妇科内分泌的诊治

妇科内分泌基础与激素测定的临床意义下丘脑——垂体——卵巢两种细胞两种促性腺激素雌激素的合成：由卵巢的卵泡膜细胞与颗粒细胞在FSH和LH的共同作用下完成 水月平经与周子期宫中内基膜础的体周温期、变激化素雌激素的生殖作用促使子宫肌细胞增生肥大，血液循环增加，促使维持子宫发育，增加子宫平滑肌对催产素的敏感性。使子宫内膜腺体及间质发生周期性的增殖、修复，形成月经使宫颈口松弛，宫颈粘液分泌增加，稀薄，易拉成丝状卵巢：协同FSH促进卵泡发育输卵管：促进肌层发育及上皮分泌，增加输卵管肌肉的节律性收缩，有利精子与卵子的运行阴道上皮：使阴道上皮细胞增生角化，粘膜变厚，增加细胞内的糖原合成，使阴道维持酸性环境促进外生殖器和第二性征的发育雌激素的非生殖作用雌激素受体的表达存在于全身几乎所有组织中，对全身所有系统都有作用大脑、眼睛、牙齿、血管舒缩症状、心脏、乳房、尿道、结肠、骨骼、皮肤孕激素的生殖作用促使在雌激素作用下增生的子宫内膜进一步增厚，并发生分泌期的变化，有利于孕卵着床在子宫腔的生存和着床。着床后促进子宫基质细胞转化为蜕膜细胞降低子宫平滑肌兴奋性及对催产素的敏感性，防止子宫收缩，保持胚胎生长的环境使宫颈粘液减少而变稠，粘蛋白分子弯曲，交织成网，使精子难以通过。输卵管：抑制输卵管肌节律性收缩的振幅阴道上皮：加快阴道上皮细胞脱落在雌激素作用的基础上，孕激素主要促进乳腺腺泡发育，并在妊娠后为泌乳作用好准备孕激素的非生殖作用兴奋下丘脑体温调节中枢：a、女性基础体温在排卵前先出现短暂降低b、而在排卵后升高0.5℃左右，并在黄体期一直维持在此水平上c、临床上常将这一基础体温的双相变化，作为判定排卵的标志之一代谢作用：促进水钠排泄?᠋᠌᠍᠎月经月经周期一般21～35天，月经期的第1天被称为月经周期的第1天。月经的发生标志着子宫内膜周期的结束，但是FSH已经于月经前的1或2天开始升高。月经周期的长短主要由卵泡期的长短来决定，因为黄体期是固定的，一般为14天子宫内膜在月经周期中的变化子宫内膜分基底层和功能层基底层不受月经周期中的激素的影响功能层呈现周期性变化，月经期坏死脱落共分为增殖期、分泌期、月经期–增殖期：子宫内膜腺体和间质细胞成增殖状态–分泌期：黄体形成后，在孕激素作用下，子宫内膜呈分泌反应–月经期：雌孕激素水平下降，组织变性坏死剥脱，变性坏死的内膜与血液相混排出，形成月经血阴道粘膜在月经周期中的变化月经周期中阴道粘膜的周期性变化排卵前，阴道上皮在雌激素作用下阴道上皮增厚–底层细胞增生，逐渐演变成中层与表层细胞，使，表层细胞出现角化–细胞内富含糖原–糖原经阴道乳酸杆菌分解成乳酸排卵后表层细胞脱落宫颈粘液在月经周期中的变化月经周期中宫颈粘液的周期性变化宫颈腺细胞分泌宫颈粘液–月经净后，量很少，随着雌激素水平的升高排卵期分泌量增加，粘液稀薄、透明、拉丝度大–排卵后，孕激素的作用，分泌量减少，质地粘稠，拉丝度差围绝经妇女的激素变化（1）雌激素：由于卵巢功能衰退，雌激素分泌减少a、绝经过渡期早期雌激素水平呈波动状态b、整个绝经过渡期雌激素水平呈逐渐下降趋势c、而只是在卵泡停止生长发育时，雌激素水平才下降d、绝经后卵巢不再分泌雌激素孕酮：绝经过渡期卵巢尚有排卵功能，但因卵泡期延长，黄体功能不全，导致孕酮分泌减少，绝经后无孕酮分泌围绝经妇女的激素变化（2）雄激素：绝经后雄激素来源于卵巢间质细胞及肾上腺，总体雄激素水平下降。促性腺激素：绝经过渡期FSH水平升高，呈波动型，LH仍可在正常范围，但FSH/LH仍＜1.绝经后垂体释放FSH和LH增加，FSH升高较LH更显著，FSH/LH＞1，绝经后2-3年达最高水平，约持续10年，然后下降。围绝经妇女的激素变化（3）催乳激素：绝经过渡期由于雌激素具有肾上腺能耗竭剂的功能，可抑制下丘脑分泌催乳激素抑制因子（PIF）使催乳激素水平升高。绝经后由于雌激素水平下降，下丘脑分泌PIF增加，使催乳激素浓度降低促性腺激素释放激素：绝经后GnRH的分泌增加，与LH相平衡。与年龄、绝经相关的症状和疾

