肺癌少见驱动基因靶向治疗研究进展

肺癌少见驱动基因靶向治疗研究进展精准医学时代的肺癌靶向治疗TsaoAS,etal.JThoracOncol.2016May;11(5):613-638.2/3的非鳞非小细胞肺癌能够找到明确的驱动基因有明确驱动基因突变的肺癌使用靶向治疗生存期更长研究表明，大约2/3的肺癌存在明确的驱动基因突变如果接受对应的精准靶向治疗，携带驱动基因突变的肺癌患者比无基因突变的患者，生存期更长携带驱动基因突变的肺癌患者，接受精准靶向治疗比不接受靶向治疗，生存期更长KrisMG,etal.JAMA.2014May21;311(19):1998-2006.靶向治疗精准治疗延长患者生存靶向治疗的患者无驱动基因突变的患者有基因突变、但接受传统放化疗的患者随着近年来靶向药物的持续研发迭代，患者的生存获益还在不断延长有明确驱动基因突变的肺癌使用靶向治疗生存期更长研究表明，各种类型的基因突变，接受相对应的靶向治疗，患者中位生存时间均有延长，如：EGFR少见突变型肺癌：2.70年KRAS突变型肺癌：4.85年存在2个致癌驱动基因突变型肺癌：2.69年KrisMG,etal.JAMA.2014May21;311(19):1998-2006.因此，明确患者的基因突变类型、选择精准靶向治疗，对于提高患者生存获益非常重要！靶向治疗精准治疗延长患者生存免疫治疗有明确驱动基因的患者疗效总体欠佳一项纳入551例，来自10个国家，24个研究中心研究，回顾性分析了接受ICIs治疗的驱动基因阳性肺癌患者的有效性MazieresJ,etal.AnnOncol.2019Aug1;30(8):1321-1328.总ORR19.4%,ORR：KRAS>BRAF>ROS；ALK：0整体的中位PFS2.8个月，中位OS13.3个月NCCN推荐靶向治疗的传统和新兴靶点NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines®).Non-SmallCellLungCancerVersion4.2020.NCCN推荐的罕见靶点靶向治疗进展BRAF(2017年FDA批准)NTRK1(2019年FDA批准)c-MET(2020年FDA批准)RET(2020年FDA批准)EGFRExon20插入(FDA优先审评中)HER2(FDA优先审评中)BRAF突变RAF激酶家族成员之一，在RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中位于KRAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶激活后作用于RAF继而活化MEK、ERK，使核内转录因子磷酸化以调控细胞的生长、增殖及凋亡BRAF突变主要集中在第11和第15外显子约56.7%发生于第15外显子上第600位的谷氨酸突变为缬氨酸(V600E突变)其他有L956V，G468A等突变BRAF基因突变率在肺癌中占1%-5%常在女性、肺腺癌中多见，与吸烟史无必然关联不同类型突变的特点及治疗有较大差异CardarellaS,etal.ClinCancerRes.2013Aug15;19(16):4532-40.ChenD,etal.PLoSOne.2014Jun30;9(6):e101354.VillaruzLC,etal.Cancer.2015Feb1;121(3):448-56.LeonettiA,etal.CancerTreatRev.2018May;66:82-94.维罗非尼治疗BRAF突变型NSCLCMazieresJ,etal.AnnOncol.2020Feb;31(2):289-294.SubbiahV,etal.CancerDiscov.2020Feb6.doi:10.1158/2159-8290.法国AcSé研究：二线及后线治疗(n=118)BRAF非600突变：ORR低于无效性边界(10%)的概率达到81.5%BRAFV600突变：ORR高于30%的概率达到99.9%黑色素瘤以外实体瘤的研究(n=172)V600突变

(n=100)非V600突变(n=15)ORR(%)44.80PFS(月)5.21.8OS(月)105.2全组

(n=172)NSCLC(n=62)ORR(%)44.837.1DCR(%)70.479.0DOR(月)13.15.9PFS(月)5.85.9OS(月)17.610.6BRAF抑制剂治疗BRAF突变型NSCLCO'LearyCG,etal.TranslLungCancerRes.2019Dec;8(6):1119-1124.研究发生率(%)性别(%)吸烟状态(%)结果(月)V600EV600E非V600EV600E非V600E中国1.7M:0.7;F:0.7M:0;F:0.2Y:0.4;N:1.1Y:0;N:0.2PFS:5.2vs.6.4(P=0.561)美国4M:0.9;F:1.1M:1;F:1Y:1.5;N:0.6Y:1.8;N:0.2PFS:4.1vs.8.9(P=0.297)美国3M:0.3;F:1M:0.6;F:0.7Y:1.3;N:0Y:1.3;N:0NR欧洲4.9M:0.9;F:8.6M:2.5;F:0.5Y:2;N:5.1Y:2.8;N:0OS:29.3vs.72.4(P=0.001)研究ORR(%)PFS(月)Dabrafenib335.5Dabrafenib+trametinib6710.2Dabrafenib+trametinib

