30张图理清脑干病变代谢炎症篇

-.z.对于解剖结构最复杂的脑干，学生时代花费了大量时间在记忆脑干核团、颅神经走向以及脑干综合症，然而迈向临床的时候才发现，课本上所学的脑干综合症是少见的；而影像学可见的脑干病变，你会或者不会，它都在那里！现将丁香园神经科学专业讨论版块的脑干病变汇集一下，献给大家；为保证篇幅简短及阅读时间，使用大家喜欢的「MIDNIGHTS」原则将疾病分类，正文部分只给予了图及简要备注，详细影像学及鉴别诊断，大家可在论坛或PUBMED检索。值得一提的是，虽然头颅MRI是一种可诊断疾病的选择方式，如十字征、蜂鸟征、爆米花征等分别提示多系统萎缩、进行性核上性麻痹、海绵状血管瘤等。但部分疾病的最终诊断还是需要依靠病史及辅助检查，如结核感染、快速增高的血压、免疫抑制剂使用、电解质紊乱等，分别提示结核感染、PRES、PML及CPM等。而部分疾病，尽管我们努力了，仍然无解。因时间匆忙及个人学识有限，总结未到之处还望老战友们指正及补充。M--metabolism，代性脑桥中央髓鞘溶解症脑桥中央髓鞘溶解症，可发生于任何年龄，儿童较少见；主要见于酗酒、营养不良、肝移植+电解质紊乱（低钠血症）的患者。临床症状在2～7天呈进行性加重，主要表现为淡漠、四肢轻瘫、构音障碍、眼肌麻痹、吞咽困难、共济失调等。好发部位：脑桥、中脑，少见的小脑中脚。影像表现：T1WI低信号，T2WI高信号，周围区域不受累，三叉戟征。其它影像学表现：小脑及幕上区域受累，在发病24h-21天ADC降低，>21天ADC等信号或增高。威尔逊病威尔逊病好发于青少年，临床表现为：神经症状（运动障碍）、消化系统症状或精神症状。主要受累部位：脑桥及基底节。影像表现：大熊猫征及小熊猫征。Wernicke脑病威尼克脑病好发于30～70岁，男性稍多。主要症状表现为眼外肌麻痹、精神异常及共济失调三联征（真正三联症少见）。影像表现：可见双侧丘脑及脑干对称性病变，急性期的典型改变是第Ⅲ脑室和导水管周围对称性T2WI高信号，6～12个月后，恢复期高信号降低或消失。乳头体萎缩是WE的特征性神经病理异常，乳头体容积明显缩小，不仅是硫胺缺乏的特殊标志，也是WE与Alzheimer病的鉴别特征。肝性脑病肝性脑病可发生于任何年龄，主要临床症状表现为无特异性精神症状及运动症状。好发位置：脑干皮质脊髓束，基本在大脑脚水平。影像表现：由于锰沉积，T1WI可见苍白球呈高信号。伴脊髓与脑干受累以及脑白质乳酸升高的脑白质病好发于儿童或青少年，主要症状表现为：缓慢进展的小脑共济失调及肢体痉挛，伴脊髓后索功能障碍等，少数可出现癫痫、学习障碍、认知能力下降以及意识障碍等。影像表现：累及脑干、脊髓的白质脑病改变，并且伴有磁共振波谱乳酸峰的显著升高。I--inflammation，炎症多发性硬化多发性硬化好发于15～45岁，以脑干病变为首发表现的临床孤立综合症常见，主要受累部位为四脑室脚；通常，脑干区域脱髓鞘病灶较小，但也有例外，如表现为肿瘤样，通常需与胶质瘤鉴别（急性病变不会出现囊变及侵袭性生长）；还需与NMOSD鉴别（OB及AQP-4，影像学表现）。NMOSD影像表现：四脑室周边和小脑角受累。急性播散性脑脊髓炎儿童及青年，通常为单相病程（有复发不能排除），以脑病为临床表现的常见于急性播散性脑脊髓炎（ADEM）。CSF：淋巴细胞>30/ul倾向于ADEM；儿童患者，MOG（+）见于ADEM；OB（+）见于MS；部分表现ADEM的患者，AQP-4（+）归类于NMOSD。影像表现：脑干+小脑+基底节+丘脑常见于ADEM。在ADEM中，胼胝体及侧脑室周围病变不常见，如病变有出血则倾向于ADEM。急性坏死性脑病儿童急性坏死性脑病是一类影响婴幼儿和儿童的快速进行性脑病。临床表现：前驱感染史，癫痫发作、快速神经功能恶化及意识水平改变。影像表现：丘脑、脑干、壳核、脑室周围白质和小脑多发对称性长T2病灶，弥散受限、多发出血灶及明显病灶强化。诊断基于实验室检查及脑脊液分析，排除其他诊断。最终诊断需要靠活检证实。Bickerstaff脑干脑炎目前归类为抗GQ1b综合症，可发生于任何年龄、性别，好发于儿童及青壮年；多数起病前有感染症状；主要表现为一侧或双侧多组颅神经及长传导束受损症状及体征，伴有共济失调、意识障碍及反射亢进等。存在影像学异常表现的据报道只有1/3，因此影像学正常不能排除；可完善血清GQ1b抗体检测。影像表现：头颅MRI通常表现为桥脑及中脑上部非对称性T2WI高信号，DWI高信号，ADC值增高。神经白塞病好发于20～40岁男性，临床症状三联征：葡萄膜炎、口腔及生殖器溃疡、神经缺损体征。好发部位：中脑-间脑后部交接处；红核不受累。影像表现：急性病变--水肿及钆强化，预后佳；慢性期--脑干萎缩，无幕上结构萎缩。其它影像学发现：脑半球周围白质受累。进行性多灶性白质脑病进行性多灶性白质脑病，常见于CD4<200/mm3的HIV患者或细胞免疫抑制剂使用患者。影像表现：多灶性、病灶不强化、无占位效应。如果免疫重建，病灶中心ADC增高，周围ADC降低；其它好发部位：顶叶及枕叶皮层下。