系统性自身免疫病的发病机理(中文译版)

第第#页共16页红斑狼疮患者体内的a干扰素水平显著升高，同时疾病的活性与严重程度也有相应变化。一些症状（例如，皮疹、发热和白细胞减少）以及免疫活性的标记和血清中的a干扰素水平保持一致。使活性狼疮患者的外周血单核细胞中的干扰素诱导基因增强，这种所谓的干扰素信号（图4）与发病程度也有关系。这些干扰素调节基因的相似表达可由健康血细胞和系统性红斑狼疮的血浆样品的共培养诱导。多于90%的基因表达抑制剂可由a干扰素抗体获得，但从0干扰素和Y干扰素的抗体中无法得到，这表明a干扰素是主要驱动系统性免疫病的1型干扰素。对系统性红斑狼疮患者大剂量使用静脉类固醇能使临床症状得到缓解，也能解除外周血单核细胞的干扰素信号。干燥综合征患者的外周血单核细胞与幼年的唾液腺表达干扰素信号的基因，皮肌炎患者的诱导干扰素基因在感染肌肉中表达。图3局部环境对系统性自身免疫病感染器官的影响器官的微环境决定了树突状细胞发育成熟形成免疫原性、炎性或者耐受原性树突状细胞，并且受到各种因素例如可溶性微生物分子，细胞因子以及配体的相互作用。多种树突状细胞共同支持特异的多条Th细胞-分化途径。细胞所处的对Th细胞亚群的可塑性也有影响，T细胞亚群之间的分化转移取决于细胞因子环境。由1型干扰素激活的树突状细胞能直接与初次和记忆B细胞接触，导致浆细胞的分化和lgG、lgA的产生。IL=白介素RA=视黄酸TGF0=转变生长因子0Th=辅助T细胞Treg-调节性T细胞Ig=免疫球蛋白大多数细胞能够被激活成为抗病毒防御机制的一部分，并产生a干扰素。但是浆细胞样树突状细胞组成型地表达a干扰素并且数量比其他细胞高1000倍。这种浆细胞样树突状细胞高分度的存在于系统性自身免疫的感染器官中，使这些细胞备受关注。可在系统性红斑狼疮患者的受感染皮肤中检测到浆细胞样树突状细胞，pDC也可侵入干燥综合征患者的唾液腺，在皮肌炎患者的感染肌肉中也存在pDC。1interfere）仃MonocytesTDifferentiationintodendriticcellsNaturalkillercellsTMHCT1interfere）仃MonocytesTDifferentiationintodendriticcellsNaturalkillercellsTMHCTKillingcapacitytInterferonyllmmuneactivationingeneticallysusceptibleindividualDendiriticcells"JfMHClBAFFTCostirrulatorymoleculesTT-cellactivatingcapaciityNon.hhaejmopDije比託cells1MHCChemakineexpression"Bcells、1MHCImmunoglobulinclassswitch<Plasma-cdldiffefentiation.TcellsTMHCActivationTB-cellactivatingcapacityInteffenonsignature、^400interfefon-stimulatedgenes图4不同细胞中1型干扰素激活的基因表达的影响系统性自身免疫的免疫激活导致1型干扰素的产生，从而继续激活大约400个基因—称之为干扰素信号。不同的细胞类型1型干扰素激活基因的效应不同。BAFF：B细胞激活因子（TNFSF13B）3.2系统性自身免疫中1型干扰素的感应现象产生的1型干扰素一般作为病毒感染的应答物，然而在系统性红斑狼疮、干燥综合征和皮肌炎患者中发现，pDC也通过Toll样受体由内生的核酸感应合成干扰素。Toll样受体也可因自身抗体与核酸相关自体抗原（组蛋白，核糖核蛋白，Ro/La）的结合并形成免疫复合物而被激活。这种有干扰素遗传因子的免疫复合物，能够通过FcyRIIa在pDC中表达，刺激相关Toll样受体并激活后续转录因子表达a干扰素。被增强的嗜中性粒细胞外包含DNA的位点已经鉴别出是pDC中干扰素产生的附加促进剂但可能不是狼疮感应的唯一先决条件。已有报道在1型干扰素的产生与信号转导途径中发挥重要作用的基因与系统性红斑狼疮以及干燥综合征的联系。IRF5的多态性与SLE，干燥综合征以及皮肌炎的感应有关。SLE与IRF7、TYK2的关系也十分显著。转录因子IRF5在pDC中进行组成型表达从而使1型干扰素基因激活，然而Janus激酶TYK2与1型干扰素受体IFNAR结合，这一过程需要它的信号转导（图一）。