初治6410.9维罗非尼427.3FDA对Dabrafenib+Trametinib方案风险/不确定性评价风险总的来说，就所观察到的获益来看，Dabrafenib和Trametinib同步给药的安全性是可以接受的。Dabrafenib和Trametinib同步给药的严重风险包括出现新的皮肤和非皮肤恶性肿瘤进展、出血性间质性肺疾病、心肌病以及严重的发热反应。通过在产品说明书中”剂量和用法”以及”警告和注意事项”部分里的描述信息来降低这些严重风险。常见不良反应(≥20%的患者中发生)有发热、乏力、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲减退、水肿、皮疹、寒顫、出血、咳嗽以及呼吸困难。导致剂量调整(中断、剂量降低或一种或两种药物停用)的常见或严重不良反应有发热、射血分数降低、呼吸窘迫、腹泻、恶心、呕吐、中性粒细胞减少以及寒顫。不确定性由于队列的中位缓解持续时间要么不可预估要么不稳定，将进行更长时间的随访以更好地表征缓解持续时间。此外，将评估总生存以告知未来在这个NSCLC罕见亚组中进行的研究。结论在这一严重的、危及生命的BRAF突变转移性NSCLC亚群中，Dabrafenib和Trametinib同步给药的风险效益评估结果更好。ORR的程度和持久性不仅体现出较现有治疗更有意义的改善，也足以被认为是临床获益的直接证据。因此，BRF113928研究的结果符合用于治疗经OncomineDxTargetTest检测为BRAFV600E突变的转移性NSCLC患者的正常批准标准。OdogwuL,etal.Oncologist.2018Jun;23(6):740-745.NCCN推荐的罕见靶点靶向治疗进展BRAF(2017年FDA批准)NTRK1(2019年FDA批准)c-MET(2020年FDA批准)RET(2020年FDA批准)EGFRExon20插入(FDA优先审评中)HER2(FDA优先审评中)NTRK融合基因TRK信号通路的改变包括基因融合、蛋白过表达或单核苷酸变异NTRK融合基因是肺腺癌驱动基因之一，发生率约0.1-3.5%融合伴侣基因有MPRIP-NTRK1、CD74-NTRK1、TPM3-NTRK1、TRIM24-NTRK2和SQSTM1-NTRK1有效/在研药物：Larotrectinib(LOXO-101)–TRKA,TRKB和TRKC的特异性酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药机制是TRK基因发生二次突变，如TRKA出现G595R突变，或TRKC出现G623R突变克服上述耐药突变的第二代TRK靶向药物LOXO-195已经研制成功，正进行临床研究中促进子5’伙伴激酶域LBO5’伙伴激酶域PLγ通路MAPK通路PI3K通路TyrTyrNTRK1/2/3LarotrectinibEntrectinibSelitrectinibRepotrectinib代

一

二√√√√抑制TRKA/B/CROS1ALK√√√√√√√√耐药

抑制大部分NTRK突变√√VaishnaviA,etal.NatMed.2013Nov;19(11):1469-1472.PierottiMA,GrecoA.CancerLett.2006Jan28;232(1):90-8.RicciutiB,etal.OncoTargetsTher.2019Apr30;12:3171-3179.DrilonA.AnnOncol.2019Nov;30Suppl8:viii23-viii30.一代NTRK抑制剂的比较：Entrectinib&LarotrectinibDoebeleRC,etal.LancetOncol.2020Feb;21(2):271-282.DrilonA,etal.NEnglJMed.2018Feb22;378(8):731-739.DrilonA.AnnOncol.2019Nov;30Suppl8:viii23-viii30.Larotrectinib(n=122)Entrectninb(n=54)ORR(95%CI)81%(72%-88%)58%(43%-71%)CR17%-PR63%-中位DoR,月N10.4中位PFS,月N11.2中位OS,月N20.9LarotrectinibEntrectninb减量治疗终止1007550250发生率(%)克唑替尼EntrectinibLarotrectinib乏力恶心便秘腹泻↑丙氨酸氨基转移酶贫血↑肌酐嗜睡味觉障碍P体重增加治疗相关不良事件神经/目标性感觉异常NTRK抑制剂：LOXO-195(强效的二代泛TRKTKI)LOXO-195所有三种TRK酪氨酸激酶的强效二代抑制剂(IC50<5nM)选择性：在226个非TRK激酶中，对TRK的选择性超过1000倍的有>98%在体内肿瘤模型中，无论基于酶的检测还是基于细胞的检测，对获得性溶剂前沿、xDFG、门卫以及TRK突变均有活性出色的药物属性：口服给药，暴露高TRK抑制剂肿瘤类型基因融合耐药性突变Entrectinib结直肠LMNA-NTRK1TRKAG595R,G667CLarotrectinib结直肠TPM3-NTRK1TRKAG595R,F589LLarotrectinib结直肠LMNA-NTRK1TRKAG595RLarotrectinib胰腺CTRC-NTRK1TRKAA608DLarotrectinib肝胆管LMNA-NTRK1TRKAF589LLarotrectinibNSCLCTPR-NTRK1TRKAG595R,G667CLarotrectinib软组织肉瘤TPM3-NTRK1TRKAG595RLarotrectinib甲状腺肿瘤IRF2BP2-NTRK1TRKAG595REntrectinibMASCETV6-NTRK3TRKCG623R,G623ELarotrectinibIFSETV6-NTRK3TRKCG623RLarotrectinibGISTETV6-NTRK3TRKCG623R,G696A特征总数(N=31)特征百分比(n%)性别

