糖尿病的发病机制及治疗

糖尿病的发病机制及治疗

糖尿病是一种由绝对或相对不足的胰岛素或靶细胞酪氨酸酶活性降低引起的慢性综合性疾病，主要是糖代谢障碍，严重影响患者的健康和生活质量。2型糖尿病占糖尿病总数的90%~95%。国际糖尿病联盟(IDF)提出了糖尿病治疗的5个要点,它包括医学营养治疗、运动疗法、血糖监测、药物治疗和糖尿病教育。下面就2型糖尿病的药物治疗做一概述。1p通道阻断作用磺脲类药物是2型糖尿病的主要口服降糖药,它是通过与β-细胞表面特异受体的相互作用,刺激胰岛素分泌。该类药物主要不良反应为低血糖和体重增加,另外,由于对心血管系统的K-ATP通道阻断作用,可能使得保护心脏的生理性适应措施受到抑制,损害心肌功能的恢复,并增加最终的心肌梗死面积。第一代磺脲类药物主要有甲磺丁脲、氯磺丙脲等,而后者作用时间长和低血糖风险大已少用;第二代磺脲类药物主要有格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等,作用优于第一代。第三代格列美脲的心血管不良反应少,尤其适用于糖尿病合并心脏病的患者,体重也无明显变化,这和传统的磺脲类药物致高胰岛素血症及增加体重有明显的区别。另有研究证实,格列美脲在促进胰岛素分泌时具有药物剂量和葡萄糖浓度依赖性的特点,因而发生低血糖的危险降低。2降低血糖和血糖二甲双瓜类药物能改善胰岛素的敏感性,能减少肝糖的输出,增强周围葡萄糖的摄取,增强肠道对葡萄糖的利用,减少脂肪酸氧化和增加葡萄糖转运载体的数量,不刺激内源胰岛素分泌,单独使用不引起低血糖,不仅可降低空腹血糖及糖化血红蛋白,还可使HbA1c进一步降低,对肥胖患者,可做为一线药物,并能降低体重,与磺脲类药物合用,可明显改善血糖控制和代谢异常,并能降低2型糖尿病患者的胰岛素用量。常见不良反应为消化道反应,口腔金属味,表现有食欲不振、恶心呕吐、腹痛、腹泻等,发生率为20%~25%,因此此类药物宜在餐前时或餐后服用。3药代动力学及以药物为代表的药物α-葡萄糖苷酶是一种能使不被吸收的复合碳水化合物分解成小肠可吸收的单糖,而葡萄糖苷酶抑制剂则通过抑制该酶作用而延迟或减少餐后血糖升高。主要代表药物有阿卡波糖(Acarbose)又名拜糖平和伏格列波糖(Voglibose)又名倍欣。前者是通过竞争性和可逆性抑制小肠粘膜刷状缘葡萄糖苷酶,阻断淀粉及蔗糖的裂解,从而延长葡萄糖和果糖在消化道的吸收速度,降低餐后血糖水平。长期应用降低糖化血红蛋白及空腹血糖。副作用主要为胃胀、腹胀,与剂量有关,为一过性,饭前服用或与第一口饭同服,这样才能够更好的发挥作用。4血糖及糖化血红蛋白噻唑烷二酮类药物是一类新型胰岛素增敏剂,可直接增强肥胖的2型糖尿病患者的肝脏、肌肉和脂肪组织中胰岛素的作用,为过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)激动剂。可明显改善2型糖尿病患者空腹及餐后血糖及糖化血红蛋白。单独使用不引起低血糖。目前临床使用的有罗格列酮,吡格列酮。临床研究表明,罗格列酮每日4mg或8mg口服,可使2型糖尿病患者空腹、餐后的血糖及。HbAlc均下降,维持降糖效果可达30月以上。和磺脲类药物合用有明显的协同作用,且显著降低患者的胰岛素抵抗,在降血糖的同时护了胰岛功能。吡格列酮的降糖作用与罗格列酮相比作用要弱。与双胍类合用后能使空腹血糖降低2.1mmol/L,HbAlc降低0.8%。5-血糖联合服药非磺脲类胰岛素促泌剂是一种新型的短效口服促咦岛素分泌新药,以细胞为介导的餐时血糖调节剂,可以有效模拟生理胰岛素分泌,起效快.