可见效；少数可出现口腔溃疡、念珠菌感染、声音嘶哑等，用药后漱口可减少；长期大剂量（＞1000ug/d）注意肾上腺功能抑制、皮肤瘀斑等全身反应；常规推荐：低、中剂量ICS加ß2受体激动剂、白三烯调节剂、缓释茶碱联用；常用