n(%)肿瘤类型N=15

女性22(71)甲状腺癌3%男性9(30)肾癌3%平均年龄(范围)，岁37(1.25-72)结直肠癌3%

儿童(≤18),n(%)7(23)宫颈癌3%

成人(>18),n(%)24(77)神经内分泌肿瘤3%既往TKI,n(%)131(100)黑色素瘤3%Larotrectinib21(69)胶质细胞瘤3%Entrectinib9(28)胆系肿瘤6%PLX74861(3)NSCLC6%中位既往TRKTKI治疗持续时间(月)(范围)211(2-30)IFS6%TRK融合,n(%)乳腺癌310%NTRK115(48)MASC10%NTRK21(3)胰腺癌10%NTRK315(48)GIST13%入组,n(%)肉瘤16%1期20(65)SPP11(35)1.30例患者对既往TRKTKI耐药，1例为不耐受;2.乳腺癌：排除3例接受过>1个TKI治疗的患者；3.2例为分泌型乳腺癌DrilonA,etal.CancerDiscov.2017Sep;7(9):963-972.HymanDM,etal.2019AACRAbstractCT127.NTRK抑制剂：LOXO-195(强效的二代泛TRKTKI)确认的最佳疗效，所有剂量水平，研究者评估(RECIST1.1)(n=29%)患者队列患者总数CR/PR,nSD,nPD,n无法评估†,nORRTRK突变20963245%(9/20)溶剂前沿14742150%(7/14)门卫4111125%(1/4)xDFG2110050%(1/2)明确的旁路300210%(0/3)其他/未知*61#31117%(1/6)总体291096434%(10/29)-100-90-80-70-60-50-40-30-20-100109010070805060304020肿瘤大小最大变化(%)***#########耐药机制SFGKxDFG旁路无7例患者不可评估*患者疗效为0%或接近0%#SPP人群1例SP激酶突变的SPP患者PD，未被纳入0510152025###########SFGKxDFG旁路其他/无进展后治疗SPP人群治疗持续#时间(月)%2例仍在接受研究药物治疗并且在等待第一次疗效评估的患者未被纳入表格†4例不可评估，1例在开始研究药物治疗<28天内确诊不相关的心中留而终止；3例研究药物开始治疗14天内退出*包括1例无明确TRK激酶耐药突变或旁路变异的患者#5例无法检测，#患者无法耐受且对既往TRK抑制剂未耐药HymanDM,etal.2019AACRAbstractCT127.NTRK抑制剂的治疗顺序靶点上的耐药RepotrectinibSelitrectinib靶点外的耐药EntrectinibLarotrectinib二代TRK抑制剂标准治疗或如可行参与临床试验一代TRK抑制剂耐药对于寡/孤立性部位进展，考虑局部治疗并继续TKI治疗.潜在机制KRAS突变MET扩增BRAF突变IGF1R活化溶剂前沿G595RG639RG623R门卫F589LF633LF617LxDFGG667CG709GG696A其他A608DDrilonA.AnnOncol.2019Nov;30Suppl8:viii23-viii30.NCCN推荐的罕见靶点靶向治疗进展BRAF(2017年FDA批准)NTRK1(2019年FDA批准)MET(2020年FDA批准)RET(2020年FDA批准)EGFRExon20插入(FDA优先审评中)HER2(FDA优先审评中)MET突变人类肿瘤MET突变。鉴定不同MET结构域的突变：SEMA信号素结构域；PSI，丛状蛋白，信号素，整合素结构域；IPT1-4，免疫球蛋白丛状蛋白融合结构域；JM，近膜结构域；TK，酪氨酸激酶结构域；PM，质膜。MET蛋白的α链和β链剪切位点位于Sema结构域附近。蓝色为体细胞突变，红色为胚系突变，绿色为在胚系和自发性肿瘤均发生突变LiA,etal.ExpertOpinTherTargets.2015May;19(5):663-74.体细胞突变胚系突变胚系和体细胞突变MET14外显子跳跃突变是一种独立的致癌驱动基因LiuSY,etal.JThoracOncol.2016Sep;11(9):1503-10.AwadMM,etal.JClinOncol.2016Mar1;34(7):721-30.中国EGFR45.9%其他40.6%KRAS5%PIK2CA1.9%MET1.0%ROS10.8%FGFR0.6%ALK4.2%美国检测无致癌基因突变IDP1P2P3P4P5P6P7P8P9P10P11P12突变14外显子缺失c.2888_2919缺失14外显子缺失14外显子缺失14外显子缺失14外显子缺失c.G3082Ac.G3082Cc.G3082Ac.2888_2888-13缺失c.T3082+2Cc.G3082+1CIHC100%++80%++70%+++30%++阴性阴性阴性NANANANANANAFISH阴性(比例1:1)拷贝数>5阴性(比例1:1)阴性(比例1:1)阴性(比例1:1)阴性(比例1:1)NANANANANANA克唑替尼ORR/PFSPD1mPR9mNANANANANANANANANANA性别MMFMFMMFFFMM年龄457550584149776545606668组织ADCADCADCADCADCADCADCADCADCADCADCADC分期ⅣⅣⅣⅣⅠⅠⅣⅣⅣⅣⅣⅣ初始治疗化疗化疗化疗未治疗手术化疗化疗+厄洛替尼未治疗放疗化疗化疗手术+化疗METex14NSCLC中共存的驱动基因非常罕见队列同时包括初治和复治样本，因此共存变异可代表获得性耐药总体上METex14样本中共存的KRAS突变发生率为3.2%，其中88%出现在密码子G12/G13/Q61总体上METex14样本中共存的EGFR突变发生率为0.65%没有观察到共存的BRAFV600E与ALK/ROS1/NTRK融合AwadM,etal.2020ASCOAbstract9511.MET外显子14跳跃突变：DNA-NGS阴性建议PCR/RNA-NGS复测RT-PCRvsNGS11.KimEK,etal.ClinLungCancer.2019Jan;20(1):e123-e132.2.Magdalenaetal.ASCO2020,Abstract9036方法NGS敏感性(%)特异性(%)METex14野生型RT-PCR

METex14m131100.097.4

野生型037Sanger测序

METex14m8061.5100.0

野生型538RNA-basedvsDNA-basedNGS2DNA水平METex14跳跃(+)METex14跳跃(-)总计一致性RNAMETex14m(+)133*1696.10%METex14m(-)06161总计136477RNAbasedNGSvsDNAbasedNGS：相比RNAbased的方法，利用DNAbased的方法必须保证所有的突变类型都被检测出来，覆盖区域不够可能会导致漏检DNA-NGS检测中，当引物未同时靶向13号内含子的39个剪接点和14号内含子的59个剪接点时，可能不能检测到肺癌中MET14外显子跳跃突变的发生，而RNA-NGS可能会检测到此类事件NCCN指南推荐：分子检测部分，建议如果可能的话尽量采用大panel的二代NGS基因检测如果没有检测到驱动基因，尤其对于非吸烟患者，建议采用基于RNA为基础的NGS复测MET14外显子跳跃突变导致MET通路持续激活AwadMM.JClinOncol.2016Mar10;34(8):879-81.MET14外显子编码的近膜结构域是MET的关键负性调控区，参与MET蛋白的泛素化和降解1MET14外显子跳跃突变导致MET蛋白泛素化障碍及降解率减低，增加MET的稳定性，引起下游信号持续激活，最终成为致癌因子1MET14外显子跳跃突变正常的MET通路MET14外显子跳跃突变c-MET受体内在化含有c-Cbl的近膜结构域缺失，MET蛋白泛素化障碍及降解率减低MET通路持续激活c-MET受体激活(RAS-MAPK,PI3K-AKT,

