第十一章 激素

第十一章

激素类药物Hormonedrugs激素激素是内源性活性物质由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血流带到体内特别部位－靶器官发挥作用一种激素只能作用于某一或某些特定的器官或组织的相应受体，通过与受体结合而产生生理作用分泌激素的细胞受激素作用的细胞激素的作用生理作用：维持生命、调节性功能、控制生育和发育，调节免疫以及治疗疾病具有高度的选择性激素激素分泌过多或不足均使机体内分泌活动平衡失调而引起的疾病过多：巨人症过少：侏儒症生长激素甲状腺素过多：心悸、多汗过少：肥胖、嗜睡胰岛素过多：低血糖过少：糖尿病激素药物主要用于调节由内分泌失调引起的疾病前列腺素肽类激素甾体激素第一节前列腺素（ProstaglandinsPGs）基本结构前列烷酸：20个碳的一元脂肪酸五元脂环结构含有二个侧链（上链含7个碳的酸；下链含8个碳）前列腺素的结构与命名命名五元脂环上的取代基不同（羟基和氧）PG分为A、B、C、D、E、F等E、F下脚的数值表示侧链双键数α、β表示脂环上9位的立体情况前列腺素的结构与命名PG的生理功能PG：可导致发热和炎症PGE和PGF：收缩子宫、用于终止妊娠和催产PGE1、PGE2、PGA：抑制胃酸分泌，保护胃壁细胞，治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎等PGI2：抗血栓药物研究的重要对象前列腺素的生物合成PGs由花生四烯酸（AA）氧化代谢产生的AA是人体一种必需脂肪酸，正常情况下，作为大多数细胞膜磷脂基质共轭成分存在的，不能被代谢在一些创伤性事件中，刺激磷脂酶A2（PLA2），释放的游离AA可能通过环氧化酶和脂氧合酶两条途径被代谢花生四烯酸的环氧化酶代谢途径

组织损伤、毒素暴露或激素刺激花生四烯酸的环氧化酶代谢途径

促进血小板聚集形成血栓的原因，发现了阿司匹林预防血栓的新用途米索前列醇（Misoprostol)（±）-11α,16-二羟基-16-甲基-9-氧前列烷-13-（反式）烯酸甲酯19111316立体异构米索前列醇是C-16位外消旋体药效成分为11R，16S构型

11R,16S-构型11R,16R-构型结构特点Misoprostol是PGE1类似物C-15羟基移位至C-16增加C-16甲基PG通常的代谢方式

13-还原酶15-羟基前列腺素脱氢酶

-氧化酶

-氧化酶主要代谢：15-羟基氧化成酮而失活，天然PGE1的半衰期为1min米索前列醇的代谢活性形式米索前列醇优点：不易被氧化，作用时间延长而且口服有效β氧化β氧化米索前列醇的临床应用抑制胃酸分泌，保护胃粘膜用于消化道溃疡和妊娠早期流产第二节肽类激素类药物

PeptideHormonedrugs肽类激素由氨基酸通过肽键联接而成最小的肽类激素可由三个氨基酸组成如促甲状腺激素释放激素（TRH）多数肽类激素可由十个，几十个或乃至上百及几百个氨基酸组成分类(分子量)寡肽激素分子量＜1000多肽激素分子量＜5000蛋白质激素分子量>5000生产用动物脏器为原料提取蛋白质激素，目前只能依靠天然来源全合成法制得20肽左右的多肽激素，如降钙素基因工程的技术来生产天然来源很少，全合成又十分困难的多肽激素常用的多肽类药物胰岛素*降钙素绒促性素释放素缩宫素加压素促皮质素生长激素第三节*甾体激素SteroidHormones简介在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质作用：维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制等有重要的医药价值发展1930s起步甾体激素的分离提纯，阐明结构1931年：雄素酮1932年：雌酮1932年：雌二醇1934年：去氢表雄酮1935年：睾酮1939年：皮质酮来源处理15000升尿，15mg雄素酮1000kg雄性仔牛睾丸，270mg睾丸素（睾酮）20000母猪卵巢，20mg黄体酮500kg小牛肾上腺，20mg醛固酮来源1946年，30步合成路线，加工了575kg胆汁酸，得到938mg可的松，时价$1200万/kg1949年每克价值200多美元1951年每克10美元1955年每克3.5美元目前每克￥4.5元40年代：从薯芋皂甙元半合成，生产规模扩大，成本降低替补治疗

