弥散性血管内凝血诊断与治疗课件

弥散性血管内凝血诊断与治疗中山大学附属第三医院血液科方志刚弥散性血管内凝血诊断与治疗1弥散性血管内凝血概念弥散性血管内凝血（DisseminatedIntravascularCoagulation,DIC)传统定义：一般以MullerBerghdus在1995年论述为准“DIC为一种获得性综合征，其特征是血管内凝血导致血管内纤维蛋白形成，在此过程中可伴有继发性纤溶活化或伴有纤溶受抑制”2001年ISTH/SSCDIC专业委员会提出：DIC是指不同原因所致丧失局限性的血管内凝血激活为特征的获得性综合征，其可以来自或引起微血管体系损伤。如果这种损伤严重，则可导致多器官功能障碍综合征。本质：是一种系统和微血管栓塞症，一种血栓-出血性综合征。其发生与凝血因子和血小板的激活以及凝血-抗凝-纤溶系统失调有关。弥散性血管内凝血概念弥散性血管内凝血（Disseminate2弥散性血管内凝血临床表现因原发病、DIC类型、分期的不同而有较大差异。最常见表现有出血倾向、休克或微循环衰竭、微血管栓塞、微血管病性溶血以及原发病的临床表现（如感染、肿瘤、病理产科、创伤等）弥散性血管内凝血临床表现因原发病、DIC类型、分期的不同而有3弥散性血管内凝血临床表现DIC常见出血部位依次是：皮肤、消化道、阴道、口、鼻及泌尿道。DIC出血特点；自发性、多发性出血，部位可遍及全身。弥散性血管内凝血临床表现DIC常见出血部位依次是：皮肤、消化4DIC时各组织器官栓塞发生率组织器官血栓发生率%皮肤70脑60肺50肾50垂体后叶50肾上腺30心脏20肠系膜20DIC时各组织器官栓塞发生率组织器官血栓发生率%皮肤70脑65DIC诊断常用分子标志凝血酶调节蛋白（TM）：PreDIC时，TM明显升高，与正常对照及仅有DIC基础疾病而无DIC发生倾向者比较有显著性差异。组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）及纤溶酶原活化剂抑制物-1（PAI-1）:均产生于内皮细胞，是诊断PreDIC敏感指标之一。DIC诊断常用分子标志凝血酶调节蛋白（TM）：PreDIC6DIC诊断常用分子标志凝血酶片段1+2（F1+2）：是凝血酶原在凝血活酶的作用下，最早释放的片段它的存在标志凝血活酶已经形成，凝血酶原的激活已经启动。约97%PreDIC患者血F1+2升高。纤维蛋白肽A（FPA）：是纤维蛋白原在凝血酶的降解作用下，释放的第一个肽片段，PreDIC患者FPA显著升高。DIC诊断常用分子标志凝血酶片段1+2（F1+2）：是凝血酶7DIC诊断常用分子标志可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）：纤维蛋白单体与FDP结合形成SFMC，SFMC是凝血及纤溶激活的重要标志物。组织因子（TF）及组织因子途径抑制物（TFPI）：PreDIC时TF显著升高，但TFPI水平变化不大，故TF/TFPI值增大。DIC诊断常用分子标志可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）：8DIC诊断常用分子标志凝血酶抗凝血复合物（TAT）：是凝血酶按1：1比例与抗凝血酶结合形成的复合物。是凝血酶生成的早期分子标志。D-二聚体：为交联纤维蛋白的特异性降解产物。纤溶酶-纤溶酶抑制物（PIC）DIC诊断常用分子标志凝血酶抗凝血复合物（TAT）：是凝血酶9DIC诊断标准1999年全国第六届血栓与止血会议标准一般诊断标准1、存在易于引起DIC基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等2、有下列2项以上临床表现：1）多发性出血倾向；2）不易以原发病解释的微循环衰竭或休克；3）多发性微血管栓塞症状、体征；4）抗凝治疗有效。