CLIPPERS综合征“类固醇激素治疗有效的慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥-小脑血管周围强化症（chroniclymphocyticinflammationwithpontocerebellarperivascularenhancementresponsivetosteroids,CLIPPERS）”予静脉输注大剂量皮质类固醇激素治疗（1g/天，连续治疗5天）；随后改为口服强的松60mg/天治疗。治疗后1周，患者出现了明显的临床改善；随后，复查脑部MRI见此前的异常病灶明显改善PittockSJ,DebruyneJ,KreckeKN,GianniniC,vandenAmeeleJ,DeHerdtV,McKeonA,FealeyRD,WeinshenkerBG,AksamitAJ,KruegerBR,ShusterEA,KeeganBM.Chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids(CLIPPERS).Brain.2010Sep;133(9):2626-34.Epub2010Jul17.在大多数中枢神经系统炎症性疾病（包括伴或不伴脱髓鞘的炎症性疾病）的免疫发病机制目前仍未被充分阐明的背景下，美国梅欧诊所（分别为明尼达州罗切斯特市的梅欧诊所、以及佛罗里达州杰克逊维尔市的梅欧诊所）和比利时根特大学医院，通过10年间（1999年~2009年）对8例患者的研究，于2010年首次报道了一种可治性的、以脑干受累为主的、临床和影像学疾病实体的临床、影像、病理学特点；研究者们首次将其命名为“类固醇激素治疗有效的慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症（chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids,CLIPPERS）”。所有8例CLIPPERS患者中，5例为女性，3例为男性；发病年龄中位数为45.5岁（发病年龄围：16岁~86岁）。所有8例患者均出现了亚急性起病的步态共济失调和复视。其中7例患者随后还出现了构音障碍（主要呈共济失调性构音障碍，但伴有一些痉挛性构音障碍的特点）。其中5例患者还存在面部或头皮的感觉异常或麻刺感。其它症状包括：非特异性头晕、恶心、味觉障碍、假性球麻痹性情感（病理性强哭或强笑）、耳鸣、震颤、眼震、截瘫、感觉丧失、痉挛。所有8例患者均无明显的全身性症状，亦均无体重减轻、发热、脑膜刺激征、淋巴结肿大、烦渴多饮/多尿或下丘脑功能障碍的其它症状、葡萄膜炎、口腔溃疡和/或生殖器溃疡。所有8例患者的脑部MRI均于脑桥见“胡椒盐样”斑点状和曲线状对比强化病灶这一特征性表现；延髓、小脑中脚、中脑亦可蔓延受累出现上述对比强化病灶。有3例患者的基底节和下份小脑白质、有1例患者的胼胝体、有3例患者的脊髓，亦蔓延受累出现细微的放射型分布的上述对比强化病灶。通常，距脑桥越远，病灶的数目越少、体积也越小。最大的斑点状对比强化病灶直径达9mm；但大多数斑点状对比强化病灶的直径介于1mm~3mm之间。有1例患者（患者3）最初于左侧脑桥和右侧中脑见不对称性对比强化病灶，但6个月后，对比强化病灶变得更为广泛和对称。5例接受颈髓和胸髓对比增强MRI检查的患者中，2例患者未见异常，3例患者于脊髓亦见斑点状对比强化病灶。除上述异常外，远离脑桥的其它幕上脑白质和脑灰质结构均未发现对比强化病灶；未发现下丘脑-垂体受累；亦未发现骨质、硬脑膜及软脑膜病灶。对比强化病灶区，于T2像上呈相应的斑片状非特异性高信号。所有病灶均无明显的占位效应。2例患者接受了颅MRA检查，另外2例患者接受了颈部和颅常规血管造影检查；但结果均正常，未发现血管炎的证据。研究者考虑到的鉴别诊断包括：神经结节病、中枢神经系统淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、中枢神经系统血管炎、Bickerstaff脑干脑炎、副肿瘤性疾病、慢性血管周围性感染性病变（结核、神经梅毒、Whipple病、寄生虫感染）、胶质瘤、中枢神经系统脱髓鞘性疾病、中枢神经系统白塞病、包括朗格汉斯细胞组织细胞增生症和Erdheim-Chester病在的组织细胞增多症。对所有8例CLIPPERS患者均进行了广泛的全身性检查，包括：全血细胞计数、肾功和肝功（所有8例患者均正常）；血沉（4例患者接受了该检查，结果均正常）；血管紧素转换酶（7例患者接受了该检查，其中1例患者增高达74U/L（正常值：7~46U/L））；抗核抗体（6例患者接受了该检查，其中1例患者呈血清学阳性达4.8U（正常值：<1U）、但双链DNA抗体呈阴性）；抗可提呈核抗原抗体（3例患者接受了该检查，结果均呈阴性；其中1例患者的SSB水平略微增高达1.1U（正常值：<1.0U），该患者的抗核抗体呈阴性）；病毒、真菌、梅毒血清学检测（所有8例患者均呈阴性）。