Src,

STAT3)c-MET受体降解14外显子跳跃突变1.AwadMM,etal.JClinOncol.2016Mar1;34(7):721-30.2.ZhengD,etal.Oncotarget.2016Jul5;7(27):41691-41702.3.LiuSY,etal.JThoracOncol.2016Sep;11(9):1503-10.4.VuongHG,etal.LungCancer.2018Sep;123:76-82.5.KimEK,etal.Clin

Lung

Cancer.2019Jan;20(1):e123-e132.

MET14外显子跳跃突变多见于高龄、晚期NSCLC患者多项回顾性研究与meta分析显示，MET14外显子跳跃突变多见于高龄、晚期NSCLC患者1-5对于MET14外显子跳变NSCLC患者的性别和吸烟状况，在不同研究中存在差异，有待更多研究进一步验证1-5。临床实践中对于具有不同性别和吸烟史的NSCLC患者，应同等重视MET14外显子突变状态。研究者，年份研究类型国家总体NSCLC患者数(n)MET14外显子跳变发生率(%)MET14外显子跳变患者病理特征年龄性别吸烟状况分期AwadMM,etal.2016回顾性研究美国9333.0高龄(中位年龄72.5岁，P<0.001)女性(68%)吸烟(64%)—ZhengD,etal.2016回顾性研究中国17701.3高龄(81%)女性(66.7%)不吸烟(81%)—LiuSY,etal.2016回顾性研究中国12961.0高龄(中位年龄60岁)男性(59.4%)吸烟(25.1%)；不吸烟(28.4%)晚期(73.5%)VuongHG,etal.2018Meta分析多中心184643.0高龄(MD=7.48;95%CI:3.99–10.98;P<d0.0001)女性

(OR=0.55;95%CI:0.33-0.90)不吸烟(OR=0.48;95%CI:0.28-0.83)晚期(MD=7.48;95%CI:3.99–10.98)KimEK,etal.2019回顾性研究韩国8801.5高龄

(P=0.022)男性

(55.3%)不吸烟

(P<d0.001)—传统化疗：MET14外显子跳跃突变中位OS只有半年GowCH,etal.,LungCancer.

2017Jan;103:82-89.

MET14外显子跳跃突变患者接受化疗的总生存期更低024681012中位总生存(OS)时间/月ME14外显子跳跃突变一线化疗EGFR突变阴性一线化疗MET14外显子跳跃突变和EGFR突变阴性患者的化疗疗效对比6.7个月11.2个月免疫治疗：MET14外显子跳跃突变患者中位PFS仅1-2个月24例MET14外显子跳跃突变患者接受免疫治疗，但疗效不佳仅4例患者取得PR(ORR为17%)：其中3例为单药治疗，1例为联合治疗；中位PFS仅1.9个月SabariJK,etal.AnnOncol.2018Oct1;29(10):2085-2091.Kaplan-Meier评估的免疫治疗患者的PFS自治疗开始时间(月)风险患者数PFS率中位PFS(95%CI)，月1.9个月(1.7–2.7)免疫疗法组织学类型PD-L1自基线开始的变化(%)TMB患者接受免疫单药和免疫联合治疗的ORRMET14外显子跳跃突变在肺肉瘤样癌中的发生率可高达31.8%虽然MET14外显子跳跃突变在肺癌中的突变率没有EGFR普遍，但在肺肉瘤样癌中突变率高达31.8%1MET14外显子跳跃突变是晚期PSC患者的不良预后因素之一：MET14外显子跳跃突变阳性晚期PSC患者的疾病复发时间显著短于阴性患者(P=0.017)2687例NSCLC患者MET14外显子跳跃突变的发生情况1MET14外显子跳跃突变PSC的生存分析21.00.80.60.40.20.0055 331680134110风险患者数：无MET14外显子跳变：

MET14外显子跳变：

时间(月)无病生存率

10203040P=0.017无MET14外显子跳变(N=55)中位PFS尚未达到

MET14外显子跳变(N=13)中位PFS=3.97个月

1.TongJH,etal.ClinCancerRes.2016Jun15;22(12):3048-56.2.LiY,etal.LungCancer.2018Aug;122:113-119.肺肉瘤样癌(PSC)是NSCLC中预后最差的一种亚型肺肉瘤样癌(PSC)是一类罕见的NSCLC，约占肺癌总发病率的0.1%-0.5%1PSC具有高度异质性，包含5个亚型：多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤1肺肉瘤样癌常见于老年、男性、重度吸烟患者，平均年龄为65-75岁；大约70%患者就诊时已为局部晚期或远处转移1肺肉瘤样癌比其它分期NSCLC亚型具有更高的侵袭性，预后更差2一项研究分析了来自1998-2011年间国家癌症数据库的PSC患者的生存状况：纳入1547531例NSCLC患者，其中PSC为7965例(约占0.5％)。1.LiuL,etal.ChinJLungCancer,2018,21(12):902-906.2.SteuerCE,etal.ClinLungCancer.2017May;18(3):286-292.