DIC诊断标准1999年全国第六届血栓与止血会议标准10DIC诊断标准1999年全国第六届血栓与止血会议标准一般诊断标准3、实验室检查符合下列标准（同时有三项以上异常）：1）PLT＜100×10E9/L或进行性下降；2）纤维蛋白原＜1.5g/L或进行性下降，或＞4.0g/L；3）3P试验阳性或FDP＞20mg/L或D-二聚体水平升高（阳性）；4）凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化或APTT延长10秒以上；5）疑难或其他特殊患者应有下列2项异常：凝血酶原片段1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）或FPA水平升高；SFMC水平升高；PAP水平升高；TF水平增高（阳性）；或TFPI水平下降。DIC诊断标准1999年全国第六届血栓与止血会议标准11DIC诊断标准肝病合并DIC实验室诊断标准1、PLT＜50×10E9/L或有2项以上血小板活化产物（β血小板球蛋白β-TG、血小板第四因子PF4、TXB2、血小板P选择素GMP-140）升高。2、纤维蛋白原＜1.0g/L。3、血浆因子Ⅷ：C活性＜50%。4、凝血酶原时间延长5秒以上或呈动态性变化。5、3P试验阳性或FDP＞60mg/L或D-二聚体水平升高。6、血浆凝血激活分子标志水平升高：1）F1+2；2）TAT；3）FPA；4）SFMC。DIC诊断标准12DIC诊断标准白血病并发DIC实验室诊断标准1、PLT＜50×10E9/L或进行性下降或血小板活化、代谢产物水平升高。2、纤维蛋白原＜1.8g/L。3、3P试验阳性或FDP＞40mg/L或D-二聚体水平升高。4、凝血酶原时间延长3秒以上或进行性延长或APTT延长10秒以上。5、抗凝血酶（AT）活性＜0.6或PC活性降低。6、血浆纤溶酶原PLG：Ag＜200mg/L。7、血浆凝血激活分子标志水平升高：1）F1+2；2）TAT；3）FPA；4）SFMC。DIC诊断标准13DIC诊断标准基层医院DIC实验室诊断参考标准同时有下列3项以上异常：1、PLT＜100×10E9/L或进行性下降；2、纤维蛋白原＜1.5g/L或进行性下降；3、3P试验阳性或FDP＞20mg/L；4、凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化；5、外周血破碎红细胞比例＞10%；6、红细胞沉降率＜10mm/h。DIC诊断标准14前DIC诊断标准1、存在易致DIC的基础疾病。2、有下列1项以上临床表现：1）皮肤、黏膜栓塞、灶性缺血性坏死及溃疡形成等；2）原发病的微循环障碍如皮肤苍白、湿冷、紫绀等；3）不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍；抗凝治疗有效。前DIC诊断标准1、存在易致DIC的基础疾病。15前DIC诊断标准3、有下列3项以上实验室异常：1）正常操作条件下采集标本易凝固，或PT缩短3秒以上、APTT缩短3秒以上；2）血浆血小板活化产物如β-TG、PF4、TXB2、GMP-140含量增加；3）凝血激活分子标志水平升高：F1+2、TAT、FPA、SFMC；4）抗凝活性降低：AT活性降低，PC活性降低；5）血管内皮细胞分子标志物升高：内皮素-1（ET-1）、血栓调节蛋白（TM）。前DIC诊断标准3、有下列3项以上实验室异常：16慢性DIC实验室诊断1、临床存在易致慢性DIC的基础疾病，如恶性肿瘤免疫性疾病、慢性肾病及肺部疾病等。2、有下列1项异常：1）反复出现的轻度微血管栓塞症状及体征，如皮肤、黏膜的灶性缺血性坏死及溃疡形成等；2）反复出现的轻度出血倾向；3）原因不明的一过性肺、肾、脑等脏器功能障碍；4）病程超过14天。慢性DIC实验室诊断1、临床存在易致慢性DIC的基础疾病，如17慢性DIC实验室诊断3、实验室检查符合下列条件：1）血小板黏附或聚集功能或有2项以上血浆血小板活化产物（β-TG、PF4、TXB2、P-选择素）水平升高；2）血浆2项以上凝血激活标志物（F1+2、TAT、FPA、SFMC）水平增高；3）3P试验阳性或FDP＞60mg/L或D-二聚体水平较正常升高（阳性）4倍以上；4）血小板、纤维蛋白原半衰期缩短或转换速度加快；5）血管内皮细胞分子标志物（ET-1、TM）水平升高。