通过1型干扰素转导信号的转录因子--STAT4的多样性与SLE、皮肤干燥症也有关。3.3a干扰素的自身免疫相关效应a干扰素在系统性自身免疫中有广泛的生物学效应（图4）。通常情况下，未成熟的髓样树突状细胞能捕获凋亡的机体并在没有和自身反应淋巴细胞的共刺激分子（被删除或无应答）的作用下表现出它们的自体抗原。1型干扰素能进一步诱导树突状细胞的成熟与激活并大量表达MHCI型分子和MHCII型分子，共刺激分子，趋化因子和趋化因子受体，B细胞激活因子（TNFSF13B）和增殖诱导配体（TNFSF13）的产生。激活的树突状细胞随后呈现出抗原包括自体抗原来驱动免疫应答。因此，由1型干扰素诱导的树突状细胞的不衰退性激活促进了自身反应T细胞的扩张。系统性红斑狼疮患者的树突状细胞特征显著一它在有机体中能促进CD8+T淋巴细胞分化为杀伤性T淋巴细胞，并能导致细胞溶解、核糖体的产生和颗粒酶B依赖性的自体抗原。终端分化效应器CD8+杀伤性T细胞的含量在SLE病人的血液中增加。这种增加与疾病的活性有关，可能直接导致组织损伤。激活的树突状细胞也能呈现出B细胞的自体抗原，通过分泌白介素6、BAFF（TNFSF13B）和干扰素，从而促进B细胞的成熟和分化成血浆细胞。a干扰素能进一步刺激CD4+Th细胞增强抗原特异性B细胞应答。激活的髓样树突状细胞和自体反应Th细胞将共同促进自体反应血浆细胞分泌自体抗体。自身抗体能产生包含核酸的免疫复合物。SLE中，可由血浆细胞标记和特定B细胞受体的个体基因型表达量分析得来B细胞在血液中分区的改变以及B细胞耐性检查点的改变。血浆细胞中HLA-DR的高表达量标志着它们刚刚发生激活，然而在B细胞中VH4-34基因的重排能高频编码自身反应个体基因型9G4。9G4是一种耐性破坏的替代标记。在健康个体中，9G4在外周生发中心反应的早期被排除，这代表第二个B细胞耐性检查点，SLE的9G4表达细胞通过这个检查点参与到外周生发中心反应中，并在前生发中心免疫球蛋白G的记忆和血浆细胞分区中扩张。

InnatesystemDendnticcellsNeutrophilsNaturalkillercellsO°c,tGOComplement<?oMancwytesMacrophagesMHCII―►ApoptoticdebrisIL-6,TNFi^LTa€InnatesystemDendnticcellsNeutrophilsNaturalkillercellsO°c,tGOComplement<?oMancwytesMacrophagesMHCII―►ApoptoticdebrisIL-6,TNFi^LTa€Autoan廿bodiESImmLinecomplexesIFNocIL-17Adaptive期stem£D4+Tcell5CDS+TcellsBcells图5系统性自身免疫中固有免疫与适应性免疫间的正反馈循环固有免疫的因素激活并促进适应性组分，在固有途径中反馈并引起免疫激活。固有免疫的核心组分（包括1型干扰素和其他细胞因子，MHCII和凋亡碎片）补充了适应性免疫系统。促进固有应答的适应性免疫系统的重要因子包括促炎细胞因子，自体抗体和免疫复合物。BAFF：B细胞激活因子（TNFSF13B）IFNa:干扰素aIL：白介素LTa:a淋巴毒素TGF0:转录生长因子0TNFa:a肿瘤坏死因子在许多有免疫与适应性免疫系统的分区中发现了遗传多态性，它们在系统性自身免疫病患者体内的信号传导与效应途径异常。信号转导的阈值下降，并形成维持炎症反应与疾病的正反馈循环（图5）。树突状细胞被激活，自身免疫的自我放大效应导致产生更多的干扰素，促进并维持自体反应应答，使激活的T细胞和B细胞进入恶性循环，产生自体抗体。此外，衰退的负调控（例如来自FcyRIIB）促使系统性自身免疫负反馈循环的持续进行。除了能产生1型干扰素的非造血细胞，相关类型的树突状细胞有重要作用。适应性免疫细胞4.1细胞因子在T细胞分化中的引导作用在自身免疫中检测到T细胞异常,但是这些失常是初级偏差还是反映了由受损免疫系统产生的细胞因子的外生影响应答尚不明确。初始的CD4+T细胞在激活和共刺激后分化成多种效应辅助T细胞，这一过程由特异的细胞因子控制（图3）。1型辅助T细胞的分化可由白介素12和丫干扰素促进，2型辅助T细胞依赖于白介素4,转录的0生长因子在调控T细胞发展中十分关键。然而，转录0生长因子在白介素6存在时将分化为高度促炎的辅助T细胞17,这一过程也需要白介素21和白介素23。