病血管舒缩症状、睡眠障碍、月经紊乱、心境变化阴道萎缩、性欲减退、皮肤皱缩骨质疏松症、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病多囊卵巢综合征的特点一、闭经

闭经是一种症状，可由多种原因引起，有原发和继发两种。原发闭经：年满18岁，月经未来潮。继发闭经：月经来潮后，3~6个月以上未来月经。病因

卵巢早衰（Prematureovarianfailure,POF）垂体性闭经：如席汉氏综合征（Sheehansyndrome）下丘脑性闭经（Hypothalamicamenorrhea）多囊卵巢综合征（Polycysticovarysyndrome,PCOS）高催乳素血症（Hyperprolactinemia）二、卵巢早衰

40岁以前自然绝经，出现绝经期症状，不孕不育。血激素FSH、LH40IU/L以上，E2<50~70pmol/L,P<2nmol/L。如FSH>15IU/L提示卵巢储备能力低下。子宫小卵巢小于生育期妇女卵巢无卵泡存在，或虽有卵泡存在，但卵泡数目很少，直径很少在10mm以上，监测无卵泡发育。B超发病率

约0.09%,占成年女性0.3%-1%病理生理以往观点卵泡耗尽,极少有卵泡活性新的发现25%患者1-5年内有卵泡生长

临床症状

潮热、出汗、烦躁

16例

无症状

8例

不详

7例生育史

流产史8例

足月产史5例性激素替代治疗方案倍美力0.625mg/日+安宫黄体酮6mg/日序贯疗法16例克龄蒙(含戊酸雌二醇及醋酸环丙孕酮)

15例治疗3~6个周期

监测指标:

临床症状,血清激素,B超激素替代治疗缓解围绝经期症状减少骨质疏松、心血管疾病、老年性痴呆用药注意事项：监测乳腺及子宫内膜三、高泌乳素血症

Hyperprolactinemia泌乳素的构成

脑垂体嫌色细胞分泌，又称泌乳细胞(lactotrophs)，位于腺垂体后侧位蛋白类激素,由198个氨基酸组成的多肽链，分子量为22000d泌乳素正常值新生儿出生后血清PRL最高可达500

ng/ml,生后3个月下降到低水平青春期逐渐上升。正常生育年龄妇女血清PRL值为1~25ng/ml,平均8ng/ml,大于30ng/ml为高泌乳素血症绝经后血清PRL处于低水平垂体分泌PRL呈脉冲式,有昼夜节律变化。入睡后升高,醒前达高峰,醒后逐渐下降,因此取血查PRL,以早晨8-11时为宜正常育龄妇女月经周期中PRL值每天虽有不同,但高峰值出现时间并不恒定影响因素血浆半衰期约20分钟,由肝和肾脏清除进食45分钟后血PRL升高,主要由于进食中的蛋白质,因消化道分泌舒血管肠肽所致各种应激状态:如手术、麻醉、运动、精神创伤、吸吮乳头、静脉穿刺、性交、盆腔检查等生理变化

