乙肝病毒携带者母乳喂养安全性研究

乙肝病毒携带者母乳喂养安全性研究乙型肝炎病毒（HBV）感染呈全球性分布，据WHO统计，全球约有20亿人口曾经或现症感染HBV,其中约3.5亿为慢性感染。母婴传播^BV感染的重要途径之一，约有50%的慢性HBV感染来源于母婴传播，尤其是在亚洲、非洲一些乙型肝炎高发地区。我国也是乙型肝炎高发地区，现有的慢t4HBV感染者约9300万人，自1992年乙型肝炎疫苗的接种被纳入婴幼儿计划免疫管理后，婴幼儿HBV的感染率大幅度降低。1974年，Linnemann和Goldberg首次证实母乳中存^BsAg后，HBeAg及HBV-DNA也相继在母乳中被发现，这使^BV是否会通过母乳传播有了争议，很多产妇由于担心HBV通过母乳传播给婴儿而放弃母乳喂养。尽管乙型肝炎疫苗的问世及免疫阻断技术的提高降低了婴幼儿的HBV感染率，但对于HBV携带母亲的母乳喂养是否会增加婴儿感前BV的风险仍然有争议，没有一致的观点，值得进一步探讨。一、母乳喂养的优势母乳喂养的优势已被研究证实并被广泛接受。母乳喂养减轻了低收入地区居民的经济负担，且与婴儿的患病率和生存率密切相关。单一、长期的母乳喂养不仅能显著降低婴幼儿由于胃肠道及肺部感染性疾病的住院率和早期败血症的发生率，且在促进婴幼儿的生长发育、提高幼儿的认知水平方面有重要作用。对于母亲，母乳喂养也有许多优势。母乳喂养可以减少产后出血量，促进子宫的恢复，降低乳腺癌、卵巢恶性肿瘤的发生率，并有可能降低绝经期骨折和骨质疏松的发生率。二、HBsAg阳性母亲与母乳喂养Beasley等随访了147例母亲HBsAg阳性（未报^BeAg是否阳性）、未接种乙型肝炎疫苗或乙型肝炎免疫球蛋白的婴儿，其中92例为母乳喂养，55例为配方奶喂养，平均随访时间11个月时检测婴儿外周血HBV血清学标志物，发现两组婴儿WBsAg阳性率并无差异（分别为53%、60%），母乳喂养并未给婴儿带来附加的感染HBV的风险。但此研究有不足之处，由于未采取免疫预防措施，较高的垂直传播比例可能掩盖了真正从母乳喂养而感染小丫的比例。自20世纪80年代末期，HBV免疫预防实施后，deMartino等观察了HBsAg阳性的84例HBV携带母亲（2例HBeAg阳性）分娩的85例婴儿，22例（1例母亲为HBeAg阳性）为母乳喂养，63例（1例母亲为HBeAg阳性）为配方奶喂养。两组婴儿均联合接种了乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白，1年后检测婴儿外周血HBV血清学标志物，发现两组婴儿的乙型肝炎病毒表面抗体（抗HBs）检出率无差异（分别为95%、97%），且两组婴儿中无一例检测出HBsAg。说明在婴儿进行免疫预防接种后，即使母亲血清HBsAg阳性，母乳喂养与配方奶喂养都是安全的喂养方式。三、HBeAg阳性母亲与母乳喂养以上研究仅说明了血清HBsAg阳性的母亲进行母乳喂养对婴儿安全性的影响，对于HBsAg、HBeAg均阳性的母亲母乳喂养时婴儿的HBV感染风险并未进行详细的阐述，存在不足。血清HBeAg阳性、HBV-DNA阳性是病毒复制活跃以及具有传染性的标志，且HBV-DNA在90%以上的HBeAg阳性母亲母乳内被发现。因此，有学者认为，HBeAg阳性的母亲不适合进行母乳喂养，但并无数据显示其风险性。Tseng等将HBV携带母亲分娩的170例婴儿分为两组，母乳喂养组14例（9例母亲HBeAg阳性）、配方奶喂养组156例（未报道HBeAg是否阳性），两组婴儿均接种了乙型肝炎疫苗，1年内母乳喂养组无一例感染HBV，配方奶喂养组有4例（2.6%）感染，两组HBV感染率并无统计学差异。但此研究有一定的缺陷，母乳喂养组仅14例，两组例数相差较大，不足以说明母乳喂养的安全性。但Hill等随访了369例HBV携带母亲分娩的婴儿，均联合接种乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白，其中101例婴儿（22例母亲HBeAg阳性）母乳喂养，268例（69例母亲HBeAg阳性）为配方奶喂养，两组母亲忡8©八8阳性率无差异，母乳喂养组平均母乳喂养时间为4.9个月，在9-15个月的随访后，9例配方奶喂养的婴儿感染了HBV，而101例母乳喂养的婴儿无感染。此研究与1$0口8等的研究相比，母乳喂养组婴儿样本量增大，更具科学性。近年来，Zheng等对母乳喂养安全性进行了荟萃分析（Meta分析），共纳入了32项研究的5650例HBV携带母亲分娩的婴儿，其中2717例婴儿采用母乳喂养，2933例采用配方奶喂养。纳入的研究中所有婴儿均接种了乙型肝炎疫苗和（或）乙型肝炎免疫球蛋白，Meta分析结果表明，与配方奶喂养相比，母乳喂养婴儿感判BV的风险无差异（风险差异为-0.8%、0.95%CI为-1.6%-0.1%）。另外，还对16项研究中具有HBV传染风险的母亲［HBeAg和（或）HBV-DNA阳性］分娩婴儿母乳喂养与配方奶喂养HBV感染风险进行了亚组分析，结果发现，两种喂养方式的婴儿HBV感染率并无明显差异（风险差异为0.7%，95%Cl为-2.0%-3.5%）。