尽管起初认为分化是一个终端过程，数据表明不同种类的辅助T细胞具有可塑性并能发生转移分化，这些过程依赖于细胞因子的内环境（图3），靶组织在炎症反应中也很关键。4.1.1系统性自身免疫的辅助T细胞17SLE患者体内白介素17的水平升高，并出现高分度的产生白介素17的T细胞，已发现这与疾病的活性关系显著。在SLE患者的主要靶器官（如：皮肤、肾脏和肺）中检测到产生白介素17的T细胞。这表明白介素17在局部炎症反应和组织损伤中起重要作用。此外，干燥综合征患者的血浆中白介素17、白介素21和白介素23均有显著表达，并呈现出浓度上升。在自身免疫皮肌炎患者的肌肉样本中也发现了白介素17的增强表达，并伴有Y干扰素和MHCI型分子产量的增加。SLE和干燥综合征的一些遗传风险因素与辅助T细胞17的形成与维持有关。IRF5是白介素6和白介素23细胞因子p40亚基的转录因子，它在1型干扰素通路和辅助T细胞17应答相关基因的表达中发挥重要作用。SLE和干燥综合征患者中白介素60与p40的水平升高支持了这些遗传联系的潜在功能性效应，并且与在SLE患者体内1期试验阻断白介素6受体导致疾病活性下降的数据一致。鉴定出充当辅助T细胞17分化抑制剂的IRF8是SLE的风险位点。而且，IL21和IL21R的基因多态性和IL17F的多拷贝差异性与SLE密切相关。大量证据表明辅助T细胞17在自身免疫病发病机理中有重要作用。关于在SLE中白介素17阻断的研究仍在进行中。4.2T调节性细胞的数目偏差与活性抑制T调节细胞数目、功能的异常以及效应T细胞的持续抑制，这支持了畸变T细胞有助于自体免疫的观点。与风湿性关节炎相反,少有证实缺陷的调节T细胞，组分,大量研究发现SLE的CD4+CD25高调节性T细胞数量与出现频率减少（表1）。这些调节性T细胞是一种独特的Th细胞，能够控制激活的效应淋巴细胞并维持T细胞和B细胞的耐性。不同表型的调节性T细胞（固有与适应）在诱导途径、稳定性及持续性上据表现出不同，但呈现出相同的抑制能力。一些研究表明，在SLE中，调节性T细胞与疾病活性呈现负相关，但少有研究证实调节性T细胞的数量增加与其显著相关。调节性T细胞对效应T细胞增殖和Y干扰素产量的活性抑制缺陷已经表现出不同。抑制的缺陷通常与疾病活性显著相关。效应T细胞似乎也能抵抗调节T细胞介导的抑制作用，但少有一直的报道。SLE患者调节性T细胞和Thl7细胞的平衡比关注细胞的种类更有意义。干燥综合征中的数据出现矛盾：调节性T细胞水平的上升与下降均在外周血中发现。Foxp3+淋巴细胞在血液中的循环与在浸润的唾液腺中循环呈现负相关。在相对温和的唾液腺中少有发现浸润调节T细胞，这表明在炎症反应环境中，T细胞的分化可能从缺陷的调节T细胞转变为Th细胞17的分化通路。皮肌炎中调节T细胞的粗放型研究同样有必要，囊泡的辅助T细胞是一种重要的CD4类群，这对全生发中心的形成和B细胞、血浆细胞的成熟有关键作用。因此囊泡的辅助T细胞常被当作治疗靶点。它们在系统性自身免疫的作用有待进一步研究。AmountofTregcells,CD4+CD25highTorCD4+CD25+FOXP3+TregceHVfunctionTregceVVresistancetoTeffcdlsTregcelllresponsetotreatmentGenerationPeripheralbloodTissueSystemiclupusDecreasedviadiminishedDecreasedNDDecreasedorimpairedIncreasedIncreasednumberserythematosusTGFporllL-2orboth；viafalliny-chainafterglucocorticoidimpairedregulationofAP匚cytokines；failedtreatmentfunctionandincreasedcell-contactproinflamrnatorycytokinessuppression；decreasedIHO,IIL-35,andTGFpSjogren'sNDContradictoryIncreasedandassociatedNotimpairedNDIncreasednumberssyndromedata；diminished.,withinfiltrates；inverseundernormal,andrelationofCD4+SFOXP3+immunosuppressionincreased匚已IlsbetweenbloodamountsreportedandtissueDermatomyositisNDDecreasedNDNDNDIncreasednumbersunderimmunosuppressionAPC=antigen-pre5entingcell.IL=interleukin.ND=notdHefminBd.Teff=dfecto「TcelLTGF=transforminggrowthfactor.Treg=regulatoryTcell.Tabfe1:RegulatoiyT-celllabnormalitiesinsystemicautoimmunediseases4.3自身免疫病中的B细胞表2呈现出系统性自身免疫中B细胞的干扰性，高丙种球蛋白血症和自身抗体是疾病的显著特征。尽管抗双链DNA、抗Ro/SSA和La/SSB以及抗心磷脂具有致病关联，其他抗体（例如，抗Sm,抗RNP）的免疫致病作用依然有争论。研究阐明了自体反应克隆如何形成与持续以及B细胞分化和激活的阈值如何被打乱，从而导致了B细胞群和免疫球蛋白产量的偏差（表2）。4.4控制自体反应B细胞的机制关于自体反应B细胞如何形成，目前主要有两种说法比较盛行。第一种，中心检查点的紊乱使免疫前自体反应B细胞水平上升。第二种，在T细胞依赖性应答起始之后外围屏障崩溃。自体反应B细胞的中心选择缺陷已经表明，因为SLE病人无法移除初始B细胞表达的自体反应B细胞受体，未成熟B细胞与成熟B细胞的筛选出现缺陷。然而，免疫前B细胞受体起始合成于VH（D）JH复合物，这一过程与调控中的过程相似。尽管这可能得出结论：SLE包括抗自身免疫检查点的缺陷，但这些屏障依然具有功能性而被慢性多克隆B细胞的激活所击穿。有现象证明了以上观点：SLE患者的自体干细胞移植表明SLE在再次被初始的外周淋巴细胞入侵的个体中有长期的缓解效应。这一结果清楚地表明SLE的自体反应依赖于抗原刺激、分化和记忆淋巴细胞筛选之后的获得性异常，而与初始指令系统内的平衡关系较小。CD27+memoryBceVVsCD27++plasmacellsReguhtoiyBcellsFormationofgerminalCD24highCD27+centre-likestructuresorB-cellfodlicksSystemiclupuserythematosus1ncreasedamountinperipheralblood,includingasubsetofCD95+memoryBcdk1ncreasedamountinperipheralblood,whichcorrelateswithdiseaseactivityFunctionalityimpairedInkidneysSjogren'ssyndromeDecreasedinperipheralbloodDecreasedtoalmostundetectableamountsinperipheralbloodNDInsalrvaiyglandsDermatomyositisNDIncreasedamountinperipheralblood(inpaediatricpatients)NDInmuscleandskin；increasedamountofCX匚R£十匚D4十T-helpercellsIND=notdetermined.TaMe2:B-celllabnormalitiesinsystemicautoimmunedisease53S36,6frb*SLE外周记忆B细胞控制系统扩张的特征有：增大的高频变异率与广泛激活（非特异性或通过自体抗原）之后的受体编辑增多。一种观点是自身免疫可由表现为囊泡的树突状细胞的凋亡物质的筛选和使用来驱动，从而通过受损筛选形成致病性自身抗体。因此，生发中心的形成可能不必要，凋亡物质附着于囊泡树突状细胞表面可能只是对自体反应B细胞的阳性选择，这一过程由非自体反应B细胞前体引起，并造成高频变异。共刺激阻断邙阿贝西普）的适当效应与抗CD20治疗（利妥昔单抗）后的疾病复发支持了这一观点：单独靶定适应性免疫无法完全控制SLE。4.5B细胞的分化与失衡SLE患者体内B细胞数量的偏差包括免疫前B细胞、记忆B细胞和血浆细胞的水平升高（表2）。免疫前B细胞中检测到过渡性细胞、初始细胞前体以及初始细胞的水平均上升。这些类型的细胞与外周B细胞淋巴球减少症有关，表明SLE患者体内的免疫前B细胞分区向更多未成熟的B细胞转移，这一过程与疾病的活性无关。