5例患者接受了针对神经自身抗体（具体包括：阳离子通道自身抗体（电压门控性钙通道（P/Q型和N型）；电压门控性钾通道；烟碱型乙酰胆碱受体（肌肉型和神经节型））；骨骼肌横纹肌抗体）；1型、2型、3型抗-神经元核自身抗体；1型、2型、Tr型浦肯野细胞胞浆自身抗体；1型抗-神经胶质细胞/神经元核抗体；脑衰蛋白反应调节蛋白-5IgG；amphiphysinIgG、谷氨酸脱羧酶自身抗体、甲状腺自身抗体）的血清学检测（4例）或脑脊液学检测（2例），均未发现神经特异性IgGs（neuralspecificIgGs）。6例患者接受了抗水通道蛋白-4抗体（NMO-IgG）的血清学检测（5例）或脑脊液学检测（1例），结果亦呈阴性。8例患者接受了胸部CT检查、3例患者接受了腹部和骨盆CT检查、2例患者接受了全身PET检查、2例患者接受了睾丸超声检查、2例患者接受了乳腺*线检查，结果均呈阴性。除脑活检外，其它病理学检查还包括：3例患者接受了眼结膜活检，1例患者接受了经支气管肺活检；上述活检结果均未见异常。电生理学评估包括：视觉诱发电位（2例）、脑干听觉诱发电位（2例）、体感诱发电位（1例）；上述检查结果均正常。所有8例患者均接受了脑脊液检查，其中4例患者被发现存在脑脊液异常，具体表现为：4例患者脑脊液蛋白水平轻度增高达47mg/dL~65mg/dL（正常参考值：15mg/dL~45mg/dL）；1例患者脑脊液细胞数增多达10白细胞/uL，其中98%为淋巴细胞；所有6例接受脑脊液寡克隆带检查的患者中，有3例患者被发现寡克隆带水平增高，其中1例患者的电泳图型（electrophoreticpattern）恢复正常；所有8例患者经脑脊液细胞学和流式细胞学检查后，均未发现恶性肿瘤细胞；7例患者接受了脑脊液真菌培养检查，2例患者接受了脑脊液Tropherymawhippelii

革兰阴性球杆菌聚合酶链反应检查；结果均呈阴性。病理学检查方面：所有8例患者中，4例患者（患者1、患者2、患者5、患者6）接受了脑活检，其中：3例患者的脑活检部位为小脑，1例患者的脑活检部位为脑桥。所有4例患者的脑活检结果均相似，表现为：白质可见主要呈血管周围性的、明显的淋巴细胞浸润；此外，还可见更为弥漫的脑实质性炎性浸润。所有4例患者的淋巴细胞浸润均主要由CD3+T淋巴细胞构成，伴一些CD20+B淋巴细胞。还可见中等数量的CD68+组织细胞和活化的小胶质细胞。髓鞘均完整、未受损。针对真菌和分支杆菌进行的特殊染色（Grocott六胺银染色和金胺-罗丹明染色）检查均呈阴性。所有4例接受脑活检的患者，均未发现存在结节病、组织细胞增多症、淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、多发性硬化、其它相关疾病的特征性病理改变。所有8例患者最初均接受了糖皮质激素治疗，其中：7例患者予静脉输注甲强龙1g/天、连续治疗5天；1例患者（患者1）予强的松80mg/天口服治疗。自发病至接受糖皮质激素治疗的时间间期中位数为6.75个月（时间间期围：1个月~21个月）。所有7例接受静脉输注甲强龙冲击治疗的患者，于接受治疗的第2天至第4天期间，在步态共济失调、复视、头部及肢体感觉异常、构音障碍方面均获得了改善。虽然患者1在接受强的松80mg/天口服治疗后，并未出现临床改善；但所有8例患者于治疗后复查脑部MRI均见血管周围性对比强化病灶的数目及体积均减少；病灶分布仍集中于脑桥。所有8例患者的远期治疗反应性各异：既有远期治疗反应性极佳者（患者2）；也有远期治疗反应性不完全、即便加用免疫抑制剂但炎症性疾病仍继续进展者（患者6）。所有8例患者均需长期接受免疫抑制维持治疗，以维持此前获得的临床改善。其中6例患者每当试图将糖皮质激素停用或减量时，随后均出现了临床复发。本研究中所有8例患者的临床、影像、病理学表现群，代表了一种可定义的、可治性的、以脑干受累为主的、中枢神经系统炎症性综合征。研究者将其命名为“类固醇激素治疗有效的慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症（CLIPPERS）”。临床和影像学表现表明，该病主要累及脑桥，其它邻近脑区结构亦可受累。所有患者均存在颅面部感觉异常、复视、共济失调、构音障碍；且MRI的标志性特点为：脑桥、脑干、小脑、脊髓可见“胡椒盐样”斑点状对比强化病灶。所有8例患者中，4例患者（患者1、患者2、患者5、患者6）接受了脑活检；病理学表现为明显的血管周围性淋巴细胞浸润。免疫抑制治疗可成功改善患者的临床症状和影像学异常；但是，早期将糖皮质激素减量后，总是会出现临床症状和影像学病灶的复发；因此，对绝大多数患者而言，可能必须长期接受维持治疗。鉴别诊断方面：研究者对可能会出现上述表现的其它疾病加以了仔细地排除。在评估时，研究者首先高度考虑了以下三种疾病的诊断可能：神经结节病、中枢神经系统淋巴瘤、中枢神经系统血管炎。尽管并不具有特征性，但上述三种疾病均可于MRI上表现为相似类型的血管周围性或浸润性对比强化病灶。但是，对肺部、眼结膜、脑部病灶进行活检后，病理学检查并未发现结节病典型的非坏死性肉芽肿和巨细胞。脑脊液细胞学、全身影像学、血液学检查以及神经病理学检查，均未发现淋巴瘤的证据。