1998-2006年，PSC和其它NSCLC亚型的总生存分析2,a结果PSCNSCLCP值中位OS(月)，所有分期6.411.3<0.00011年生存率(%)33.748.4<0.00013年生存率(%)18.425.5<0.00015年生存率(%)14.418.2<0.0001中位OS(月)，Ⅰ-Ⅱ期16.933.5<0.0001中位OS(月)，Ⅲ期5.810.6<0.0001中位OS(月)，Ⅳ期5.48.7<0.0001PSC和其它NSCLC亚型的倾向性得分匹配子集的总生存分析2,a总生存时间(月)1.0

0.80.6

0.40.20.0生存率

其它NSCLC亚型中位OS=13.7个月

PSC中位OS=7.3个月

HR=1.34;95%CI,1.15-1.56;P<0.001

020406080100120晚期PSC生存状况不佳，化疗中位PFS只有2个月左右晚期PSC对放疗反应性低，并对多种化疗药物耐药，治疗有效率较低1以铂类为基础的联合化疗方案仍然是目前晚期肺肉瘤样癌的标准治疗方案；然而一线化疗的疗效不佳，晚期PSC患者中位PFS仅2-5个月，中位OS为4.3-14个月2-5MET14外显子跳跃突变对晚期PSC患者来说，无疑雪上加霜1.SteuerCE,etal.ClinLungCancer.2017May;18(3):286-292.

2.BaeHM,etal.LungCancer.2007Oct;58(1):112-5.3.HongJY,etal.MedOncol2009;26(3):287–291.4.VieiraT,etal.JThorac

Oncol.2013Dec;8(12):1574-7.5.熊伟杰,等.四川大学学报(医学版),2014,45(2)320-323.6.UngM,etal.ClinLungCancer.2016Sep;17(5):391-397.晚期/转移性PSC患者姑息化疗的临床结果汇总1-5研究者，年份中位PFS(月)中位OS(月)PRBaeHMetal.2007—5(范围，2-12)—HongJY,etal.2009—8(95%CI,6–10)17%VieiraT,etal.

20132(95CI%:1.8–2.3)6.3

(95%CI:4.7–7.8)16.5%熊伟杰,等.201451421.9%UngM,etal.20162.7(95%CI,1.5-3.6)4.3(95%CI,2.4-8.8)3.6%MET14外显子跳跃突变对晚期PSC无疑是雪上加霜LiY,etal.LungCancer.2018Aug;122:113-119.MET14外显子跳跃突变是晚期PSC患者的不良预后因素之一MET14外显子跳跃突变阳性晚期PSC患者的疾病复发时间显著短于阴性患者（P=0.017）1。MET14外显子跳跃突变PSC的生存分析21.00.80.60.40.20.00.0010.0020.0030.0040.0055331680134110风险患者数：无MET14外显子跳变：

MET14外显子跳变：

时间（月）

无MET14外显子跳变（N=55）中位PFS尚未达到

MET14外显子跳变（N=13）中位PFS=3.97个月

无病生存率

P=0.017MET14外显子跳跃突变会给晚期PSC患者带来更差的预后，严重影响患者的生活质量和生存期对晚期PSC患者进行MET14外显子跳跃突变检测，能给更多患者带来新的治疗机会一项研究使用基于DNA和RNA的NGS检测77中国PSC患者的驱动基因突变谱，收集并分析了MET14外显子跳跃突变患者的人口统计学特征和临床结果。沃利替尼治疗MET14外显子跳跃突变肺肉瘤样癌(PSC)和

其他非小细胞肺癌(NSCLC)患者的II期临床研究LuS,etal.2020ASCOAbstract9519.研究人群：不可切/转移性PSC或其他NSCLCMET14外显子跳跃突变且EGFR/ALK/ROS-化疗失败或不适合化疗未接受过MET抑制剂治疗沃利替尼治疗：600mg(体重≥50kg)或400mg(体重<50kg)口服，一天一次，21天/周期肿瘤评估基于IRC和研究者评估第一年：每6周一次一年后：每12周一次AE收集从研究治疗开始到最后一次给药后30天(使用CTCAE4.03进行分级)治疗至疾病进展或毒性不可耐受

主要终点：IRC评估的ORR(RECISTv1.1)次要终点DCR,

DOR,TTR,PFS,6个月PFS率,OS安全性和耐受性截至2019年10月31日，共对593名中国患者进行了预筛/筛查，其中87人携带METEx14m，70人接受治疗截至2020年3月31日，共有50名患者停止治疗，20名患者仍在治疗中，并持续随访首次在Exon14+NSCLC研究中纳入高比例的肺肉瘤和脑转移患者绝大部分患者是老年、IV期患者、曾接受过系统性抗肿瘤治疗，有24.3%(17/70)的脑转移患者被纳入肺肉瘤样癌患者占比高达35.7%(25/70)，在初治患者中近一半(46.4%)是肺肉瘤样癌患者(13/28)在其他NSCLC患者中，经治患者高达2/3(30/45)，脑转移比例高达31%(14/45)LuS,etal.2020ASCOAbstract9519.人口学肺肉瘤样癌N=25其他类型NSCLCN=45合计

N=70中位年龄(范围)69.3(54.1-84.8)68.1(51.7-85.0)68.7(51.7-85.0)>75岁,n(%)6(24.0)10(22.2)16(22.9)体重,kg中位(范围)61.0(44.0,89.5)60.0(41.5,84.0)60.0(41.5,89.5)吸烟史n(%)既往/现为吸烟12(48.0)16(35.6)28(40.0)从不吸烟13(52.0)29

(64.4)42(60.0)性别n(%)男性17(68.0)24(53.3)41(58.6)女性8(32.0)21(46.7)29(41.4)疾病特征肺肉瘤样癌N=25其他类型NSCLCN=45合计