SLE外周血B细胞的表型呈现出抗原经验性开关记忆B细胞的持续增长，这些细胞对免疫抑制治疗易感性小并由于FcYRIIb降低的表达量而使这些细胞易于被激活。这些记忆细胞不依赖于抗原和T细胞，通过与Toll样受体兴奋因子、TNFSF13或TNFSF13B结合或者通过例如白介素21和TNFSF13B细胞因子的结合后，被迅速激活。干燥综合征患者体内有大量的初始B细胞但在青少年皮肌炎患者中少有发现异常。老鼠实验表明TNFSF13B的三种受体（BCMA,BR3和TACI）可能有不同的作用，因为它们的阻断并不影响SLE的产生。然而BCMA的阻断可能导致SLE加剧。SLE的另一异常表现在CD27成浆细胞的水平显著升高，这与疾病活性密切相关。编码对于浆细胞分化至关重要的转录因子（BLIMP1）的PRDM1的基因多态性与SLE有关。SLE患者体内的浆细胞增多是免疫系统超激活的信号，在成功治疗后浆细胞水平会降低。4.6扰乱的B细胞信号转导SLE的一些候补基因在B细胞相关信号转导途径中有重要作用（图1、图6）。这些作用包括B细胞受体信号转导复合物的下游分子，例如LYN和LYP（由PTPN22编码），它们与BANK1和BLK一起在B细胞受体应答修饰中发挥作用。已证明与SLE相关的基因多态性存在于NFkB依赖性激活途径中，例如，TNFAIP3（A20），TNIP1和PDRM1，其中CD40、核内体Toll样受体与B细胞受体的信号转导协同作用，导致B细胞增殖、产生细胞因子、浆细胞分化、同型转换和分泌抗体。因此，既依赖也独立于B细胞受体的激活过程可能由于基因的多样性而被扰乱，甚至胞内酶活性微小的变化可能使容忍性打破或导致B细胞的超活性。SLE体内的B细胞可能也由树突状细胞激活（图3）。初始B细胞与记忆B细胞直接且大量刺激形成浆细胞，在1型干扰素的帮助下，这些浆细胞产生的免疫球蛋白G和免疫球蛋白A得以维持。因此，树突状细胞和受细胞因子影响的B细胞能驱动自身免疫，树突状细胞有重要作用。靶组织在自身免疫病发展中的角色靶器官、组织与免疫系统的联系在形成自体反应的程度上十分重要。器官作为自身免疫的直接目标并为异常免疫应答的诱导与维持提供了微环境，从而进一步扩大组织损伤并导致功能紊乱。5.1异常的淋巴滤泡淋巴细胞性浸润发生于系统性自身免疫病的感染器官中。它在疾病临床表现

上的确切角色尚未成立，由于浸润物的程度并不一定与症状的应答严重程度对应。然而，浸润物可能促使组织损伤和功能缺失。在干燥综合征患者中发现，自身免疫的唾液腺组织可能在炎症反应中自我激活并在腺内血管中大量表达附着分子（对于淋巴细胞的补充十分关键）。此外，腺体上皮细胞表达淋巴趋化因子，MHCII型分子以及共刺激分子，参与淋巴细胞的诱导与激活。Plasmacytoiddendritkcell(A)Decreasedclearanceofapoptoti匚celldebriswithnucleopfoteiinautoantigens(B)Dendriti匚dZEllmaturation,antigenpre&entatiocytokineproduction-ATG5Plasmacytoiddendritkcell(A)Decreasedclearanceofapoptoti匚celldebriswithnucleopfoteiinautoantigens(B)Dendriti匚dZEllmaturation,antigenpre&entatiocytokineproduction-ATG5■Complementfactors-ITGAM[D)Plasma-celldifferentiationandautDantiboc^production□T-cellreceptor<ZFeyreceptorMHCII它Nucleicacid/proteinantigenXAntibodyAUGAM图6疾病相关的免疫事件与相关的多态性（A）系统性自身免疫病的自体反应通常指向核酸（DNA,RNA）或相关蛋白。噬菌细胞（嗜中性粒细胞和巨噬细胞）对凋亡细胞碎片的产生和缺陷性摄取可能加剧这些自体反应的特异性。（B）由于抗原呈递过程与IFNa的释放增多，浆细胞样树突状细胞的激活使MHCII型分子的产量增加，从而导致（C）T细胞的激活。（D）B细胞分化为产生抗体的浆细胞。系统性自身免疫的多态性可能降低激活与成熟进行的细胞阈值,尽管系统性自身免疫的多态性能够在许多过程和细胞中运作，它在图中的不同步骤中以橙色格子标出。在靶器官的浸润物中，可形成紧密组装淋巴器官与生发中心的结构。这些结构中有在与囊泡树突状细胞网络临近