遗传与眼科疾病

遗传与眼科疾病遗传性眼病定义遗传性眼病—由遗传物质改变引起的眼科疾病包括两类：眼科遗传性疾病全身遗传性疾病的眼部表现2遗传性眼病的概况遗传性眼病病种多，约600余种眼科遗传性疾病近300种全身遗传性疾病的眼部表现约300种发病率高，单基因遗传性眼病发病率达4％3遗传性眼病的危害组织结构异常视功能损害严重影响容貌4临床特点大多病变明显，独特垂直传递，终身不变治疗困难预后较差术后易复发

5分类单基因遗传性眼病常染色体显性遗传常染色体隐性遗传性连锁多基因遗传性眼病6诊断临床诊断遗传学诊断细胞遗传学和分子遗传学诊断

7临床诊断病史体格检查全身眼科

8遗传学诊断细胞遗传学和分子遗传学诊断染色体检查生化检查分子遗传学诊断9预防产前诊断遗传筛查遗传病登记

10治疗外科治疗内科治疗基因治疗

11常见的遗传性眼病遗传性角膜营养不良视网膜色素变性Leber遗传性视神经病变

12遗传性角膜营养不良定义：

角膜营养不良（Cornealdystrophy）是指角膜组织受某种异常基因的作用,使其结构或（和）功能受到进行性损害的过程。13为什么要关注此病？

常见的遗传性眼病

致病基因需要保存和研究

临床上易误诊和误治

治疗困难，手术后易复发

可望阐明角膜混浊的机理14

特点：1.遗传性眼病

2.原发于角膜，好发于角膜中央

3.发病较早，病程较慢

4.双眼对称性病变

5.特征性改变

6.无炎症及新生血管15

分类：1.按病变形态分

2.按组织学部位分

3.以首诊者姓名命名

4.按基因突变类型分16常见类型

斑状角膜营养不良17格子状角膜营养不良18颗粒状角膜营养不良19Fuchs角膜营养不良20临床诊断诊断：病史、家族史、临床表现症状--视力下降刺激症状体征--裂隙灯显微镜检查共焦显微镜检查病理学检查

21鉴别诊断角膜炎症：因角膜外伤，细菌及病毒侵入角膜引起的炎症，分溃疡性角膜炎(又名角膜溃疡)、非溃疡性角膜炎(即深层角膜炎)两类。22角膜变性：如脂肪变性、钙质沉着、玻璃样变性等。常见有老年环、角膜缘边缘变性，确切的原因不明，有的表现为家族遗传性。23分子遗传学诊断定义：在分子水平上利用DNA分析技术直接检测遗传病的基因缺陷。BIGH3基因是角膜营养不良的重要的致病基因

目前发现有20余种基因突变类型，分別位于外显子4、11、12、14；常见的突变类型包括：R555W、R124C、R555W、R555Q、R124C、R124L、R124H24颗粒状角膜营养不良25斑状角膜营养不良26格子状角膜营养不良27Fuchs角膜营养不良28治疗1、手术

2、药物病例分析患者，男，45岁，主诉：双眼反复畏光、流泪15年，视力下降2年视力：右眼20/100，左眼20/80；检查：双眼睫状充血，角膜病变如图，荧光素染色部分着染，Kp（-），前房清，瞳孔无殊，眼压正常。3031颗粒性角膜营养不良家系3212号外显子部分测序图诊断：双眼颗粒状角膜营养不良33原发性视网膜色素变性

定义：常见的遗传性视网膜变性疾病，以进行性光细胞及色素上皮功能丧失为共同表现，以夜盲，进行性视野损害，眼底色素沉着和视网膜电图异常为主要临床特征。342.临床表现：

a.症状：夜盲（AD型发病较迟；AR和XL型发病较早，病情重。）视野损害b.体征：视网膜内色素异常、视网膜动脉缩窄、视盘改变、白内障（后囊下混浊为主）、玻璃体混浊等35c.视功能评价

视力色觉（以蓝色盲最常见）视野缺损（上方及鼻侧周边视野首先消失）暗适应异常电生理改变（以全视野ERG临床价值最大）

荧光造影（典型可表现为“牛眼样”外观）363.临床诊断标准：

双眼受累（最显著临床体征）周边视觉丧失杆体功能障碍进行性感光细胞功能丧失

374.临床遗传学体征：

AD型（最常见，预后好，临床表现差异较大，分为不同亚型。）

AR型（青少年发病，进展稍缓慢，预后较XL型好。）

XL型（最少见，发病早，进展快，病情重，常伴有高度近视，易发生白内障）散发（目前认为与炎症，中毒，外伤，血管病变有关。）

385.临床处理：

a.遗传咨询：

b.临床治疗：目前尚无有效治疗。研究表明早期大剂量VitA和VitE可延缓进展。

c.视网膜光损伤防护及光学助视器应用

d.并发症及伴发症的处理39遗传性视神经病变视神经病变：炎症缺血压迫和浸润（肿瘤）

遗传性代谢障碍

中毒外伤或机械性损害40

视网膜神经节细胞（RGC）轴突组成视神经延伸到大脑，传送由视网膜形成的视觉信息，最终导致形成视觉的视觉皮层。RGC代表的前视觉通路的一部分，对线粒体功能障碍最为敏感，视神经