N=70ECOG评分n(%)03(12.0)9

(20.0)12(17.1)122(88.0)35(77.8)57(81.4)301(2.2)1(1.4)TNM分期,n(%)III1(4.0)4(8.9)5(7.1)IV24(96.0)41(91.1)65(92.9)组织类型n(%)腺癌NA40(88.9)40(57.1)其他NA5(11.1)30(42.9)脑转移,n(%)

3(12.0)14(31.1)17(24.3)既往治疗线数,n(%)

013(52.0)15(33.3)28(40.0)≥112(48.0)30(66.7)42(60.0)疗效可评估ORR达到49%，DCR达到93%携带有METEx14m的NSCLC患者使用沃利替尼后，展示出良好且持久的肿瘤应答IRC评估的ORR在疗效可评估集和全分析集中分别为49.2%和42.9%，DCR分别为93.4%和82.9%，并获得了9.6个月的DoR*疗效可评估集包括了基线时有可测量病灶、接受起码一剂沃利替尼、在基线后(≥6周)有至少一次计划的肿瘤评估或基于RECIST1.1有明确的影像学疾病进展的患者未被纳入疗效可评估集的患者包括：5例无基线后肿瘤评估；3例仅有一次在开始治疗后6周内的非计划肿瘤评估为PR或SD；1例患者被IRC评估为无靶病灶#DoR的成熟度：IRC和研究者评估组分别为40.0%和40.6%LuS,etal.2020ASCOAbstract9519.IRC评估疗效可评估集*IRC(N=61)研究者评估(N=62)确证PR30(49.2)32(51.6)SD27(44.3)25(40.3)PD4(6.6)5(8.1)中期ORR,%(95%CI)49.2(36.1,62.3)51.6(38.6,64.5)中期DCR,%(95%CI)93.4(84.1,98.2)91.9(82.2,97.3)中期DoR#,月,(95%CI)9.6(5.5,NR)6.9(5.0,NR)沃利替尼治疗除PSC外Exon14+NSCLC患者PFS达到9.7个月亚组分析发现沃利替尼在PSC这类恶性程度高的NSCLC亚型中，IRC评估的ORR仍有50%，DCR达90%。在初治和经治亚组分析中也呈现出相当的肿瘤应答在其他NSCLC患者中，经治患者高达2/3(30/45)，脑转移比例高达31%(14/45)，IRC评估的ORR仍有49%，DCR达95.1%，中位PFS达到9.7个月LuS,etal.2020ASCOAbstract9519.疗效可评估集PSC(N=20)其他类型NSCLC(N=41)中期ORR,n(%)[95%CI]10(50.0)[27.2,72.8]20(48.8)[32.9,64.9]中期DCR,n(%)[95%CI]18(90.0)[68.3,98.8]39(95.1)[83.5,99.4]中期DoR,月,(95%CI)NR(4.1,NR)6.9(5.0,NR)病理类型肿瘤反应亚组分析(IRC评估)病理类型PFS亚组分析(IRC评估)

9.7

month(4.2,NR)其中2/3为经治患者31%为脑转移患者*相关性:包括很可能相关和可能相关.AE分级基于CTCAE4.03.LuS,etal.2020ASCOAbstract9519.沃利替尼安全性良好，无间质性肺炎发生中位治疗时间6.8个月(0.2~37.3)；其中62名患者接受600mgQD，8名患者接受400mgQD。18(25.7%)名患者报道了治疗相关严重不良事件(SAE):≥2人发生：肝功能异常(4.3%),药物超敏反应(2.9%),发热(2.9%)一名患者发生治疗相关致死性SAE(肿瘤溶解综合征)10(14.3%)名患者报道了导致停药的治疗相关AE：药物诱导性肝损(2.9%)，药物超敏反应(2.9%)其他AE均只在一名患者中发生治疗相关*不良事件(发生率≥15%)总人群N=70

任何级别n(%)≥3级n(%)外周水肿36(51.4)5(7.1)恶心30(42.9)0ALT升高26(37.1)9(12.9)AST升高26(37.1)7(10.0)呕吐17(24.3)0低白蛋白血症15(21.4)0食欲下降13(18.6)0血胆红素升高12(17.1)0高蛋白血症11(15.7)0Capmatinib治疗MET扩增高水平晚期NSCLC：

GEOMETRYmono-1II期研究结果WolfG,etal.2020ASCOAbstract9509.GEOMETRYmono-1：

Capmatinib治疗MET

14外显子跳跃突变IIIB/IV期NSCLCMET

14外显子跳跃突变(不考虑基因拷贝数，由中心RT-PCT检测)EGFR野生型(L858R和19外显子缺失)、ALK阴性PS0-1大于等于1个可评估病灶(RECIST

1.1)可纳入无症状的脑转移患者队列4(经治,

2或3线)N=69完成入组队列5b(初治)N=28完成入组研究方法：队列4和队列5b分别进行分析，并且具有独立的统计学假设主要终点ORR和关键研究终点DoR，由平行独立的影像学评审员(以及一位额外裁决评审员)进行BIRC评估疗效终点由BIRC和研究者根据RECIST

1.1评估主要终点：独立评审中心评估的ORR次要终点：持续响应时间(DoR)无进展身生存(PFS)总生存(OS)安全性Campatinib400mgBID数据截止2019年4月15日，队列4的DoR中位随访时间为9.7个月、队列5b为9.6个月。更多的MET突变患者数据将于队列6(2线，N~30)中获得WolfJ,etal.2019ASCOAbstract9004.BIRC评估的肿瘤缩小比例两个队列中均观察到多数患者深度缓解N=69N=28ORR：40.6%DCR：78.3%中位DFS：5.4个月ORR：67.9%DCR：96.4%中位DFS：9.7个月RT-PCR和NGS均能检测MET突变自基线最佳变化(%)队列5(1线)02550-25-50-75*********-100队列4(2/3线)02550-25-50-75自基线最佳变化(%)********-100*仍在治疗中的患者Capmatinib治疗MET14外显子跳突疾病控制率82%*在≥6周后不符合经确认的CR、PR、SD或前12周内不符合PD标准WolfJ,etal.2019ASCOAbstract9004.队列4(2/3线)n=69BIRC研究者评估最佳总体疗效,n(%)CR01(1.4)PR28(40.6)28(40.6)SD25(36.2)22(31.9)