常规血管造影或MRA检查均未发现血管炎；而且，脑活检标本的病理学检查亦未发现累及软脑膜或脑实质血管的、部分性或透壁破坏性的血管炎症。其它考虑到的诊断、及其被排除的原因如下：组织细胞增生症*（未发现朗格汉斯细胞，且神经影像学表现不符）；副肿瘤性疾病（针对肿瘤进行的全身性检查、以及副肿瘤性自身抗体标志物检测均呈阴性，且神经病理学检查未发现特征性的小胶质细胞结节和噬神经细胞现象）；脱髓鞘性疾病（病理学检查未发现脱髓鞘的证据，且亦无脱髓鞘性疾病典型的MRI表现）；临床病程、微生物学检测呈阴性、免疫抑制剂可使病情改善、未见形成良好的小胶质细胞结节、未见坏死性肉芽肿、病理染色亦未发现微生物，这些特点均明显不支持感染性疾病的诊断。Bickerstaff脑干脑炎的诊断，尤其值得注意、应重点加以排除；因为，Bickerstaff脑干脑炎也是一种主要累及脑干的炎症性疾病。基于本研究中所有8例患者的神经病理学表现和影像学特点、以及不伴周围神经受累，可以排除Bickerstaff脑干脑炎的诊断。Bickerstaff脑干脑炎的诊断性特点包括：嗜睡或昏迷，进行性眼外肌麻痹，共济失调，皮质脊髓束征象；绝大多数Bickerstaff脑干脑炎患者，是于病毒感染性疾病之后发病的，且呈单相性病程、预后较好。仅少数（10%~31%）Bickerstaff脑干脑炎患者可以出现MRI异常；而且，Bickerstaff脑干脑炎患者的MRI异常通常表现为均匀的非强化性病灶。因此，Bickerstaff脑干脑炎的MRI表现，很容易与本研究中8例患者“胡椒盐样”的对比强化病灶这一标志性的MRI特点鉴别开来。而且，绝大多数Bickerstaff脑干脑炎患者存在多发性周围神经病、血清中亦可检测出抗-神经节苷脂GQ1bIgG抗体；因此，目前认为，Bickerstaff脑干脑炎应属于合并存在中枢神经系统受累的Miller-Fisher格林-巴利综合征这一疾病谱。CLIPPERS的发病机制尚不清楚。尽管所有8例患者中枢神经系统的主要受累脑区很明显（脑干、小脑脚），但仅4例接受了病理学检查；而且，所有4例患者的病理学表现均具有一致性、并与神经影像学异常相符。受累中枢神经系统组织存在血管周围性和脑实质性炎性细胞浸润、以及对免疫抑制治疗有临床反应性；这两点，均提示该病可能具有自身免疫性、或其它炎症介导性发病机制。如果该病的基础是器官特异性自身免疫（organ-specificautoimmunity）发病机制的话，则，炎性浸润的位置分布提示：该病的自身靶抗原可能位于血管周围区域。尽管仅检出了8例CLIPPERS患者；但考虑到在相对较短的时期，在3所不同的诊疗中心就已检出了8例患者，因此，研究者认为，此前临床医师对该病可能未予重视。如果临床工作中遇到类似患者的话，我们建议通过无创性检查和最低程度的有创性检查，来对患者进行全面的评估，进而尝试做出明确的诊断。本研究中接受脑活检的4例患者，并未出现神经外科活检操作所致的副作用。然而，考虑到异常病灶的位置主要位于脑干，因此，如果临床工作中遇到类似患者的话，在考虑CLIPPERS这一诊断之前，必须保持小心谨慎。当其它可能的诊断仍可能未被完全排除时，应考虑行脑活检；而且，应请经验丰富的神经外科进行脑活检操作，以确保其安全性。接着，再来看看Simon等人于今年1月份发表的文献，该文献进一步扩展了CLIPPERS的临床、影像及病理学表现型：SimonNG,ParrattJD,BarnettMH,BucklandME,GuptaR,HayesMW,MastersLT,ReddelSW.E*pandingtheclinical,radiologicalandneuropathologicalphenotypeofchroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids(CLIPPERS).JNeurolNeurosurgPsychiatry.2012Jan;83(1):15-22.Epub2011Nov5.在Pittock等人首次报道CLIPPERS之后，悉尼大学的8位医师又对5例CLIPPERS患者进行了平均为期57个月的临床随访（随访时间围：12个月~100个月）。所有5例患者均于病程早期接受了脑活检检查；此外，2例患者还接受了腮腺活检检查，1例患者还接受了双眼结膜活检检查，2例患者还接受了骨髓活检检查，2例患者还接受了皮肤活检检查。所有5例患者均接受了广泛的血液学和脑脊液学检查，以排除感染、血管炎、副肿瘤性炎症、淋巴瘤、结节病、其它自身免疫性疾病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症等亦可能导致类似影像学异常的疾病。所有5例患者于治疗前均接受了MRI检查，每次治疗后亦均立即复查了MRI，整个随访期间亦动态复查MRI；自首次接受治疗起，最后一次复查MRI的时间间期平均为44个月（自首次接受治疗至最后一次复查MRI的时间间期围：9个月~84个月）。