慢性DIC实验室诊断3、实验室检查符合下列条件：18DIC分型病理过程分型：血栓形成为主型、纤溶过程为主型血栓形成为主型纤溶过程为主型病因发病时期临床特征治疗原则多见于感染型DICDIC早、中期皮肤、黏膜坏死、脱落休克、脏器功能衰竭为主抗凝、血小板及凝血因子补充多见于肿瘤型DICDIC后期多发或迟发性出血为主抗纤溶治疗DIC分型病理过程分型：血栓形成为主型、纤溶过程为主型血栓形19DIC分型临床经过分型：急性型、慢性型急性型慢性型基础疾病临床表现病程实验检查治疗及疗效转归感染、手术、创伤、病理产科、医源性因素微循环障碍、脏器功能衰竭多见，早期较轻，中后期严重而广泛7日以内多属失代偿型综合疗法、单独抗凝可加重出血较凶险肿瘤、变态反应、妊娠过程以轻、中度出血为主要表现，可无微循环障碍及脏器功能衰竭14日以上多属代偿型或超代偿型抗凝与抗纤溶联合治疗有效多数可纠正DIC分型临床经过分型：急性型、慢性型急性型慢性型基础疾病感20DIC分型根据DIC发生原因可分为：1、产科型DIC，病理以微血栓形成为中心，治疗以抗凝和补充疗法为主；2、败血症型DIC，除抗凝疗法外，由于导致凝固异常的主要原因是细胞因子和来自白细胞的炎症介质，所以用大量AT（应单独使用）、加贝脂（FOY）等用来治疗血管内皮细胞损伤；3、急性白血病型DIC，抗凝和补充疗法，在必要期间抗纤溶疗法。DIC分型根据DIC发生原因可分为：21DIC临床分期1、临床前期（前DIC）2、早期（高凝期）3、中期（低凝期）4、晚期（纤溶亢进期）DIC临床分期1、临床前期（前DIC）22DIC治疗DIC治疗原则：序贯性、及时性、个体性及动态性主要治疗包括：1、去除产生DIC的基础疾病及诱因；2、阻断血管内凝血过程；3、恢复正常血小板与血浆凝血因子水平；4、抗纤溶治疗；5、溶栓治疗；6、对症及支持治疗。近年来倾向序贯方式治疗，在前一项治疗未获满意疗效时进行下一项治疗。DIC治疗DIC治疗原则：序贯性、及时性、个体性及动态性23DIC治疗方案一、治疗原发病及消除诱因原发病的治疗是终止DIC病理过程的最关键措施，某些诱因存在是促发DIC重要因素，如防治休克、纠正酸中毒、改善缺氧、保护和恢复单核-巨嗜细胞功能可预防DIC发生、发展。DIC治疗方案一、治疗原发病及消除诱因24DIC治疗方案二、抗凝治疗是阻断DIC病理过程最重要的措施之一，其目的在于抑制广泛性毛细血管内微血栓形成的病理过程，防止血小板和各种凝血因子进一步消耗，为恢复其正常血浆水平、重建正常凝血与抗凝平衡创造条件。DIC治疗方案二、抗凝治疗25抗凝治疗一）肝素：最主要的抗凝治疗药物适应症：1）DIC早期；2）血小板及血浆凝血因子急剧或进行性下降，迅速出现紫癜、瘀斑及其他部位的出血倾向；3）明显多发性栓塞现象；4）顽固性休克伴有其他循环衰竭症状和体征，常规抗休克治疗效果不佳。对于感染性DIC、重症肝病所致的DIC及新生儿DIC时肝素使用目前仍存在争议，但感染性DIC在足量使用抗生素条件下，肝素有一定疗效。抗凝治疗一）肝素：最主要的抗凝治疗药物26抗凝治疗低分子肝素用法预防：每日50-100IU/kg，一次或分二次皮下注射，疗程5-10天或更长；治疗：每日200IU/kg，分二次皮下注射，用药间隔时间8-12小时，疗程5-8天。抗凝治疗低分子肝素用法27抗凝治疗肝素有效指针：1、出血停止或逐步减轻；2、休克改善或纠正；3、尿量明显增加4、血小板、凝血因子恢复较慢，且受相关因子补充治疗影响，难以作为疗效检测指标评价。肝素过量处理主要是静脉注射或滴注鱼精蛋白，1mg鱼精蛋白可中和100U（1mg）标准肝素。抗凝治疗肝素有效指针：28抗凝治疗二）抗凝血酶（AT）用法：首剂40-80/kg.d，静脉注射，以后逐日递减，疗程5-7天。但国外三期临床试验证实本品对DIC治疗无效。抗凝治疗二）抗凝血酶（AT）29抗凝治疗三）活化蛋白C（APC）机制：1）抗凝作用，抑制病理凝血反应，防止血栓形成；2）抗炎作用，抑制单核细胞分泌TNF、IL-6，下调TF的生成及释放；3）增强纤溶活性；4）其他，粒细胞与内皮黏附抑制、信号转导及基因转录。