病变是线粒体和神经退行性疾病的一个常见的特征。41Leber遗传性视神经病变Leber遗传性视神经病变（LHON）是遗传性视神经病变的常见类型。本病由VonGraefe等于1858年首先报告，该病的传递方式不符合孟德尔式遗传。1988年Wallace等首先发现由线粒体DNA11778突变引起，也称线粒体病。42LHON常见临床表现：无痛性双眼或单眼中心视力减退，最终视力从无光感至1.0不等。发病年龄通常15-35岁，平均27岁。该病有很多无法解释的现象：如男女发病不均衡、主要累及视神经，其他系统受累少见；部分患者可恢复一定视力。现已知突变位点、异质性、种族、营养状态等多种因素可影响其临床表型。43在一些家系成员中会出现更多、较严重的神经系统异常，又称Leber叠加综合征，表现为视神经病变、运动系统异常、肌痉挛，精神异常、骨骼异常及其他线粒体疾病。目前报道各自可能有不同的突变位点及临床特征。44一、病因及分子生物学特征

1.1线粒体DNA突变目前主要为11778、3460、14484三突变位点为最常见，至今已报道50余个位点可能与本病有关。

451.2异质性不同组织与细胞中可以共同存在野生型和突变型线粒体DNA，异质性个体在分裂过程中都存在有向同质性漂变的倾向。异质性LHON突变携带者的后代可逐渐转变为纯质性，故在LHON患者家族中可存在有遗传早发现象。461.3种族不同种族各种原发致病突变位点分布情况不同，各种族携带不同的线粒体单倍体型，J型是欧洲人种的特有单倍体型。国人中线粒体单倍型类群M7b可显著增加LHON的发病外显率，而单倍型类群M8a显著降低发病率。471.4其他LHON男女发病率不同，因此有学者猜测X染色体上可能存在另外致病位点。1991年，Bu等提出LHON存在线粒体-核基因双位点遗传模式

有学者通过等位基因连锁分析法定位到了可能与LHON相关的核DNA突变区域，也有报道发现（如rs3749446、rs1402000）等SNP与LHON的相关48

2.1线粒体DNAmtDNA编码：13种蛋白质：为合成线粒体内膜上的6个氧化磷酸化酶复合物所必须的亚单位22种tRNA、2种rRNA：在线粒体内合成这些蛋白质亚基所必须的物质二、发病机制492.2主要发病机制：1）mtDNA突变2）氧化应激3）环境因素4）核基因的协同作用50123451

2.3动物模型由于构成呼吸链中任何一个亚单位的完全缺失都会发生严重的致死的临床表现，携带有LHON

mtDNA突变的动物模型至今尚未见报道。用腺病毒转染技术通过细胞和动物玻璃体腔注射途径抑制呼吸酶链复合物I亚单位（NDUFA1）和SOD2的表达创建模拟类似LHON的动物模型。522.4环境因素系统性疾病、营养缺乏、药物相互作用、性激素水平变化或毒素等。如:乙胺丁醇，抗结核治疗可能有害；

吸烟和酒精中毒是高危因素；高血压和高胆固醇血症患者发生率低；内分泌失调（生育、胰岛素依赖型DM）53三、临床表现3.1发病时常无明显诱因，部分有体温升高或疲劳，临床上主要表现为双眼同时或先后急性或亚急性中心视野缺失，大多数在0.1左右，很少有全盲者。色觉障碍常见为后天获得性，常以红绿色盲多见。543.2伴发症状

临床上可见有些合并严重神经系统异常的LHON，也被称为Leber叠加综合征，如震颤、肌张力障碍等异常。部分患者还伴有心功能异常。有报告临床上酷似烟酒中毒性弱视，也可并发MS，或脑组织或视神经组织中存在有类似多发性硬化等脱髓鞘病变的现象。有伴发症状患者其视神经病变的预后会更差。553.3辅助检查