作用时间短,快进快出,仅对餐时胰岛素分泌有较强的刺激作用,在空腹及餐后,对胰岛素分泌无刺激作用,使患者达到良好的整体血糖控制,且降低发生低血糖的风险。此类药有不进餐不服药的特点,提供2型糖尿病患者灵活方便的服药方式及生活方式。目前上市的药物有瑞格列奈和那格列奈等。有临床疗效观察研究表明用瑞格列萘治疗后空腹血糖、餐后2h血糖、HbA1c均明显下降,其中空腹血糖下降3.76mmol/L,餐后2h血糖下降7.20mmol/L,HbA1c下降1.72%。6糖尿病血糖等吸食量当2型糖尿病患者经饮食、运动治疗、口服降糖药治疗失败或病程长、胰岛β-细胞功能衰减,已有慢性病并发症发生时及发生应激情况如感染、手术或其他急性疾病时应改用胰岛索。常用短效加中(长)短合用,或用预混胰岛素(30R或50R)每日早、晚2次,胰岛素类似物——赖脯胰岛素(1ispm,优泌乐)和门冬胰岛素(Aspart),诺和锐),根据每餐前血糖和餐后2h血糖调节胰岛素用量,近年来新研发的长效胰岛素类似物甘精胰岛素(来得时)、诺和平,可每日一次注射,提供基础胰岛素水平较稳定,血糖控制较好,低血糖发生减少。一项包括了1142名T2DM患者的循证医学meta分析也证实每天1次的甘精胰岛素类似物与NPH同样有效的使A1C≤7%,同时显著地降低了低血糖症的发生危险。胰岛素治疗的主要并发症为低血糖,严重时可致命,并造成中枢神经系统的损害,应严格控制用量,注意监测血糖。7glp-1抑制剂7.1GLP-1属于小肠激素的一种,在摄入高糖时有促胰岛素的作用,除此之外GLP-1有防止不适当的高血糖的作用,抑制肝葡萄糖排出量,还可以减少胃的排空,增强饱腹感,减少热量摄入,降低体重。GLP-1的降糖作用主要通过促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌两个方面来实现的。一方面GLP-1作用于B细胞促进胰岛素基因转录,胰岛素合成和分泌,刺激B细胞增生和分化,抑制B细胞凋亡;另一方面GLP-1可能通过胰岛a和&细胞作用,抑制胰高血糖素分泌。GLP-1具有高度葡萄糖依赖性,即随着血糖浓度的降低而逐渐减弱。Perfetti等报道,当血糖降至4mmol/L时外源性GLP-1已无明显的促胰岛素分泌效应,从而有效避免了低血糖对机体的危害。目前上市的药物有利拉鲁肽和艾塞那肽。7.2二肽基肽酶1V抑制剂:二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)是一同源二聚体的跨膜丝氨酸蛋白酶,属脯氨酰寡肽酶家族。它能对体内多种激素进行灭活,包括肠促胰岛素(即GIP和GLP-I)。DPP-Ⅳ抑制剂主要通过与DPP-Ⅳ活性部位的205位和206位谷氨酸形成盐桥而抑制DPP-IV的活性。研究发现,DPP-IV抑制剂可保护内源性GLP-1免受DPP-Ⅳ的迅速降解,使血清GLP-1水平升高,导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加,是治疗2型糖尿病的新途径。临床试验显示,DPP-4抑制剂可以降低血糖水平,增加葡萄糖耐量,具有较好的有效性和耐受性,且没有出现体重增长和低血糖等副作用。目前上市的DPP-4抑制剂有西他列汀和维格列汀。8治疗2型糖尿病的药物的应用前景和展望随着人民生活水平的日益提高,2型糖尿病的发病率日渐升高,其药物治疗也不断在进展。糖尿病的降糖药物治疗方面目前已取得较大进展。充分认识各种类型的治疗2型糖尿病的药物