上市药再评价的依据及意义

上市药再评价的依据及意义

中药上市后的临床评价包括对其有效性和安全性的再评价，这与西医的再评价不同。也就是说，在“疾病与证候结合”的模式下，中药的临床评价是在“疾病”的评价基础上进行的，而“症状”的评价则往往侧重于“疾病”的评价，而忽视“症状”的评价。中医学的治疗特点和优势不能充分体现，也不能有效提高中医的临床疗效。确保临床药物的安全。因此，在中药上市后的临床评价中，应注意“评价期”的再评价研究。中药上市的处方来源,既有古典医籍记载的名方、成方,个人临床经验总结的效方、验方,也有依现代药理提取有效成分制剂。其治疗证候有的来源于古医籍记载;有的是依传统中医药理论,按处方药物组成功效推导得出。由此得到的证候,或没有临床研究证据支持;或虽有临床研究,但样本量过小;或虽符合样本量统计学和法规要求,但限于在理想化试验条件下进行,所得结论外推性较差。因此,上市中药后临床再评价需要进一步评价证候的正效应,以明确中药临床定位,规范合理用药,突出中药中医特色。同时,也要评价其副效应,避免或减轻中药负效应的出现,进而提高用药的安全性。1中药上市后的证候再评价的重要性和重要性1.1纳入研究人群范围,排除研究并严格操作中药在上市前需经过严格的Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ期临床试验研究,以探索用药剂量,初步筛选其适应证候,验证其有效性和安全性等。但上市前研究受研究目的、研究方法及伦理因素限制,观察病例数较少,常将儿童、老人及孕妇等特殊人群排除研究范围;同时,为了更容易发现试验组间临床疗效差异,常要求纳入人群具有同质性;并严格控制试验过程中合并用药及其他治疗措施的使用;且常要在一定的时间内完成研究,观测周期短,不利于有效性,尤其是安全性的评价。受这些条件的限制,所进行的证候评价也是不充分的,得到的试验结果并不能完全真实地反映中药的功能主治范围。1.2测定研究质量,加强监督由于有些中药在20世纪50,60年代上市,缺乏规范化的上市前Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ期临床试验研究,而已完成的相关临床研究也因缺乏严格的试验设计,使研究质量及结果可信性大大降低。已经不能满足药物品种长期发展的战略规划要求,急需进行上市后临床再评价,尤其是证候再评价,使中药功能主治范围更为具体明确,更具有针对性。另外,某些由单味中药提取制得的现代中药制剂,在上市前临床研究中未针对治疗适应证候进行研究,上市后无法确定本身是“辨证论治”用药还是“专病专药”,临床定位模糊,也需通过上市后证候再评价得以解决。1.3中药的应用由于中药复方是固定的,那么由各组成药物相互作用所表现出的综合药效也是相对固定的,而不固定的是中药经过上市后推广范围应用,可能被用于治疗不同疾病的同一证候。因此中药证候再评价很大程度上是基于不同疾病的再评价,且由于病种自身的特点,即使是同一证候也会表现出不尽相同的症状,所以为了明确中药用于“异病同证”治疗时的疗效差异,筛选治疗适应病种及证候,需要进行上市后证候再评价。1.4中药说明书用药格式药品说明书是具有法律效应的重要文件,对指导临床有效、安全、合理用药起有不可替代作用,所以,世界各国药监管理部门对药品说明书的内容和格式均有严格规定。中药说明书的内容和格式与西药说明书基本相同,包含成份、性状、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项等。不同是西药以“适应症”来描述治疗的范围和作用,而中药则以“功能主治”来描述治疗的病证及症状。总的来说,目前中药说明书仍不够规范,体现在描述语言模糊、缺少详细的药物相互作用、特殊人群用药等信息。而就与中药治疗证候密切相关的“功能主治”来看,主要存在中药功效与药物组成不符,或缺少治疗适应证候,或缺少具体的症状描述,或缺少治疗的病种,或虽有病种,但范围宽泛。所以,为了规范中药说明书功能主治内容,需要进行证候再评价。2“证”的内涵及训练的必要性据中华中医药学会中医诊断学分会审定的“中医证有关名词概念”对证候的定义为“证的外候”。指特定证所表现的、具有内在联系的症状、体征等全部数据,是辨证的依据。而在进行中药上市后证候再评价时,不仅是对中药治疗适应证的辨识,还包括与治疗适应证密切关联的具体症状在内的评价。首先,“证”是通过对“候”综合分析后得到病理概括,是病变的本质,而候是指病变的外在现象。因此,没有“外候”的表现,也就不会有“证”的存在。另一方面,忽略“候”的表现,而只谈“证”,对中药临床用药指导作用也是极其有局限的。对于患者而言,中药说明书记载的功能主治内容是指导其选择用药的主要依据,包括功能、主治及症状。由于“证”是“候”的理论升华,功能又是基于证而拟定的相应治法,两者均带有浓重的中医术语特色,而患者缺乏对这些中医概念的认识和理解,只能通过具体“候”的症状表现来选择用药,所以,从临床患者的角度来看,“候”所表达治疗症状信息的作用要远大于“证”所表达的抽象思维信息。