此外，所有5例患者均接受了胸部*光检查，2例患者接受了脊髓MRI检查，3例患者接受了脑血管造影检查，3例患者接受了胸腹部及骨盆CT检查，3例患者接受了脑部PET检查，2例患者接受了全身PET检查，3例患者接受了全身镓扫描检查。病理学检查方面：所有5例患者中，4例患者针对颅后窝的小脑MRI病灶进行了脑活检检查，1例患者针对基底节MRI病灶进行了脑活检检查。脑活检标本经常规福尔马林固定、石蜡包埋制成病理切片后，分别行木精-伊红染色、勒克司坚牢蓝染色、Garvey改良Bielschowsky银染色、加和不加淀粉酶消化的过碘酸雪夫氏试剂染色、Warthin-Starry染色、Ziehl-Neelson抗酸杆菌染色，进行病理学评估。此外，对胶质纤维酸性蛋白、CD3、CD4、CD8、CD5、CD7、CD20、CD10、CD23、CD68、CD138、κ轻链和λ轻链、CD1a、SV40大T抗原（多瘤病毒）、弓形体抗体，还进行了免疫组化染色检查。针对Epstein–Barr病毒早期RNA-1（Epstein–BarrvirusearlyRNA-1,EBER-1），还进行了原位杂交（insituhybridisation,ISH）检查。所有5例CLIPPERS患者中，4例为男性，1例为女性；平均发病年龄为43.4岁（发病年龄围：20岁~65岁）。所有5例患者中，有3例患者（患者1、患者2、患者3）的首发症状表现为亚急性起病的步态共济失调。患者4的首发症状表现为右侧面瘫；右侧面瘫于数周逐渐改善；当右侧面瘫消失时，患者出现了共济失调。患者5的首发症状表现为头痛和疲劳，随后出现了共济失调。当患者的残疾状况达到最严重的程度时，除共济失调外，4例患者的肢体还存在小脑性体征，3例患者还存在构音障碍，3例患者还存在锥体束性无力，3例患者还存在眼运动异常，1例患者还存在震颤，4例患者还存在认知障碍，3例患者还存在假性球麻痹性情感（pseudobulbaraffect）。认知障碍的特点，包括：执行功能障碍综合征、语言功能障碍、持续言语、额叶释放反射。所有5例患者于病前均无干燥性症状、皮疹、关节炎、口腔溃疡或生殖器溃疡、全身性免疫介导性疾病的其它症状体征。所有5例患者经正式眼科学检查（包括孟加拉玫瑰红染色和Schirmer试验）后，均未发现干燥性角膜结合膜炎、葡萄膜炎、视网膜血管炎。所有5例患者接受针刺试验检查后，均未发现变态过敏性反应的证据。所有5例患者针对梅毒、HIV、隐球菌、弓形体、莱姆病、布鲁氏菌、Q热、鹦鹉热衣原体、支原体属、Epstein–Barr病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、Barmah–Forest病毒、1型和2型人类T淋巴细胞病毒、黄病毒属、墨累谷脑炎病毒、罗斯河热病毒进行的血清学检测，均呈阴性。所有5例患者的血清血管紧素转换酶、抗神经元抗体、副蛋白、肿瘤标志物水平，均未见增高。所有5例患者均接受了自身抗体检测，但仅2例患者的自身抗体检测结果呈阳性。所有5例患者均接受了脑脊液检查，脑脊液异常包括：（1）*些患者、但并非所有患者，可见脑脊液淋巴细胞数轻度增高和/或蛋白水平增高；（2）所有5例患者中，仅1例患者的脑脊液查见寡克隆带（该患者是于发病后3个月时，接受脑脊液检查的）；（3）所有5例患者针对Whipple病、梅毒、病毒进行的脑脊液抗体检查和脑脊液PCR检查结果，均呈阴性。有趣的是，本研究首次发现，CLIPPERS患者可以存在轻微的全身性受累的迹象的：所有5例患者中，有3例患者（患者1、患者3、患者4）虽然没有全身性受累的症状、但辅助检查却发现了细微的全身性受累证据。所有5例患者中，有3例患者（患者1、患者3、患者4）接受了全身镓扫描检查；其中，2例患者（患者1、患者4）经全身镓扫描检查后发现了异常：患者1经镓扫描后，见左侧腮腺有异常放射性摄取；患者4经镓扫描后，见右侧腮腺有异常放射性摄取。在对患者1和患者4展开治疗之前，均对镓扫描所示的异常摄取区进行了腮腺活检：患者1见慢性淋巴细胞性唾液腺炎、但无肉芽肿；患者4的腮腺活检结果未见异常。此外，患者4还接受了双眼结膜活检，见慢性淋巴细胞性炎症、但无肉芽肿形成。患者3在接受治疗之前，发现校正血清钙水平轻度增高达2.73mmol/L、血清1,25-二羟胆钙化醇水平亦增高；但接受皮质类固醇激素治疗后，校正血清钙水平和血清1,25-二羟胆钙化醇水平均恢复正常。患者3的胸部CT和全身镓扫描检查结果均正常。患者1和患者4经胸部CT检查后均未发现肺门淋巴结肿大的证据；其它影像学检查亦未发现存在结节病的其它特点。所有5例患者，症状和残疾状况均于起病后逐渐进展加重。下图表明：残疾状况随时间进展的改变情况；残疾状况的演变，与临床征象的蓄积情况相平行。所有5例患者经脑部MRI检查后，于小脑中脚均见斑点状血管周围型对比强化病灶；*些患者还可见脑桥和小脑白质受累。尽管影像学上病灶于小脑中脚、脑桥、小脑处最为密集，但许多患者于延髓、中脑、颈髓、基底节、丘脑、大脑白质处亦可见典型病灶。对比强化病灶于T2像、包括FLAIR像上呈轻至中度的高信号。