月经周期中PRL的变化

尚无一致看法滤泡期比黄体期低

妊娠早期至中期逐渐上升,妊娠足月可达100-200ng/ml,是非妊娠的10倍妊娠37周稍下降,分娩时下降50%,分娩后血清PRL值再降低羊水中浓度10-100倍于母-儿血循环,妊娠28周时羊水内高达3000ng/ml妊娠期变化

不哺乳者产后2-3周下降到基础水平哺乳者产后4-6周基础值仍高,伴随每次吸吮,血PRL释放,使血PRL值增加

3-5倍,PRL的合成也增加。产后8-18

周基础血PRL逐渐下降至正常

持续哺乳,基础血PRL仍呈高值,产后可持续闭经

产后PRL的变化主要功能

刺激乳腺组织生长及产生乳汁妊娠蜕膜组织也产生PRL，其功能在于调控羊水渗透压、胎儿肺成熟及子宫收缩

垂体泌乳素的调控

泌乳素抑制因子

多巴胺(dopamine,DA)γ-氨基丁酸促性腺激素相关肽

泌乳素释放因子

促甲状腺激素释放激素

(thyrotropinreleasinghormone,TRH)

舒血管肠肽

(vasoactiveintestinalpeptide,VIP)

其它神经递质

如5羟色胺、鸦片肽类、组织胺、P物质(substanceP)

PRL的短反馈

PRL升高时,下丘脑分泌PIF增多高泌乳素对H-P-O轴的影响正常水平PRL对促性腺激素的分泌作用还不十分清楚高PRL血症可引起促性腺激素-性甾体激素功能紊乱,使月经发生改变,如月经过少、闭经和不排卵高泌乳素血症的病因

药物

消耗多巴胺或阻滞多巴胺的药物(酚噻嗪类)

雌激素类药物用药后PRL达到100ng/ml时,应进一步检查

垂体泌乳素肿瘤

直径<1cm为微腺瘤,

直径>1cm为大腺瘤增高的PRL虽为脉冲分泌,却无昼夜变化下丘脑垂体柄疾病

引起血清PRL升高的机制是PIF的产生或运送发生紊乱。如垂体肿瘤压迫,使垂体柄受压影响PIF运送原发性甲状腺功能低下

TRH及TSH分泌增加,使血中PRL水平上升,引起高PRL血症慢性肾功能衰竭

血清PRL经肾脏排泄,当肾功不良,血清PRL上升肝硬化

5-20%酒精或非酒精性肝硬化,血PRL升高,约50%肝性脑病有高PRL血症,可能由于下丘脑DA产生的缺陷所致胸乳部神经刺激

乳房受刺激或胸部手术、带状疱疹、通过脊髓反射释放PRL异位PRL分泌

罕见,可发生在卵巢畸胎瘤,含异位垂体组织,使血PRL升高.肾上腺功能低下

糖皮质激素可抑制PRL基因转录和释放,动物切除肾上腺可引起高PRL血症空蝶鞍综合征

先天异常或创伤,手术造成蝶鞍膈缺陷,蛛网膜形成疝,进入蝶鞍,压迫垂体和垂体柄,由于运送DA受影响,引起高PRL血症特发性

未查出原因,并尚未发现脑垂体瘤的功能性异常PRL升高，称特发性高泌乳素血症也可能由于垂体微腺瘤太小,未能用现代放射技术所发现临床症状月经改变和溢乳

闭经和溢乳

月经不规则,如月经稀发、月经量少；不孕、无排卵、黄体功能不良、性欲减退等症状骨质疏松诊断病史

询问用药史(如氯丙嗪,利血平或避孕药)、分娩史、手术史体格检查

注意甲状腺是否肿大,挤压双乳有无乳汁分泌,全身有无多毛,妇科检查有无生殖器萎缩化验检查

血清PRL测定

最主要诊断方法早晨空腹取血有正常月经妇女,在月经3-5天取血月经稀发或闭经者,宜在B超确定无直径>1cm卵泡时取血有时因病人紧张而影响结果,最好分别多次测定更为可靠