非CR/非PD1(1.4)2(2.9)PD6(8.7)7(10.1)

无法评估*9(13.0)9(13.0)ORR,%

(95%CI)40.6(28.9,53.1)42.0(30.2,54.5)DCR,%

(95%CI)78.3(66.7,87.3)76.8(65.1,86.1)队列5b(1线)n=28BIRC研究者评估最佳总体疗效,n(%)CR1(3.6)0PR18(64.3)17(60.7)SD8(28.6)10(35.7)PD1(3.6)1(3.6)ORR,%(95%CI)67.9(47.6,84.1)60.7(40.6,78.5)DCR,%(95%CI)96.4(81.7,99.9)96.4(81.7,99.9)Capmatinib治疗MET14外显子跳突一二线PFS不同WolfJ,etal.2019ASCOAbstract9004.队列4(2/3L)的中位PFS为5.42个月，队列5b(1L)为9.69个月根据研究者评估，队列4和队列5b的中位PFS分别为4.8个月(95%CI:4.11,7.75)和11.14个月(95%CI:5.52,15.24)0246810121416182022242628303234时间(月)0.00.20.40.60.81.0无事件率Kaplan-Meier分析:中位[95%CI](月):

5.42

[4.17,6.97]12个月无事件率(95%CI):25.8%(15.9,36.9)n/N=55/69队列4(2/3线)0246810121416182022242628303234时间(月)0.00.20.40.60.81.0无事件率Kaplan-Meier分析:中位[95%CI](月):

9.69

[5.52,13.86]12个月无事件率(95%CI):49.7%(29.3,67.1)n/N=17/28队列5b(1线)Tepotinib治疗METex14突变NSCLC的II期研究PaikPK,etal.2019ASCOAbstract9005.VISION研究：Tepotinib治疗MET

14外显子跳跃突变VISION是一项探索Tepotinib治疗携带MET突变NSCLC患者的单臂、II期临床试验该试验预期独立评审的ORR达到40-50%，且对应ORR是我双侧95%CI(根据Clopper-Pearson)低值超过20%此处报道包括独立评审的ORR和所选次要终点的中期分析数据由于基线或治疗时病灶不可测量而排除的患者(IRC或研究者)：一线治疗5/8，二线治疗4/5，≥3线治疗4/3一名患者因MET第14外显子数据无效而从所有疗效数据中排除CR,完全缓解;IRC,独立评审委员会;NE,不可评估;PD,疾病进展;PR,部分缓解;SD,疾病稳定PaikPK,etal.2019ASCOAbstract9005.IIIB/IV期NSCLC全部组织分型(包括鳞状细胞癌和肉瘤样癌)排除有症状的脑转移和仅可测量脑部转移灶的患者组织或血液MET突变(中心实验室检测)MET第14外显子跳跃突变：血浆，LBx(基于DNA)或组织，TBx(基于RNA)仅MET扩增1、2、3线治疗排除抗MET经治纳入免疫治疗经治N=至120队列AMET

14外显子跳跃突变队列BMET扩增Tepotinib500

mg

QD(21天每周期至疾病进展)Tepotinib500

mg

QD(21天每周期至疾病进展)主要终点独立评审的客观缓解率(ORR)次要终点研究者评估的ORR持续缓解时间客观疾病控制(率)无进展生存总生存安全性健康相关生活质量疗效：各治疗线数的肿瘤缩小程度不同治疗线数肿瘤缩小程度一致一线治疗由IRC和研究者评估，均证明92%患者的肿瘤缩小二线治疗≥3线治疗IRC靶病灶直径变化总和(%)研究者评估靶病灶直径变化总和(%)N=18N=18RR:

44%RR:

50%RR:

40%75%患者中肿瘤缩小N=15RR:

50%RR:

61%最佳疗效RR:

53%Tepotinib治疗MET14外显子跳突NSCLC患者DCR约65.7%Tepotinib500mgQD液体活检组a（n=66）组织活检组b（n=60）联合组*（n=99）IRC研究者IRC研究者IRC研究者ORR，(%)[95%CI]48.5[36.0，61.1]56.1[43.3，68.3]50.0[36.8，63.2]61.7[48.2，73.9]46.5[36.4，56.8]55.6[45.2，65.5]中位DoR，月[95%CI]9.9[7.2,ne]14.0[7.3，ne]15.7[9.7，ne]16.4[9.7，ne]11.1[7.2,ne]14.0[9.7，18.3]DCR，†n(%)[95%CI]65.2[52.4，76.5]69.7[57.1，80.4]68.3[55.0，79.7]78.3[65.8，87.9]65.7[55.4，74.9]72.7[62.9，81.2]基于IRC和研究者评估的主要疗效人群中的临床缓解*联合组，液态活检和/或组织活检阳性；ne.无法评估LeX,etal.2020ASCOAbstract9556.数据截止日期为2019年10月1日Tepotinib治疗MET14外显子跳突PFS8.5个月PaikPK,etal.2020ASCOAbstract9575.Exon14+NSCLC研究比较：沃利替尼疗效佳，安全性较好1.SequistLV,etal.LancetOncol.2020Mar;21(3):373-386.2.PaikPK,etal.2020ASCOAbstract9575.3.WolfJ,etal.2019ASCOAbstract9004.4.DrilonAE,etal.2016ASCOAbstract108.沃利替尼1(和记黄埔)Tepotinib2(默克)Capmatinib3(诺华)克唑替尼4(辉瑞)机制METiIbMETiIbMETiIbALK/ROS1/METiIa人群100%中国患者20%亚洲患者24%亚洲患者16%亚洲患者脑转移比例24%9%14%未知剂量600mg(BW≥50kg),或