但就每一个病灶而言，T2像高信号病灶的边界围，并未明显超过对比强化病灶的边界围；而且，该病一个独特的影像学特点是，灶周明显不伴血管源性水肿。脑部PET-CT检查见对比强化病灶区域并无高代状态、或仅见轻微的高代状态；该表现明显较淋巴瘤的脑部PET-CT表现要轻微的多。该研究的神经病理学检查结果也较为缜密和严谨：此外，该研究对所有5例患者的脑部病灶均进行了神经病理学检查，其中：4例患者（患者1、患者2、患者3、患者4）对小脑病灶行脑活检，1例患者（患者5）对基底节病灶行脑活检。所有5例患者的脑活检结果，均可见主要累及白质的、血管周围性和脑实质性、淋巴细胞与组织细胞性炎症性浸润；炎性浸润细胞，包括：小淋巴细胞、巨噬细胞、活化的小胶质细胞。所有5例患者，均伴有反应性神经胶质增生。5例患者的炎症严重程度各异：重则见炎症性大结节和炎症性板层形成；轻则见散在分布的炎症性细胞病灶。所有5例患者中，有4例患者的淋巴细胞数目和组织细胞数目基本相等，仅1例患者的淋巴细胞数目明显多于组织细胞。很少可见浆细胞；仅2例患者经脑活检后发现存在浆细胞。所有5例患者经脑活检后，均未发现中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。所有5例患者最为显著的组织病理学特点是：小动脉和小静脉周围，均可见血管周围性淋巴细胞与组织细胞性炎症性浸润。其中3例患者（患者1、患者3、患者5）的小血管周围，偶可见组织细胞聚集在一起形成类似于疏松肉芽肿的组织细胞团簇、但无血管周围淋巴细胞性浸润、亦无坏死（上图C的箭头）。其中3例患者的血管壁可见局灶性透壁性淋巴细胞性浸润。所有5例患者均未发现存在血管炎的特征性组织学特点（血管壁破坏伴纤维素样坏死、白细胞破碎、纤维蛋白血栓）。除血管周围性炎症外，所有5例患者均还存在不同程度的白质炎症：轻则于白质见散在分布的炎症性细胞病灶；重则于白质见大的、边界相对较为清晰的淋巴细胞与组织细胞性炎症性板层。所有5例患者经改良Bielschowsky银染色法检查后，均可见轴索损伤、球状神经轴突形成（a*onalspheroids）和/或轴索梭形肿胀膨大（a*onaltorpedoes）（上图K右上角的框插图）。其中3例患者可见不同程度的髓鞘丢失伴血管周围性或间质性炎症性浸润；但所有5例患者均未发现存在孤立性的局灶性脱髓鞘表现。所有5例患者中，有3例患者还对软脑膜组织进行了活检；每一例患者的软脑膜，均仅见极少的血管周围性淋巴细胞。患者5的基底节活检标本和患者4的小脑活检标本，可见局灶性噬神经细胞现象（focalneuronophagia），特征性的表现为：神经元皱缩伴细胞质回缩，固缩深染的细胞核被淋巴细胞和组织细胞吞噬（上图J）。所有4例小脑活检标本中，有1例标本（患者2）可见浦肯野细胞丢失。免疫组化染色显示，细胞浸润主要以CD4+T淋巴细胞和组织细胞浸润为主。2例患者经轻链免疫组化（lightchainimmunohistochemistry）研究后，发现CD20+B淋巴细胞呈多克隆型。对胶质纤维酸性蛋白行免疫染色后，发现：除星形胶质细胞突起出现断裂破碎并形成串珠状外观的血管周围性炎症较为强烈的区域外，其它区域均存在反应性星形胶质细胞增生（上图I）。所有5例患者均未发现异型淋巴细胞、多核巨细胞、病毒包涵体、真菌、分支杆菌、Whipple病的证据。所有5例患者经免疫组化检查后均未发现肿瘤性淋巴样增生、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、Epstein–Barr病毒感染、弓形体病的证据。治疗及预后方面：所有5例患者最初均首先接受了静脉输注甲强龙冲击治疗；经最初的皮质类固醇激素治疗后，所有5例患者的残疾状况、临床症状、神经病学体征均迅速出现了明显的改善；但均未完全恢复正常。在病程中的其它时间点，也给予了静脉输注甲强龙冲击治疗；每次予静脉输注甲强龙冲击治疗后，患者均可获得临床改善、残疾状况亦均可出现改善或保持稳定。为了使患者获得更为持久的临床改善，所有5例患者中，有4例患者（患者2、患者3、患者4、患者5）接受了静脉输注环磷酰胺冲击治疗。患者4虽然接受了环磷酰胺或硫唑嘌呤治疗，但并未长期持续接受皮质类固醇激素（强的松）治疗，患者因此而并未出现临床改善。所有5例患者均于病程中的*些时间点，长期接受了口服免疫抑制剂治疗，包括：强的松、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、或上述药物的联合治疗。研究者首先将环磷酰胺或抗增殖药物（antiproliferativeagent）撤药停用，随后将强的松逐渐减量停药；但一旦最终停用强的松治疗，患者的症状和体征就会很快出现复发；临床复发的同时，还伴有影像学异常强化病灶的复现。MRI所示的对比强化病灶，对治疗也很快表现出反应性。每次予静脉输注甲强龙冲击治疗后，影像学随访均发现，所有5例患者此前的对比强化病灶均很快完全消失或明显改善。于病程后期进行的影像学随访研究发现，所有5例患者于病程后期均出现了明显的小脑萎缩和小脑中脚萎缩。