垂体功能检查

卵巢功能检查

基础体温阴道涂片宫颈黏液结晶血清E2和P水平

血清促甲状腺素(TSH)及T3、T4测定

排除甲状腺功能低下

促甲状腺素释放激素(TRH)试验

影象学检查

颅骨蝶鞍像

CT及MRI检查

轻度高PRL血症但TRH试验异常者;血PRL>60ng/ml者,除外垂体肿瘤视野检查

治疗祛因治疗

因甲状腺功能低下引起的高PRL血症,给予甲状腺素治疗因药物引起者,停用药物垂体瘤病人可用药物治疗,辅以手术或放射治疗药物治疗

大多数高泌乳素血症闭经病人,很少能自然恢复排卵和妊娠,多采用药物治疗,降低血清PRL以恢复排卵和妊娠

溴隐停(bromocriptin)

治疗高泌乳素血症的首选药物

用法

开始药量为1.25mg/日,逐渐加至2.5mg,一日两次,到每日7.5mg

副作用

恶心、呕吐、头痛、眩晕、体位性休克,多出现于治疗早期,往往在一周内消失

可于就餐中间服用以减少副作用垂体泌乳素瘤自然发展过程

增大者并不常见,有些可自然缩小对无症状的高PRL血症,可不予治疗,但要密切追踪垂体微腺瘤用药问题

以前认为应长期用药,但经Moriondo等报告,经过1年溴隐停治疗,11%垂体微腺瘤病人血PRL持续正常,停药后恢复正常月经;经过2年治疗,22%永久缓解;如用溴隐停10mg/日,其永久缓解率比小剂量高手术问题

Molitch总结到1993年发表的文献,共1224例分泌泌乳素的垂体微腺瘤,有872例(71%)最初经手术治愈,17%复发,长期治愈率59%垂体大腺瘤最初处理

先用溴隐停使肿瘤缩小后,考虑手术治疗或持续应用药物手术

术后并发症

尿崩症,发生率10%-40%;垂体功能下降当大腺瘤病人希望妊娠时,应选择溴隐停治疗,开始应避孕,待肿瘤缩小后再考虑妊娠放射治疗仅作为辅助治疗垂体泌乳素瘤合并妊娠患者妊娠后垂体体积会增大,产生压迫症状:视野缺损、视力下降、严重头痛等垂体大腺瘤者妊娠时,肿物增大约占15

%

-35%,导致合并症的机会较大;因此用溴隐停治疗时,来过2-3次月经后再考虑妊娠。先用工具避孕,待肿瘤缩小,决定是否手术或不避孕妊娠妊娠期应严密随访，最好每隔3个月作一次视野检查有人主张妊娠期一直服用溴隐停,以减少视野损害,对妊娠结局无影响也有人建议在妊娠期出现症状时再服药产后可以喂奶,对肿瘤无不良影响,在停止哺乳或病人不想喂奶时,应服用溴隐停2-3周,停药测血PRL,并复查CT或MRI高泌乳素血症病人的随访

长期随访

半年到1年复查一次血PRL,必要时作头颅CT或MRI检查无症状患者可暂不治疗,但长期不治，要注意骨质疏松的防治四、血激素测定应注意的事项

目前多采用放射免疫或化学发光酶联免疫法。取血前最好3个月未用过激素类药物。取血一般均在滤泡期，即月经2~5天取血，如有优势卵泡（>10mm直径）存在，则E2水平高；在排卵前FSH、LH水平也会增高。一般取血在清晨10~11时，空腹为宜，因进食后可使血PRL增高。如为闭经病人，可通过B超监测，无优势卵泡（>10mm直径）存在，则可取血。