在5年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来的1%，从而使所有的病人都能用上它，这就是我的贡献。

--杜塞尔.马克尔几乎所有的甾类激素都可以双烯为原料合成得到双烯薯芋皂甙元由双烯合成甾体激素黄体酮1949年：肾上腺皮质激素可的松治疗内风湿性关节炎应用领域扩大皮肤病、过敏性哮喘等变态反应疾病、器官移植，进而发现许多皮质激素新药甾体药物成为医院中不可缺少的药物50～60年代：高速发展微生物转化法化学合成（早期）：成本高，收率低微生物转化法：收率提高，省去多步化学反应甾体避孕药人类生育控制的划时代成就70年代全合成18-甲基炔诺酮第一个全合成实现工业生产的药物摆脱了完全依靠天然来源的状况80年代发展和研究趋于缓慢开发孕激素受体拮抗剂1984年发现孕激素受体拮抗剂－米非司酮目前的研究激素受体拮抗剂新用途抗肿瘤、骨质疏松、心血管等雷洛昔芬：骨质疏松基本结构四环脂烃化合物母核：环戊烷并多氢菲（甾烷）

6个手性碳甾环构型环平面以上的取代基称为

位取代，环平面以下的取代基称为

位取代分类（结构）分类（药理）性激素肾上腺皮质激素雌激素

雄激素

孕激素糖皮质激素（抗炎）盐皮质激素（保钠排水）甾类化合物的命名

编号：

确定母核母核取代基官能团双键：用阿拉伯数字表示，也可以△表示取代基位次、构型及名称构型:α,β,ξ例：雌二醇雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇例：睾酮17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮例：黄体酮孕甾-4-烯-3,20-二酮一、雌激素药物主要内容1、甾体雌激素药物2、非甾体雌激素药物3、抗雌激素药物1、天然雌激素最早发现的甾体激素雌二醇（Estradiol）雌酮（Estrone）雌三醇（Estriol）结构特点雌甾烷，A环芳构化重点药物：雌二醇estradiol雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇Estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol雌二醇的结构特点1、A环芳构化：3-酚羟基具有弱酸性2、3位羟基与17位羟基共平面，距离0.855nm活性比：雌二醇:雌酮:雌三醇=1:0.3:0.1在酶的作用下三者互相可转化雌二醇的代谢雌二醇的吸收口服无效口服后在胃肠道（受微生物降解）和肝中迅速失活口服以外的途径给药经皮、粘膜(霜剂、栓剂、透皮贴剂)雌二醇的特点生物活性极强，治疗剂量极小10-10～10-8mol/L显生理作用胃肠道受微生物降解易代谢口服无效雌二醇的结构修饰目的：口服，或长效，或其他的专一用途炔基化成醚成酯结构修饰得到的药物炔基化成醚成酯炔雌醇口服避孕药中最常用的雌激素口服有效，口服活性是雌二醇的10~20倍1、因17α位引入乙炔基后，在肝脏中17β羟基的硫酸酯化代谢受阻2、在肠胃道中可抵御微生物的降解作用炔雌醚:乙炔雌二醇-3-环戊醚口服及注射长效雌激素醚化产物的脂溶性增大能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用尼尔雌醇雌激素活性小于炔雌醚口服一片5mg可延效一个月药物进入体内后缓慢地进行脱烷基，产生3-羟基后发挥作用雌二醇酯类前药能在植物油中溶解制成长效制剂2、非甾体雌激素早期雌激素来源很困难，成本高天然资源中未发现A环芳构化的甾体来源△4-3-酮芳构化合成困难结构简化、制备方便的合成代用品主要是二苯乙烯类化合物

