肌萎缩侧索硬化分裂手现象研究进展(最全版)

肌萎缩侧索硬化分裂手现象研究进展（最全版）肌萎缩侧索硬化（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）是一种以皮质脊髓束、皮质脑干束和脊髓运动神经元变性为特征的进行性神经退行性疾病。常表现为肌肉无力和萎缩，尤其是手部小肌肉。在ALS患者中，常优先累及手内肌的大鱼际肌肌群包括拇短展肌（AbductorpollicisbreviAPB和第一骨间（ftlseFDI，（AbduriiM则（Splitd。近年来分裂手现象被认为是ALS一个非常有用的临床标志并且该现象似乎是ALS早期且具有高特异性的临床表现。虽然构成分裂手的AP，I和（C8－T1且I和同一尺神经支配，在ALS中却受累程度不一。因此，分裂手的机制较复杂。目前已提出3种可能的机制包括大鱼际肌肌群具有较大的中央代表区的皮质输入过程、周围轴突兴奋性异常和支配手内肌的脊髓运动神经元池的功能障碍有研究表明皮质功能障碍是导致ALS的分裂手现象的最可能原因而脊髓/周围机制的参与仍然存在争议本文将对分裂手现象发生机制及其诊断指标的诊断效用做一综述。1概述纪90年代Wilbourn在常规工作中记录了ALS患者正中神经支配的APB和拇对掌肌、尺神经支配的FDI和ADM的复合肌肉动作电位（compoundmuscleactionpotential，CMA）波幅以及失神经程度，发现ALS患者大鱼际肌肌群（APB/FDI）的失神经改变比小鱼际肌（ADMI的失神经改变可能比其他肌肉更严于B于1992年和1994年分别在会议摘要“运动神经元病中尺神经支配手内肌萎缩分离”及“运动神经元病中内侧和外侧手内肌萎缩分离”中报道了这种分裂的现象直到1996年首次提出“分裂手”这一概念。在手内肌中，主要累及“外侧（大鱼际肌）手”，包括正中神经支配的肌肉（APB、拇对掌肌）、尺神经支配肌肉（FI、拇收（ADM缩被Wilbourn称为分裂手。此后，Kuwabara等人前瞻性地使用运动单位计数（MUNE）检查了ALS患者支配APB和的运动神经元丢失，结果显示APB的运动单位丢失明显高于M。同时对CMAP波幅进行了简单比较，发现ALS患者的APB/ADMCMAP比值较正常人和和颈椎病性肌萎缩、延髓脊肌萎缩症或周围神经病变等神经系统疾病对照组明显降低，证实了ALS患者中手内肌存在受累分离的现象。2分裂手综合征的脊髓和周围机制Wilbourn在提出ALS患者存在分裂手现象之后发现在一些其他疾病包括Werdnige－Hoffmann病、良性局灶性运动神经元病、远端型脊髓灰质炎中也存在分裂手现象，因此认为该现象并不仅局限于A是特定于前角细胞疾病。另外，Schelhaas等人也发现在有下运动神经元变性特征的疾病如常染色体显性遗传远端脊肌萎缩症、脊髓小脑性共济失调青肉存现出布神经元丢失现象起源于脊髓运动神经元，而非皮质。脊髓机制的提出得到了一些学者的认可。Fang等曾使用波作为监测脊髓兴奋性的指标进行研究结果显示支配APB和的脊髓运动神经元功能障碍存在差异因此认为脊髓运动神经元池功能异常参与了分裂手的发生同时脊髓机制的参与也存在争议。近期，Cengiz等人使用皮肤静息期（cutaneoustdCutSP作为评估脊髓兴奋性的指标发现ALS患者ADM和FDI的CutSP测量值之间无差异因此提出反对脊髓兴奋性改变对分裂手现象的贡献。然而该研究尚未同时对APB的CutSP测量值进行对比分析，存在一定的局限性。周围轴突机制方面，研究已证实轴突离子通道传导功能障碍是ALS病理生理过程的一部分在有关ALS神经兴奋性研究中主要存在两种异常周围运动轴突的离子电导：持续钠电流增加和钾电流减少，两者均增加轴突的兴奋性，表现出强度－时限常数（strength－durationtimeconstantSDTCthesholdelesT）的异常尤其是点持续钠电流轴突兴性的主决定素，与ALS中神经退行性病变和存活有关。