即便患者对治疗的临床反应性较好，小脑萎缩却仍很明显。此外，影像学随访研究发现，3例患者（患者1、患者2、患者5）还出现了明显的全面性大脑萎缩；而且，其中2例全面性大脑萎缩最为严重的患者（患者1、患者5），认知功能障碍也是其临床表现之一。与Pittock等人2010年首次报道的8例CLIPPERS患者一样，本研究的5例患者也表明：类固醇激素治疗有效的慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症（CLIPPERS）是一种散发的中枢神经系统炎症性疾病，病灶的分布、形态学、组织学特点具有特征性；临床表现主要与病灶的位置有关；该病对基于皮质类固醇激素的免疫抑制治疗的反应性较好。本研究中所有5例患者的脑活检结果进一步证实：患者存在广泛的组织细胞和淋巴细胞受累；此外，还存在神经轴索损伤，这可以解释患者随病程进展而出现的脑萎缩和残疾、尤其是那些未经治疗的患者。病灶具有特征性的对比强化特点，病灶于T2像上高信号并不明显；而且，病灶于小脑中脚、脑桥、小脑处最为明显，而并非总是以累及脑桥为主。Pittock等人在首篇描述文献报道中对8例患者的影像学表现进行回顾后也指出，最明显受累的脑区结构并非总是脑桥。因此，研究者提出，该综合征的名称应由“类固醇激素治疗有效的慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症（chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids,CLIPPERS）”改为“类固醇激素治疗有效的慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥-小脑血管周围强化症（chroniclymphocyticinflammationwith

pontocerebellar

perivascularenhancementresponsivetosteroids,CLIPPERS）”，从而更为准确地反映影像学病灶的分布特点。研究者们还重点对CLIPPERS的鉴别诊断进行了阐述：与CLIPPERS影像学表现相似的其它可能疾病的诊断，均经组织病理学检查而被排除。而且，此前就有学者指出，即便影像学表现对该病的诊断具有提示价值，但其特异性却仍未达到可以不行脑活检而做出诊断的地步。孤立性中枢神经系统血管炎、尤其是淋巴细胞变异型（lymphocyticvariant）孤立性中枢神经系统血管炎，与CLIPPERS的病理学表现具有*些相似之处。但是，孤立性中枢神经系统血管炎的典型病理学改变包括血管壁破坏伴纤维素样坏死和白细胞破碎；但本研究中的所有5例CLIPPERS患者，均未出现上述病理学改变。原发性中枢神经系统淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病，经病理学检查通常可见血管周围大异型B淋巴细胞（largeatypicalBcells）浸润、伴反应性T淋巴细胞浸润。而本研究中的所有5例患者经脑活检后，均未发现不典型形态的B淋巴细胞、Epstein–Barr病毒早期RNA-1原位杂交检查也未发现Epstein–Barr病毒感染的证据、免疫组化检查亦未发现轻链限制性表达的证据。所有5例患者中，有3例患者可见小片脱髓鞘区。脱髓鞘区的炎症性浸润最为强烈、且脱髓鞘区并不局限于血管周围区域；因此，脱髓鞘应被认为是一种继发性病理改变现象。与此相似，在血管周围性炎症较为强烈的区域，星形胶质细胞突起出现的断裂破碎以及形成的串珠状外观，最可能是系继发性细胞损伤所致。所有5例CLIPPERS患者经病理检查后均未见朗格汉斯细胞；藉此，可与朗格汉斯细胞组织细胞增生症加以鉴别；朗格汉斯细胞组织细胞增生症亦可累及脑桥、小脑、小脑中脚，且亦可伴发小脑萎缩。在鉴别诊断时，应注意考虑到神经结节病的诊断可能。本研究中的所有5例患者经活检后，均未发现神经结节病的诊断特征性神经病理学改变，尤其是均未发现散在分布的、淋巴细胞包绕的肉芽肿伴巨细胞这一主要的神经结节病的病理改变；因此，本研究中的所有5例患者，均不符合此前文献发表的“确诊的神经结节病”或“很可能的神经结节病”的诊断标准。在鉴别诊断时，还应考虑到干燥综合征的诊断可能。本研究中的所有5例患者在整个病程中，均未出现支持干燥综合征这一诊断的特异性的临床特点；而且，本研究中所有5例患者的影像学特点，也与此前文献描述的干燥综合征伴脑炎患者的影像学表现不符。然而，本研究的所有5例患者中，有3例患者（患者1、患者3、患者4）经辅助检查，发现了细微的全身性受累的证据；其中2例患者（患者1、患者4）于其它器官亦发现存在淋巴细胞性浸润、但均无结节病或干燥综合征的特异性组织病理学表现。2例患者（患者1、患者4）的*些自身抗体呈阳性；而且，患者3于接受治疗前的钙稳态存在异常、但接受免疫抑制治疗治疗后钙稳态恢复正常。值得注意的是，Pittock等人在首篇文献报道中描述的8例患者，血清中亦检出了自身抗体。