早期视觉诱发电位（VEP）无明显改变，后期可有振幅的下降或潜伏期的延迟。FFA在急性期视乳头呈强荧光，血管高度扩张，视乳头黄斑束毛细血管充盈、延缓缺损等。LHON急性期眼底LHON急性期眼底及FFA56脑和视神经的核磁共振检查是正常的OCT检查发现，所有未发病LHON患者视神经纤维层厚度均较对照组薄，发病患者颞侧象限最先受累，男性视神经纤维弥漫性损伤较女性明显，以颞侧纤维（乳头黄斑束）最早受累，且受损最重。573.4临床分期

1）临床前期：有视盘毛细血管扩展性微动脉改变、视乳头周围神经纤维层肿胀和视乳头无渗漏三联征。2）急性期：无痛性视神经病变，可急剧下降至指数，视乳头充血，有毛细血管扩张3）进展期4）萎缩期58四、诊断4.1LHON尚无明确的诊断标准，目前一致认为通过外周血的基因检测是诊断该病最简单准确的方式。对临床高度怀疑为该病，全基因扫描的应用有一定临床价值，目前已屡见有新的突变位点报道。59早期采用单链构象多态分析（SSCP）、突变特异性引物PCR及SfaNI限制性酶切法，这些方法稳定性及准确性欠佳，耗时花费高，不适于临床应用随着高通量二代测序等新技术的不断发展，线粒体DNA及相关核基因全序列的扫描也将应用于临床。6011778阳性报告14484阳性报告61五、治疗5.1目前尚无特效疗法。5.2治疗历史及相关报道：1）六十年代末日本提倡对LHON患者采用交叉蛛网膜粘连松解的颅骨切除术，超过120例约80％患者有视力提高（不靠谱）。2）临床上激素冲击疗法无效。623）对于LHON有报道在急性期用复合维生素、锌剂、艾地苯醌和米诺环素(Minocycline)等有一定效果。4）抗氧化剂（辅酶Q10、维生素B2、C）可能促进患者视力恢复。635）近年有报道显示用ROS清除剂、金属离子（如铜、铁）的螯合剂、非甾体类抗炎药、非维生素类天然多酚物、抗凋亡药物（如Ca通道和Caspase抑制剂）及生物能量类药物鸡尾酒样联合应用已被认为是新的治疗性神经保护措施。646）Giordano等在构建包含有突变线粒体DNA的骨肉瘤来源胞质杂种体中有发现使用17b-雌二醇能减缓类似LHON病变细胞特征的病理变化，所以类性激素相关治疗在今后可能应用于临床治疗。7）美国FDA已批准向诊断有遗传性线粒体呼吸链疾病的重病患者提供EPI-743

(α生育醌，α-生育三烯酸苯醌)，目前处在临床验证阶段。658）基因治疗：LHON的基因治疗方案令人激动，但在实施干预的对象及时机的选择上，还有较多值得探讨商榷之处。9）其他：中医中药，如：复方五子衍宗汤及针灸等；强身健体，注意饮食及药物，防止酸中毒；优生优育，做好遗传咨询工作。66六、问题及展望6.1基础研究方面1）LHON家系正常成员的异质性2）不同mtDNA突变导致相同临床表型3）病变为何大多局限在视神经；4）mtDNA突变的阈值和组织特异性5）核基因、线粒体基因、环境间的关系6.2临床诊治方面1）病理基础与其他视神经萎缩有何不同（？）2）患者视力自发恢复现象67常染色体显性视神经萎缩常染色体显性视神经萎缩(autosomaldominantopticatrophy，ADOA)，又称为Kjer型视神经萎缩，是显性遗传性视神经疾病中最常见的一种。

本病可以作为一种独立的疾病存在，也可以伴随不同程度的听力下降、白内障、眼外肌麻痹、上睑下垂等，也称ADOA综合征。68目前，ADOA的侯选区域及基因包括OPA1、OPA3等8个，文献中报道的ADOA家系病例或散发病例中多以OPA1基因突变为主。69OPA1基因的结构OPA1基因位于3q28-q29，共有31个外显子，其中第31外显子无编码作用。由于第4、4b、5b外显子剪接的差异，共形成8种亚型，它们的转录产物分别在不同的组织中表达，其中在视网膜和脑组织中表达最高。在视网膜中，OPA1基因主要以1型为主，含有29个外显子(即不含外显子4b和5b)，其cDNA长度为5864bp。70OPA1基因功能OPA1蛋白与线粒体的融合功能密切相关，且维持着线粒体的网状结构和基因组的稳定。71OPAl基因的突变类型

目前已经发现200余种OPA1基因的突变。其突变类型主要有：插入突变、缺失突变、无义突变、错义突变和剪接位点