最新的两项研究也发现，HBV携带母亲分娩的婴儿在接种疫苗或联合接种疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白后，母乳喂养与配方奶喂养比较，婴儿感染HBV的比例无差异。综上所述，在婴儿进行免疫预防后，即使高传染性的母亲进行母乳喂养也不会增加婴儿感染HBV的风险，因此，推荐HBV携带母亲进行母乳喂养。早期的研究，由于没有乙型肝炎疫苗及乙型肝炎免疫球蛋白，母乳喂养组及配方奶喂养组均有多于半数的婴儿感染HBV。乳汁中的低载量病毒使婴儿存在潜在的感染风险，但自从免疫预防措施的推行，尽管母亲具有高传染性、乳汁中也存在低载量的HBV-DNA，但并未增加婴儿感染HBV的风险，其机制目前仍不清楚。研究发现，乳汁中的乳铁蛋白具有抑菌杀菌活性和抗丙型肝炎病毒（HCV）、腺病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、轮状病毒、HIV的活性。在HBV感染的肝癌细胞内，乳铁蛋白及锌、铁饱和乳铁蛋白显著抑制了HBV-DNA的复制。有学者则认为，初乳中少量的HBV-DNA会在胃肠道中失活。这些观点在一定程度上解释了母乳喂养并未增加婴儿HBV感染率的机制。四、母乳喂养与婴儿HBV免疫预防早期的研究发现，147例HBsAg阳性母亲分娩的婴儿，由于未接种乙型肝炎疫苗或乙型肝炎免疫球蛋白，HBV的感染率高达60%。随着乙型肝炎疫苗接种的普及，婴儿HBV感染率明显下降，且随着乙型肝炎免疫球蛋白的应用，高传染性母亲分娩婴儿的HBV免疫接种效率也随之提高。产妇的早期筛查和婴儿出生后的免疫接种可以阻断约95%的新生儿HBV感染。美国儿科学会建议，在免疫预防的基础上，保留母乳喂养。Beasley等对159例HBeAg阳性的HBV携带母亲分娩的婴儿和84例健康母亲分娩的婴儿进行了为期2年的随访，所有婴儿出生后立即注射乙型肝炎免疫球蛋白，在此基础上分为3组进行免疫接种程序，分别为联合接种乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白、仅接种乙型肝炎疫苗、仅接种乙型肝炎免疫球蛋白，3组之间免疫有效率并无统计学差异（分别为94%、71%、75%）。说明HBeAg阳性母亲分娩的婴儿出生时注射过1次乙型肝炎免疫球蛋白后，仅需常规乙型肝炎疫苗接种即可达到免疫预防效果。Wong等将HBeAg阳性母亲分娩的140例婴儿分为4组，在出生后0-6个月进行HBV免疫接种，第1组除了常规接种乙型肝炎疫苗外，增加注射7次乙型肝炎免疫球蛋向（1次／月），第2组常规接种乙型肝炎疫苗和1次乙型肝炎免疫球蛋白（出生时），第3组仅常规接种乙型肝炎疫苗，对照组注射安慰剂。随访至6个月时，取婴儿外周血检测HBV血清学标志物，发现对照组HBsAg阳性率与第1、2、3组相比均有显著差异（分别为73.2%、2.9%、6.8%、21.0%），仅接种乙型肝炎疫苗组与加用1次乙型肝炎免疫球蛋白组相比，HBV感染率也有显著差异。随访至12个月时，再次取婴儿外周血检测，发现第1、2、3组96%-1OO%的婴儿抗HBs阳性，且第1、2、3组抗HBs滴度并无显著差异。与Beasley等的研究类似，发现即使多次注射乙型肝炎免疫球蛋白也没有促进抗HBs的产生。综上所述，HBeAg阳性的HBV携带母亲分娩的婴儿出生后立即接种1次乙型肝炎免疫球蛋白，之后仅需常规接种乙型肝炎疫苗即可达到免疫预防效果；对于HBeAg阴性的HBV携带母亲分娩的婴儿，在进行常规乙型肝炎疫苗接种的同时，并未强调注射乙型肝炎免疫球蛋白。Wang等随访了230例HBV携带产妇分娩的婴儿，母乳喂养组与配方奶喂养组产妇的HBeAg阳性率无明显差异，在单一接种乙型肝炎疫苗的婴儿中，母乳喂养组（33.3%的产妇HBeAg阳性）和配方喂养组（31.7%的产妇HBeAg阳性）婴儿血清抗HBs阳性率为89.9%和73.2%，两组无差异。在接种乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白的婴儿中，母乳喂养组（36.4%的产妇HBeAg阳性）与配方奶喂养组（34.1%的产妇HBeAg阳性）婴儿血清抗HBs检出率（分别为90.9%、90.3%）无明显差异。母乳喂养并未影响免疫接种的效果。类似的研究发现，经免疫预防接种，母乳喂养组与配方奶喂养组婴儿的抗体产生比例并无明显差异。五、母乳喂养与抗病毒治疗哺乳期抗病毒治疗的安全性尚未明确，仍缺乏临床研究证实其安全性。因此，对于使用药物进行抗病毒治疗的哺乳期母亲，不推荐母乳喂养婴儿。我国2010年慢性乙型肝炎防治指南提出，对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白，同时在不同部位接种乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。美国疾病控制及预防中心提出，HBV不通过母乳喂养、接吻、拥抱、咳嗽、食物或水、共用餐具或水杯及偶然接触传播。HBV携带母亲分娩的婴儿