一般病人取血测PRL、FSH、LH、E2、T、A、P。可根据不同疾病，不同时期需要，以增减检查项目。

根据所得数值，结合临床症状进行诊断。在妇科内分泌疾病诊断过程中，常需要应用B超协助诊断。特别提出要知道激素值的单位是什么。五、妇科内分泌疾病诊断要点

病史：月经、生育、服药等情况。

体检：身高、体重、BMI、乳房、下腹正中有无长毛、溢乳。盆腔检查：特别是外阴发育、子宫大小。

七、预测排卵

尿LH峰：用来预测排卵日。Guermandi等观察101例不孕夫妇，尿LH峰均在卵泡破裂前3天内出现。二、卵巢早衰

40岁以前自然绝经，出现绝经期症状，不孕不育。血激素FSH、LH40IU/L以上，E2<50~70pmol/L,P<2nmol/L。如FSH>15IU/L提示卵巢储备能力低下。子宫小卵巢小于生育期妇女卵巢无卵泡存在，或虽有卵泡存在，但卵泡数目很少，直径很少在10mm以上，监测无卵泡发育。B超发病率

约0.09%,占成年女性0.3%-1%病理生理以往观点卵泡耗尽,极少有卵泡活性新的发现25%患者1-5年内有卵泡生长

Conway(1996)

135例特发性POF

76%检出卵泡60%有卵泡活性分泌低水平雌激素北京大学第三医院的研究研究对象

31例POF患者（1999年7月-2002年6月）病例资料

平均年龄31±4.87岁(14~40岁)闭经时间3.39±2.97年(1~6年)闭经年龄28±5.67岁(15~39岁)初潮年龄14±2.63岁(11~18岁)体重指数22.42±2.9(18.3~30.4kg/m2)

临床症状

潮热、出汗、烦躁

16例

无症状

8例

不详

7例生育史

流产史8例

足月产史5例腮腺炎3例系统性红斑狼疮1例双侧卵巢囊肿剔除术1例单侧卵巢囊肿剔除术1例母亲卵巢早衰3例姐姐卵巢早衰1例母亲孕期镭中毒1例既往病史性激素替代治疗方案倍美力0.625mg/日+安宫黄体酮6mg/日序贯疗法16例克龄蒙(含戊酸雌二醇及醋酸环丙孕酮)

15例治疗3~6个周期

监测指标:

临床症状,血清激素,B超结果随访19例

缓解症状19例

停药第3~6天有阴道出血停激素治疗后多不能自然来月经

8例症状缓解或消失阴道分泌物增多，性生活改善血激素变化表1POF患者服药后血激素变化时间FSH(IU/L)LH(IU/L)FSH/LH服药前83.54±29.2642.2±33.552.87±1.49服药后47.41±32.3319.83±16.42.9±1.35P值<0.01<0.05>0.05E2<73pmol/L测出值不准确，未做统计B超变化表2POF患者治疗前后盆腔超声检查指标的变化时间子宫体积(cm2)子宫内膜厚度(cm)ROV体积(cm3)LOV体积(cm3)用药前21.52±17.490.38±0.162.43±3.461.57±1.26用药后27.84±18.920.55±0.121.91±1.742.17±1.37P值>0.05<0.01>0.05>0.05卵巢反应

13例患者有生育要求

6例停药后B超监测卵泡发育2例有卵泡发育4例无卵泡发育

例1:28岁,闭经2年

口服克龄蒙6个周期,B超监测有卵泡发育,直径达2cm时,肌注HCG10000IU,36小时后卵泡破裂,行IUI,未妊娠例2:27岁口服倍美力与安宫黄体酮6个周期后,停药当月受孕,足月分娩

7例促排卵治疗

CC;HMG/HCG

GnRHa/HMG/HCG

克罗米酚促排卵5例1例卵泡直径达0.8cm4例均无卵泡发育GnRHa/HMG/HCG1例

FSH(IU/L)LH(IU/L)E2(pmol/L)6318.6175口服克龄蒙3个周期给予CC,无卵泡发育停经43天就诊查34岁,初潮14岁,月经周期30天,28岁时,月经稀发(30~60天),32岁开始闭经.5.9458581.524.484.2再口服克龄蒙2个周期后，月经第2天起