雌激素结构活性的基本要求Schueler规律（1946年）刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855nm分子宽度应为0.388nm非甾体雌激素的结构类型重点药物：己烯雌酚(E)-4,4’-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚结构特点酚羟基：酸性，与FeCl3能呈色反应顺反异构反式己烯雌酚有效顺式无效己烯雌酚的衍生物己烯雌酚丙酸酯长效油剂使用注射一次可延效2～3天；己烯雌酚的衍生物己烯雌酚磷酸酯主要用于前列腺癌癌细胞磷酸酯酶活性高，提高药物的选择性钠盐，水溶性增加，可制成静脉注射剂3、抗雌激素三苯乙烯类衍生物氯米芬他莫昔芬三苯乙烯的刚性类似物雷洛昔芬氯米芬适应症：不孕症靶器官：生殖器官(卵巢)选择性的对卵巢雌激素受体竞争性的结合他莫昔芬适应症：乳腺癌靶器官：乳腺对乳腺雌激素受体亲和力较大，与雌二醇竞争结合雌激素受体，从而抑制肿瘤生长雷洛昔芬拮抗卵巢、乳腺雌激素的受体激动骨雌激素受体用于治疗骨质疏松选择性雌激素受体调节剂在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又作为雌激素样分子保持骨密度，降低血浆胆固醇水平呈现组织特异性的活化雌激素受体和抑制雌激素受体的双重活性抗雌激素药物靶器官的选择性

抗雌激素药物靶器官作用氯米芬生殖器官不孕症他莫昔芬乳腺乳腺癌雷洛昔芬骨骼骨质疏松小结激素的概念前列腺素的结构花生四烯酸的环氧化酶代谢途径米索前列醇肽类激素：胰岛素甾体的基本结构与命名雌激素复习题雌甾烷与雄甾烷在化学结构上的区别是（）甾体的基本骨架（）天然甾体激素的构型（）复习题甾体药物按其结构特点可分为哪几类A.肾上腺皮质激素类 B.孕甾烷类C.雌甾烷类 D.雄甾烷类E.性激素类复习题可以口服的雌激素类药物是A.雌三醇 B.炔雌醇C.雌酚酮 D.雌二醇E.炔诺酮复习题雌甾烷的化学结构特征是A.10位角甲基 B.13位角甲基C.A环芳构化 D.17α-OH复习题甾类药物如何命名？非甾体雌激素活性对结构的要求?甾体雌激素类化合物的结构修饰的目的及途径与方法？知识回顾甾体的基本结构与命名雌激素天然雌激素结构修饰和改造二、雄性激素和蛋白同化激素和抗雄激素药物素雄性激素：能促进雄性性器官及第二性征发育、成熟，能对抗雌激素的功能的一类物质；具有蛋白同化作用促使蛋白质的合成，使肌肉发达，体重增加。雄性激素：替代疗法蛋白同化激素：病后虚弱、营养不良的治疗雄性与蛋白同化活性互为副作用,至今不能完全分开。1、雄性激素睾酮：天然雄性激素1935年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品睾酮17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮结构特点：△4-3-酮17β-羟基活性比体内活性形式体内贮存形式二氢睾酮:睾酮:△4-雄烯二酮=150:100:10结构修饰

睾酮口服不吸收目的：使用方便和长效酯类前药17α-甲基酯类前药：丙酸睾酮17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯17位羟基成酯：戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物--每月一次。丙酸睾酮雄性激素替补治疗药物制成油溶液肌肉注射，有长效作用17α-甲基衍生物：甲睾酮口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏口服雄激素的主要药物2、蛋白同化激素作用：促进蛋白质合成和骨质形成，刺激骨髓造血功能，以及蛋白质代谢，从而使肌肉增长，体重增加雄激素结构修饰的主要目的降低雄性活性，增强蛋白同化活性蛋白同化激素雄性活性的结构专一性很强结构变动19去甲基A环取代A环骈环......未能得到无雄性活性的药物主要副作用：雄性活性，男性化睾酮蛋白同化激素常见的蛋白同化激素化合物名称MAM/A剂量，mg甲基睾丸素11110~20/天苯丙酸诺龙1.50.151010～25/天羟甲烯龙4.090.3910.55～10/天司坦唑醇300.251204～6/天乙雌烯醇30.2152～16/天M＝蛋白同化活性，A＝雄性活性临床应用临床主要用于蛋白质吸收不足，或分解亢进，如慢性消耗性疾病：营养不良、严重烧伤、手术前后，骨折不易愈合和老年骨质疏松、儿童生长发育不良、恶性肿瘤晚期等3、抗雄激素类药物5α-还原酶抑制雄激素受体拮抗剂药理作用临床上用于治疗：痤疮女子男性化前列腺增生前列腺肿瘤5α-还原酶抑制双氢睾酮能引起前列腺增生，引起良性前列腺增生和前列腺癌雄激素源性脱发、痤疮等疾病5α-还原酶抑制剂非那雄胺4-氮杂甾类化合物5α-还原酶底物睾酮的类似物第一个用于治疗良性前列腺增生的5α-还原酶抑制剂非那雄胺的应用