这些发现表明，尽管CLIPPERS在临床上似乎是一种仅累及中枢神经系统的疾病，但实际上患者可能存在呈自身免疫性特点的细微的全身性表现。Pittock等人在首篇文献报道中描述的所有8例患者、本研究描述的所有5例患者、其它文献报道的患者，均表现为亚急性起病、进展性的神经病学综合征，主要表现为步态共济失调和构音障碍；此外，还可伴有其它神经病学缺损性症状体征，如：颅神经损害和长束体征。尽管CLIPPERS的临床特点具有部分异质性，但其特征性影像学表现和组织病理学检查似乎证实，该病具有相同的神经炎症性病变。鉴于其临床表现多样、且存在误诊的可能，因此，研究者们还强调了CLIPPERS核心的临床、影像、组织病理学表现：本研究中的所有5例患者均出现了功能恶化；而且尽管接受了治疗，但至后期随访阶段，所有患者均持续存在不同程度的功能残疾。即使随访MRI检查见对比强化病灶已消失、提示炎症性病变已获改善，但所有5例患者均出现了明显的小脑萎缩。所有5例患者中，有4例患者被证实存在认知障碍，有3例患者存在假性球麻痹性情感（pseudobulbaraffect）；因此，这无法简单地仅仅用小脑和脑干受累来解释。所有4例存在认知障碍的患者中，有2例患者（患者1、患者5）随时间进展还出现了全面性大脑皮质萎缩。许多患者经脑活检后发现存在神经轴索损伤；而神经轴索损伤则很可能促成了桥脑-小脑萎缩和大脑萎缩。与此前的文献报道一样，本研究发现CLIPPERS患者炎症性活动最为强烈和明显的脑区，位于脑干；但该病发生炎症性病变的脑区可能更为弥漫，其它脑区亦存在广泛的细微受累。本研究中的5例患者，均是典型的CLIPPERS患者；所有5例患者对皮质类固醇激素治疗均迅速表现出临床反应性，与此同时，影像学异常亦快速改善。但当停用皮质类固醇激素治疗后、或仅单独给予静脉输注甲强龙冲击治疗后，疾病均出现了复发。对于停止治疗后病情继续进展的患者，给予静脉输注环磷酰胺治疗通常可以有效地改善患者的临床症状；然而，停用环磷酰胺治疗后，患者随后却仍会出现复发。在静脉输注甲强龙冲击治疗、或静脉输注环磷酰胺治疗后，将强的松与其它多种免疫抑制剂联用行联合治疗，似乎可以有效地维持患者所获得的临床改善。但研究者无法确定如果不与皮质类固醇激素联用的话，单独仅用非类固醇激素类药物治疗是否可使患者获益。从本研究来看，早期给予强有力的免疫抑制治疗、随后持续予免疫抑制剂行维持治疗，可使CLIPPERS患者长期维持最佳的功能预后；这一点显得尤为重要，因为：CLIPPERS患者可出现脑萎缩，而且，固定的神经病学缺损性症状体征与脑萎缩之间可能存在临床关联性。研究者认为，一旦临床诊为CLIPPERS，就应该尽快地展开治疗；而且，首先应给予静脉输注大剂量甲强龙行冲击治疗。随后，应长期予口服皮质类固醇激素行免疫抑制治疗，以维持患者所获得的病情缓解；而且，考虑到该病为一种慢性病，因此，还建议额外加用一种非类固醇激素类免疫抑制剂行联合治疗。尽管CLIPPERS的确切病理生理学机制目前仍不清楚，但该病与其它主要累及脑干的自身免疫性脑炎之间，似乎存在着临床重叠。神经科医师应了解这一疾病、并掌握该病的典型表现；因为，尽早给予恰当合理的治疗，可以尽可能地减少永久性神经病学后遗症。最后，来看看JNNP编辑Jun-ichiKira的评论，总结的不可谓不精辟：KiraJ.Thee*pandingphenotypeofCLIPPERS:isitadiseaseorasyndrome"JNeurolNeurosurgPsychiatry.2012Jan;83(1):2-3.类固醇激素治疗有效的慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症（CLIPPERS）是一种新近命名的、以脑桥为中心的炎症性疾病。该病的核心特点，是脑桥于MRI上呈“胡椒盐样”斑点状对比强化病灶。该病独特的MRI特点，吸引了许多神经科医师的注意；因此，近期陆续有数例病案报道文献发表。Pittock等人在首篇报道文献中对8例患者的脑桥病灶进行活检后发现，病理学上仅表现为明显的血管周围性和脑实质性CD3+T淋巴细胞浸润；除此之外，无其它任何特异性病理改变。但由于缺乏特异性的生物标志物、且缺乏远期随访研究，因此，类固醇激素治疗有效的慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症（CLIPPERS）的疾病分类学位置（nosologicalposition）仍有待进一步确定。Simon及其同事发表的文章，又报道了5例CLIPPERS患者，详尽描述了患者的病理学表现及远期随访评估，使该病的临床、神经影像学、病理学表现型在以下几个方面得到了进一步的扩展：（1）所有5例患者中，有4例患者存在认知障碍；这4例存在认知障碍的患者中，又有3例患者存在大脑萎缩；（2）MRI病灶的分布不仅只限于脑桥，小脑中脚及小脑具有MRI病灶分布；病程后期，小脑和小脑中脚出现了严重萎缩；（3）病理学检查发现，小动脉和小静脉周围均可见以CD4+T淋巴细胞和组织细胞为主的炎性浸润，但仅可见少量的B淋巴细胞；此外病理学检查还可见神经轴索损伤