抗凝治疗三）活化蛋白C（APC）30抗凝治疗活化蛋白C（APC）使用方法：12-18ug/kg.h或24-30ug/kg.h持续静滴4天。适应症：1）DIC早、中期；2）严重脓毒血症（有休克、二个脏器以上功能障碍及出、凝血异常），脑膜炎球菌脑膜炎可常规使用。禁忌症：活动性脏器出血、血小板＜30×10E9/L。抗凝治疗活化蛋白C（APC）31抗凝治疗四）水蛭素为强力凝血酶抑制剂。主要用于急性DIC，特别是其早期，或血栓形成为主型DIC患者。用法：5ug/kg.h，持续静滴，疗程4-8日。抗凝治疗四）水蛭素32抗凝治疗五）其他抗凝新药1、DX90650：为特异性因子Xa抑制物，参考剂量：10-100ug/kg，口服，每日2-3次。2、单磷酸磷脂A：可显著降低内毒素诱发DIC的发生率及严重程度；参考计量5mg/kg，静脉滴注，1-2次/天。3、NafmestatMesilate(NM):为人工合成的蛋白酶抑制剂，主要作用于外凝系统，降低Ⅶa活性介导因子Ⅹa活化。抗凝治疗五）其他抗凝新药33抗凝治疗抗血小板药物血小板聚集及伴随的释放反应在血栓形成中具有重要作用，在DIC治疗中，抑制血小板聚集、活化及血小板促凝因子的释放具有重要意义。主要制剂：低分子右旋糖酐、双嘧达莫、阿司匹林、苯磺唑酮、噻氯匹定、前列腺素I2等。抗凝治疗抗血小板药物34DIC治疗方案二、补充血小板及凝血因子DIC患者血小板和凝血因子的补充应在充分抗凝治疗基础上进行。主要制剂1、新鲜全血：可提供血小板和去除组织因子、钙离子以外的全部凝血因子。在心功能允许条件下一次输血800-1500ml。为避免因输血小板和凝血因子再次诱发或加重DIC，可在输血同时每毫升血（其他血制品一样）加入5-10U标准肝素，并计入全天肝素治疗总量，称“肝素化血液制品输住”。DIC治疗方案二、补充血小板及凝血因子35补充血小板及凝血因子2、新鲜血浆：研究发现45分钟内输入1000ml可使血小板生至约50×10E9/L，因子Ⅷ浓度由20%提高至100%，纤维蛋白原提高至1.0g/L以上。3、纤维蛋白原：适用于急性DIC有明显低纤维蛋白原血症或出血极为严重者。首剂2-4g，使血浆纤维蛋白原含量达到1.0g/L以上为度。补充血小板及凝血因子2、新鲜血浆：研究发现45分钟内输入1036补充血小板及凝血因子4、血小板PLT＜20×10E9/L，疑有颅内出血或临床有广泛而严重的脏器出血的DIC患者。5、其他凝血因子制剂：1）凝血酶原复合物（PCC），剂量20-40U/kg，每次以5%GS稀释，要求30分钟内静脉滴注完毕，每日1-2次。2）因子ⅧC浓缩剂，每次20-40U/kg，以缓冲液稀释，20分钟内静脉滴注完毕，每日1次。3）维生素K，在亚急性和慢性DIC作为一种辅助性凝血因子补充剂。补充血小板及凝血因子4、血小板37DIC治疗方案三、纤溶抑制物一）适应症：1）DIC病因及诱发因素已经去除或基本控制，已行有效抗凝治疗和补充血小板、凝血因子，出血仍难控制；2）纤溶亢进为主型DIC；3）DIC后期，纤溶亢进已成为DIC主要病理过程和再发性出血或出血加重的主要原因；4）DIC时，纤溶实验指标证实有明显继发性纤溶亢进。DIC治疗方案三、纤溶抑制物38纤溶抑制物二）主要制剂1、氨基己酸（EACA）2、抗纤溶芳酸（PAMBA）3、氨甲环酸（止血环酸）4、抑肽酶纤溶抑制物二）主要制剂39DIC治疗方案四、溶栓治疗试验探索阶段，有认为，DIC是出血性疾病中唯一的溶栓治疗适应证。适应证：1、血栓形成为主型DIC，经前述治疗未能有效纠正者；2、DIC后期，凝血和纤溶过程已基本终止，而脏器功能恢复缓慢或欠佳者；3、有明显血栓栓塞或辅助检查证实者。DIC治疗方案四、溶栓治疗40溶栓治疗溶栓治疗制剂：1、尿激酶（UK）2、单链尿激酶（scu-PA）3、t-PA4、乙酰化纤溶酶原-链激酶复合物溶栓治疗溶栓治疗制剂：41DIC难治原因分析1、对DIC发病机制的认识有待深入；2、病因多，诱发因素和临床表现复杂；3、隐性DIC（Pre-DIC）诊