400mg(BW<50kg)6QD500mgQD400mgBID250mgBIDN41879769ORR%49%42%47%32%DCR%95%66%82%NAPFS(月)9.78.51L:9.72L:5.47.3常见3/4级AE外周水肿转氨酶升高恶心呕吐(无间质性肺病发生)外周水肿淀粉酶增加转氨酶升高腹泻间质性肺病外周水肿呼吸困难恶心呕吐胸痛间质性肺病转氨酶升高呼吸困难低磷血症淋巴细胞减少肺损伤MET扩增是EGFR-TKI耐药后最常见的耐药机制FLAURA研究三代EGFR-TKI一线治疗获得性耐药，MET扩增（15%）为最常见的耐药机制。AURA3研究三代EGFR-TKI二线治疗耐药后MET扩增比例达19%19%1/2代EGFR-TKI耐药患者，约5~21%存在MET扩增。5~21%既往研究1.PasquiniG,GiacconeG.ExpertOpinInvestigDrugs.2018Apr;27(4):363-375.2.BeanJ,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2007;104(52):20932–20937.3.2018ESMOWuYL,etal.JClinOncol.2018Nov1;36(31):3101-3109.EGFR突变且EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者MET失调患者入组(n=161)MTD/RP2DII期:Capmatinib的RP2D+吉非替尼250mg(n=100)Ib期：Capmatinib+吉非替尼250mg(n=61)观察失败(n=520)BOR，n(%)II期Ib/II期GCN<4(n=41)4≤GCN<6(n=18)GCN≥6(n=36)IHC0(n=4)IHC1+(n=2)IHC2+(n=16)IHC3+(n=78)所有(n=100)所有(N=161)CR000000000PR5(12)4(22)17(47)1(25)03(19)25(32)29(29)43(27)SD23(56)11(61)10(28)2(50)1(50)8(50)33(42)44(44)65(40)PD7(17)2(11)5(14)1(25)1(50)3(19)11(14)16(16)34(21)未知6(15)1(6)4(11)002(12)9(12)11(11)19(12)ORR5(12)4(22)17(47)1(25)03(19)25(32)29(29)43(27)DCR28(68)15(83)27(75)3(75)1(50)11(69)58(74)73(73)108(67)Capmatinib：治疗EGFRm耐药MET扩增PFS在4-5个月Tepotinib:治疗EGFRTKIs耐药MET扩增总体PFS约5个月*通过随机组进行分层.†根据随机分层调整.chemo，化疗；CI，置信区间；HR，风险比；IHC，免疫组化；m，月；mPFS，中位PFS；ne，不可评估；ORR，客观缓解率；OR，优势比；PFS，无进展生存期.WuYL,etal.2019WCLCAbstractMA09.09.TATTON：奥希替尼联合沃利替尼治疗EGFR-TKI治疗进展后EGFR突变+MET扩增NSCLC多中心研究沃利替尼联合奥希替尼治疗1/2代EGFRm耐药MET扩增患者，无论T790M是否阳性PFS可达9-11个月入组患者客观缓解率无进展生存PFS（月）疾病控制率中位缓解持续时间（月）B2部分(n=51)既往未经3代EGFR-TKI治疗（T790M阴性）65%9.088%9.0B3部分(n=18)既往未经3代EGFR-TKI治疗（T790M阳性）67%11.0100%12.4D部分(n=42)既往未经3代EGFR-TKI治疗（T790M阴性）64%9.192%8.0研究者评估的中期ORR达51.6%(16/31，疗效可评估人数为31)，最佳总缓解率(BOR)54.8%未出现完全缓解(CR)，17例患者部分缓解(PR)HanJ,etal.2019ESMOAsiaAbstractLBA2.EGFRm耐药MET扩增研究：沃利替尼疗效佳，安全性好沃利替尼(和记黄埔)1Tepotinib(默克)2Capmatinib(诺华)3化疗(培美+铂类)4克唑替尼(辉瑞)5机制cMETicMETicMETiChemoALK/ROS1研究TATTONIbII(Insight)IIIb/III(AcSétrial)扩增/过表达METGCN≥5或MET/CEP-7≥2或IHC3+,或NGS提示倍性≥5IHC3+IHC3+IHC3+METGCN≥6

或MET/CEP-7≥1.8

或IHC2+/3+N4219781525ORR%64%68%25%33%32%DoR(mo)9.0-12.4-5.6-N/APFS(mo)9.1-118.35.54.43.23/4级AE38%50%57%52%N/A1.SequistLV,etal.LancetOncol.2020Mar;21(3):373-386.2.PaikPK,etal.2020ASCOAbstract9575.3.WolfJ,etal.2019ASCOAbstract9004.4.WuYL,etal.2019WCLCAbstractMA09.09.5.Moro-SibilotD,etal.AnnOncol.2019Dec1;30(12):1985-1991.METExon14MET扩增沃利替尼(PFS9.7m)沃利替尼(PFS9-11m)Tepotinib（PFS8.5m)Capmatinib（PFS:5.4-9.7m）Tepotinib(PFS8.3m)Capmatinib(PFS4-5m)Crizotinib（PFS:7.3m）cMET异常肺癌治疗选择Crizotinib（PFS:3.2m）NCCN推荐的罕见靶点靶向治疗进展BRAF(2017年FDA批准)NTRK1(2019年FDA批准)c-MET(2020年FDA批准)RET(2020年FDA批准)EGFRExon20插入(FDA优先审评中)HER2(FDA优先审评中)在肿瘤中，RET通过