对临床医师来说,证与候所具有同等重要的指导意义,因为在已上市中药中,往往是治疗同一疾病同一证候的多个中药品种共存,而由于各自组成药物的配伍不同,又表现出同中有异、各有侧重的作用特点,所以明确各自的治疗适应证候,既是中药品种临床定位的需求,也是指导医生临床选择用药的需求。因此,中药上市后证候再评价的目标就是明确治疗适应证与症状,是“证”与“候”并重的再评价。3中药上市后的证候再评价研究3.1中药上市后的证候再评价的有效性研究3.1.1中医对于外在症状和体征症状和体征是患者的主观感受和客观改变,是机体病变表现于外的征象,是最先采集到的病变信息。中医学通过对外在症状及体征的辨识,来反映机体内在病变的本质,即“司外揣内”的诊断理念。因此,要把握疾病的本质特征,就必须客观全面获取外在症状和体征。同样,为了明确中药治疗适应证候,也必须采集疗效确切的那部分症状和体征。3.1.2中医辨证的本质证素是证候要素的简称,指辨证所要辨别的病位(如心、肝、胃、表、里等)和病性(如寒、热、痰、瘀等)。证素是在中医意象思维模式下,通过对疾病某一阶段症状群进行综合分析后得到的高度凝练和概括,是对疾病当前发展阶段的本质反映。中医辨证的过程是从辨别证素开始的,通过对多种证素的逐一辨识,最终对疾病发展过程中的某一阶段的病因、病机、病性等有较为全面的认识。所以辨别和提取证素是明确中药治疗适应证候的关键内容。3.1.3证候要素与候要素的关系得到的证候要素及其特征是散在而独立的单元,还不能代表证候名称,一个完整的证候名称应由若干证候要素和证候要素靶位组合而成,其中证候要素是对证候病因病机的表述,证候要素靶位是关于证候要素发生部位的厘定。为了准确地将各证素整合成证候名称,最终明确中药治疗适应证候,需要在中医理论的指导下,考虑病位证素与病性证素间的内在联系,并结合疾病的病因病机特点,合理组成证候名称。3.2治疗适应证候所影响的中药负效应中医理论认为疾病是机体正邪斗争,阴阳平衡失调引起的病理变化,并采用寒热温凉平等性质中药,通过纠正和调节正邪偏盛或偏衰状态,达到治疗疾病的目的。因此,在中药以偏救偏的治疗过程中,若不清楚其治疗适应病证范围、用药剂量、疗程、不良反应等信息,势必会适得其反,会增加中药出现负效应的几率和程度,故需要重点考察在治疗适应证候下的中药负效应是否发生,及其发生的概率和程度,如某药以补气养阴药为主治疗消瘅内热,用药后是否产生中满、心下痞、舌苔灰腻、黄腻等负效应。另某药主含碍膈腻胃的滋补药,用药后是否产生“虚气留滞”“虚不受补”等,这些均应在中药上市后证候再评价的同时加以注意和观察。4中药上市后的证候再评价研究方法4.1传统的随机对照试验方法在经在众多再评价方法中,大样本多中心随机对照临床试验是药物再评价的最佳方法。所说的大样本多中心随机对照临床试验是指由多个医疗中心参加的以常见病为对象的大样本随机对照试验。中药上市后证候再评价研究同样需要大样本多中心随机对照临床试验方法,以寻求最佳的循证医学证据,传统的经典随机对照试验(ERCT)由于设计严格,具有很好的内部真实性,但其外推性较差,因此,不能完全代表应用于广泛人群后的真实疗效和安全性,而且患者在实际诊治疾病过程中,往往采用多种治疗措施,因此,在传统RCT无法解决这些难题的情况下,出现了实用性随机对照试验(PRCT)方法。PRCT与传统的ERCT比较,虽然内部真实性低,但具有外部真实性高,与临床治疗实际情况接近,可综合性评价治疗措施的实际效果等特点,更适合用来评价以个体化辨证论治和复杂性干预为特点的中医药疗法的临床效果。4.2保护患者适应症状和体征在进行中药上市后证候再评价时,应依据再评价病种的临床表现特点、中药说明书中的功能主治范畴、中药新药临床研究指导原则中相关病证、期刊文献研究报道等等,建立涵盖范围较为宽泛的中医四诊信息采集量表,通过中药治疗前后的疗效分析,筛选治疗适应症状和体征。4.3证候要素的提取由于证素是从症状及体征等病理表现中得到的,而中药上市后再评价往往需要较大的样本量,所得到的症状和体征也常常数量巨大而且种类纷繁,这就需要结合数理统计、数据挖掘等方法,如主成分分析、聚类分析、决策树、神经网络、Logistic回归分析等,来提取证候要素及特征。5动态结构方程模型证候是非线性的、复杂的巨系统,具有多维界面、内实外虚、动态时空等特性,其中的“动态时空”是指在疾病的发展演变过程中,证候会随着时间、机体状态、环境改变而发生动态变化。分开来说,“时”指时间的连续、节奏、周期和进程;“空”指存在于空间范围的各种因素、现象、实体和关系;“动态”是对“时”和“空”演化性质的描述。证候的动态演化带来的问题是,既然证候发生改变,依据“辨证论治”原则,是否治疗措施也需随之改变,这与某一具体中药临床疗效评价时,要求评价证候固定性相背离。目前,虽已有将结构方程模型引入到中医证候的研究报道,也可借助动态结构方程模型(DSEM)对证候进行动态评价,但该方法的应用尚未成熟,且这种模型使用前提是证候类型保持不变,这与证候动态变化的实际情况相去甚远,具有较大局限性。也有学者提出计算不同时点总体证候和每个证候例次,及其消失、改变、无变化的例次,求得相应的消失率和改善率,进行证候变化的综合评价,在一定程度上兼顾了疾病发展过程中证候多种变化形式的评价。总之,如何进行证候动态疗效评价虽