GnRHa150ug/日，用6天

月经第3天起

HMG1支/日，用14天月经第16天，卵泡直径达1.8cm，

子宫内膜厚0.9cm，肌注HCG10000IU,32小时卵泡破裂，指导同房，未孕HMG1例月经第2天起HMG1支/日，用14天未见卵泡发育讨论POF病因

遗传、病毒感染、自身免疫缺陷约10%有家族史，本研究4/31有家族史（13%）双侧卵巢囊肿剔除术1例，术后行经1次即闭经单侧卵巢囊肿剔除术1例，术后5年闭经建议手术时尽量保留正常卵巢组织，注意保存卵巢血运有利于维持卵巢内分泌功能影响因素激素替代治疗缓解围绝经期症状减少骨质疏松、心血管疾病、老年性痴呆用药注意事项：监测乳腺及子宫内膜本研究8例症状缓解或消失激素替代治疗后，有利于自然排卵本研究2例自然排卵，其中1例妊娠

机理雌激素负反馈，使FSH下降，减少促性腺激素对卵泡的刺激。外源性雌激素协同体内FSH诱导卵泡颗粒细胞上的自身促性腺激素受体生成，使卵泡复苏预防子宫肌萎缩

本研究19例子宫内膜明显增厚，有利于胚胎着床，为无子女患者提供赠卵受孕的条件小结POF并非不可逆在闭经早期有自行恢复卵泡发育的可能外源性GnRHa抑制FSH降至绝经前水平，停药后给以HMG刺激卵泡发育而排卵。

本研究1例使用该方案，有卵泡发育并破裂克罗米酚促排卵效果不佳尚需积累资料，供临床参考三、高泌乳素血症

Hyperprolactinemia泌乳素的构成

脑垂体嫌色细胞分泌，又称泌乳细胞(lactotrophs)，位于腺垂体后侧位蛋白类激素,由198个氨基酸组成的多肽链，分子量为22000d泌乳素正常值新生儿出生后血清PRL最高可达500

ng/ml,生后3个月下降到低水平青春期逐渐上升。正常生育年龄妇女血清PRL值为1~25ng/ml,平均8ng/ml,大于30ng/ml为高泌乳素血症绝经后血清PRL处于低水平垂体分泌PRL呈脉冲式,有昼夜节律变化。入睡后升高,醒前达高峰,醒后逐渐下降,因此取血查PRL,以早晨8-11时为宜正常育龄妇女月经周期中PRL值每天虽有不同,但高峰值出现时间并不恒定影响因素血浆半衰期约20分钟,由肝和肾脏清除进食45分钟后血PRL升高,主要由于进食中的蛋白质,因消化道分泌舒血管肠肽所致各种应激状态:如手术、麻醉、运动、精神创伤、吸吮乳头、静脉穿刺、性交、盆腔检查等生理变化

月经周期中PRL的变化

尚无一致看法滤泡期比黄体期低

妊娠早期至中期逐渐上升,妊娠足月可达100-200ng/ml,是非妊娠的10倍妊娠37周稍下降,分娩时下降50%,分娩后血清PRL值再降低羊水中浓度10-100倍于母-儿血循环,妊娠28周时羊水内高达3000ng/ml妊娠期变化

不哺乳者产后2-3周下降到基础水平哺乳者产后4-6周基础值仍高,伴随每次吸吮,血PRL释放,使血PRL值增加

3-5倍,PRL的合成也增加。产后8-18

周基础血PRL逐渐下降至正常

持续哺乳,基础血PRL仍呈高值,产后可持续闭经

产后PRL的变化主要功能

刺激乳腺组织生长及产生乳汁妊娠蜕膜组织也产生PRL，其功能在于调控羊水渗透压、胎儿肺成熟及子宫收缩

垂体泌乳素的调控

泌乳素抑制因子

多巴胺(dopamine,DA)γ-氨基丁酸促性腺激素相关肽

泌乳素释放因子

促甲状腺激素释放激素

(thyrotropinreleasinghormone,TRH)

舒血管肠肽

(vasoactiveintestinalpeptide,VIP)

其它神经递质

如5羟色胺、鸦片肽类、组织胺、P物质(substanceP)

PRL的短反馈

PRL升高时,下丘脑分泌PIF增多高泌乳素对H-P-O轴的影响正常水平PRL对促性腺激素的分泌作用还不十分清楚高PRL血症可引起促性腺激素-性甾体激素功能紊乱,使月经发生