既往研究使用阈值跟踪技术调查了正常受试者的轴突兴奋性结果显示与ADM轴突相比APB和的SDTC化TE明APB和FDI轴突的节点持续性钠电导比轴突更为活跃因此认为APB和FDI轴突的生理兴奋性高于ADM。而在生理上具有更持续的钠电流的运动轴突可能更容易受到伤害、更容易在ALS功能障碍介导的周围机制是否有助于ALS分裂手的发生进行了进一步评估。Shibuya等人发现，与正常对照相比，ALS患者的APB和ADM轴突均有较长的SDTC化TE的阈值变化更大，而且APB轴突的SDTC延长程度大于ADM。该文作者认为轴突兴奋性的改变可能与ALS的运动神经元死亡有关APB轴突显著的超兴奋性可能促进了分裂手的发展然而，轴突兴奋性的改变有助于分裂手的发展这一观念并未得到其他研究的证实。此后，Menon等人发现ALS患者APB和ADM轴突记录的SDTC而FDI轴突的SDTC内肌轴突的去极化TE都显著减少，表明ALS患者存在弥漫性轴突膜电传导功能障碍，而这一变化并没有遵循分裂手模式，反驳了轴突兴奋性异常构成ALS中分裂手征现象病理生理学基础的观点认为轴突功能障碍可能是继发于ALS内在病理生理起源的下游过程。3分裂手综合征的皮质机制基于手内肌APB、FI和ADM受到相似脊髓节段（C8－T1）的重且I和ADM受尺神经的同一支配，局部脊髓运动神经元池功能障碍和周围神经轴突兴奋性变化不能完全解释ALS的分裂手现象。从AS内在病理生理机制来看已经确立了中优先累及皮质运动神经元通路同时研究表明AS开始于皮质运动神经元的过度兴奋和中枢神经系统抑制神经元的丧失，而且皮质神经元超兴奋性可能通过顺行性谷氨酸兴奋毒性机制诱导前角细胞变性。人类日常使用APB和FDI的频率明显大于DM频繁地使用大鱼际肌肌群可能会导致支配APB和FDI的上下运动神经元更强的氧化应激和代谢需求，更容易受到谷氨酸兴奋毒性的影响。从解剖基础来看，人类具有最大的手指灵巧度，因此具有丰富的皮质脊髓神经投射大鱼际肌肌（APB/FDI在手指运（精确抓握或捏夹）的执行过程中至关重要，从而表现出更大的皮质代表区，并且大鱼际肌肌群的最大灵活性与最广泛的皮质运动神经元输入有关。Lawrence等人将猴从脑干水平切除双侧锥体后，发现猴可以接触到某物体，但精确抓握的能力被永久性地削弱了，表明了皮质脊髓束对灵巧手指运动的控制具有重要作用。研究发现精确抓握等灵巧手指运动控制的受损也存在于一些上运动神经元损害的疾病，如内囊卒中，尤其是内囊后侧卒中的患者存在手抓握精确动作受损，而手指其他方面的功能均良好。捏夹和精确抓握这一复杂动作依赖于上运动神经元的完整性。因此ALS患者早期手功能障碍优先影响执行捏夹动作的肌肉包括APB和FDI所表现的分裂手综合征就不能完全归因于周围神经病理生理学。既往通过经颅磁刺（TMS研究已经确定了皮质过度兴奋作为ALS的早期特征并与神经退行性病变有关。在健康受试者上肢肌肉中也确定了存在显著的皮质兴奋性差异：与小鱼际肌相比，大鱼际肌的皮质内抑制和皮质神经元输出的程度更大，提示皮质代表区和皮质神经元对大鱼际肌的投射更大。Weber等人曾对ALS患者和健康受试者经颅磁刺激引起的运动诱发电（MEP波幅与外周神经刺激诱发的CMAP比（MEP/CMAP）进行研究，该比值可测量运动皮质对脊髓运动神经元池、所支配肌肉的输入是提示异常起源于运动皮质的有用指标该研究发现在健康受试者中，大鱼际肌肌群记录的MEP/CMAP比值明显大于小鱼际肌所记录的比值，提示大鱼际肌肌群具有更强的皮质运动神经元输入然而在ALS患者中大鱼际肌MEP/CMAP比值显著降低，小鱼际肌记录的该比值却并未降低，从而认为在ALS中选择性优先累及输入到大鱼际肌肌群的皮质运动神经元，且皮质运动神经元病变或功能障碍可能是手功能障碍和萎缩的主要决定因素。此外，在人类运动皮质和几乎所有的身体肌群的运动神经元池之间存在直接的单突触连接，但除外眼外肌和膀胱壁。脊髓前角细胞上广泛的单突触连接则可能与更多的谷氨酸释放有关，由谷氨酸诱导的兴奋性毒性可能导致单突触连接的肌群运动神经元在ALS中优先退化而眼外肌和膀胱壁正好都在ALS中相对幸免直到晚期才受累以上这些均支持分裂手现象可能的皮质起源学说。