治疗良性前列腺增生可竞争性抑制5

-还原酶，使血清双氢睾酮的浓度降低60％-70%，前列腺中双氢睾酮的浓度降低85％-90%，从而导致前列腺上皮细胞凋亡、腺体缩小小剂量（1mg/d）能促进头发生长，临床上用于治疗雄激素源性脱发雄激素受体拮抗剂竞争性地拮抗双氢睾酮与受体的利用，阻断或减弱雄激素在敏感组织的效应临床上用于治疗痤疮、女子男性化、前列腺增生和前列腺癌雄激素受体拮抗剂无激素样活性能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄性激素在其敏感组织的效应氟他胺尼鲁米特三、孕激素药物孕激素是由黄体合成和分泌生理作用：与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。临床用途保护妊娠避孕－与雌激素配伍用做口服避孕药雌激素替补治疗中，抵消副作用天然的孕激素黄体酮

17α-羟基黄体酮结构特点：具有△4-3-酮的C-21-甾体黄体酮最早发现的天然孕激素孕甾-4-烯-3,20-二酮结构特点：△4-3-酮、乙酰基黄体酮结构改造黄体酮口服无效结构改造目的：口服、长效睾酮类孕酮类1、睾酮类雄性激素活性是睾酮的1/10，孕激素活性是黄体酮的15倍孕激素活性是炔孕酮的5倍，雄性激素活性是睾酮的1/20治疗剂量作用下很少显示出男性化副作用左炔诺孕酮18甲基取代的炔诺酮孕激素活性比炔诺酮增加，其他激素活性减弱左炔诺孕酮C13的乙基使化合物构型发生变化，产生光学异构体左旋为药用右旋无效左炔诺孕酮第一个全合成实现工业生产的甾体药物2、孕酮类口服无活性乙酰化后口服活性增强，但仅有炔诺酮的1/100长效孕激素：油剂注射一次延效1月黄体酮体内代谢黄体酮失活的途径是6位羟基化，16位和17位氧化，3,20二酮还原孕酮结构修饰6位引入甲基，卤素，双键17α位引入乙酰氧基17α-乙酰氧基黄体酮6位取代基对活性的影响取代基相对孕激素活性取代基相对孕激素活性6α-Br15△63006α-F50△6-6-CH35006α-Cl60△6-6-F9006α-CH3260△6-6-Cl3500代表药：醋酸甲羟孕酮6a-甲基-17a-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯

作用与用途先兆流产，习惯性流产、痛经、闭经等；晚期乳腺癌，子宫内膜癌，前列腺癌和肾癌，与化疗药合用，可增加疗效。孕激素拮抗剂抗孕激素与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物主要用于抗早孕，以及乳腺癌的治疗抗孕激素1982年法国Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（Mifepristone）作为抗早孕药物甾体药物研究历史上的一个里程碑米非司酮孕激素转变为抗孕激素保持口服活性和稳定甾体母核共轭性增加四、肾上腺皮质激素从肾上腺皮质中分离出50多种皮质激素（髓质分泌儿茶酚胺）按生理作用特点分类糖皮质激素盐皮质激素结构特点孕甾烷基本母核含有△4-3，20-二酮、21-羟基盐皮质激素盐皮质激素主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡本身的临床用途不确切代谢拮抗物作为利尿剂糖皮质激素糖皮质激素：11和17位均有含氧基团取代盐