2014年，Menon等人对ALS患者和正常人的皮质兴奋（使用配对脉冲阈值跟踪TMS和周围轴突兴奋性同时进行研究以了解皮质和周围轴突功能障碍在分裂手现象中的相对贡献。结果显示APBADM和FDI的皮质兴奋性的生物标记物短期皮质内抑（Short－intervalintracorticalinhibition，SICI）显著降低，同时伴有MEP波幅增高、皮质静息期（CSP）时限缩短，尤其是APB和改变最显著，以上均提示皮质过度兴奋。而且皮质兴奋性测量值与分离手指数（split－handinde，SI）之间存在显着相关性，提示皮质过度兴奋与裂手现象发展关。周围轴层面ALS患者存在广泛性轴索膜电流传导功能障碍，支配APBI和的运动神经轴突均存在异常而没有遵循分裂手的分布从而反驳了轴突功能障碍构成ALS中分裂手现象的病理生理学基础的观点以及周围机制在分裂手发展中的贡献。该研究认为脊髓运动神经元或脊髓上水平的上游效应如皮质机制是分裂手现象更可能的潜在机制。4诊断敏感性、特异性及诊断效用Wilbourn曾强调并不是所有ALS患者手部肌肉萎缩都表现出分裂手现象，大鱼际肌肉萎缩程度可与小鱼际肌相当，尤其是在疾病晚期或进展时罕见情况下也可见小鱼际肌受累重于大鱼际（反分裂手征此外，分裂手亦可见于非ALS神，分离性萎缩模式的临床观察为开发用于诊断的简单神经生理学生物标志物提供了机会一日本多中心前瞻性研究系统地分析了ALS中分裂手的敏感性和特异性，共纳入77例ALS患者、171例正常受试者、199例患有其他影响下运动神经元/轴索疾病作为对照如脊肌萎缩症脊髓延髓肌萎缩症（SBMA）和运动轴索神经病。结果显示ALS患者APBCMAP/ADMCMAP波幅比和FDICMAP/ADMCMAP波幅比较正常对照组降低，而其他前角病变患者组与正常对照组相似，并将分裂手电生理标准定义为APBCMAP/ADMCMAP波幅比＜0.6或FDICMAP/ADMCMAP波幅比＜0.（正常对照组数据的均值－3S）。该研究中ALS与APBCMAP/ADMCMAP波幅比、FDICMAP/ADMCMAP波幅比之间不相关，表明分裂手可发生在疾病早期且与起病部位无关在ALS患者中分裂手的电生理标准具有高特异性（ALS与正常对照组相比95％ALS与疾病对照组相比7是敏感性不高（52％），因此该标准具有一定局限性。此后，Menon等人提出了将APB记录的CMAP波幅乘以在FDI记录的CMAP波幅并且将该乘积除以ADM记录的CMAP波幅所得到的分裂手指（SI=APBCMAP×FDICMAP/ADMCAMP作为诊断ALS的神经电生理学标志物该研究团队前瞻性招募了170名ALS患者和126名患有其他神经肌肉疾病的患者，测量并计算值。结果显示最佳截断值为5.2时具有较高的灵敏为％和80分ALS和其他神经肌肉I潜在的局限性在于对合并存在局灶性嵌压性单神经病如腕管综合征、肘管综合征时，需要联合临床、神经电生理及影像学进行诊断。同时，由于ALS中CMAP波幅的下降不仅取决于下运动神经元退化程度，还取决于代偿性神经再支配的能力。因此，CMAP波幅大小本身缺乏敏感性，特别是在疾病的早期阶段。近期，有研究者试图将运动单位数量指数（MUNIX）这一电诊断工具应用于分裂手现象以诊断ALS（MUNE功能性运动单位数量的电生理学方法，可以区分运动单位丢失和代偿性神经再支配，因此可能对运动单元丢失的早期过程更敏感。运动单位计数指数（MUNIX是源主期录的SP较MUNE省时且可显著降低患者的不舒适感。该研究比较了由CMAP波幅计算的I值和由MUNIX计算的I值，结果显示该两指标均具有良好的诊断准确性，但SIMUNI（灵敏度为5为84.于SICMA（灵敏度为％，特异度为79.5％）。因此认为SIMUNIX是比SICMAP诊断ALS分裂手征更好的电生理指标但是该研究未设置ALS模拟疾病进行对照研究仍需进一步研究以明确SIMUNIX在