全能的吡格列酮

吡格列酮的

降糖及降糖外作用

市场五部理想的口服降糖药减轻胰岛素抵抗，保护

细胞功能纠正高血糖和预防微血管并发症改善心血管危险因素和预防大血管并发症国外口服降糖药市场概况

根据2006年3月美国波士顿的投资研讨会上SGCowenSecuritiesCorporation分析家所作的报告,2005年口服降糖药世界范围总销售额为88亿美元。其中噻唑烷二酮类药物总销售额达到36亿美元,磺脲类药物总销售额达到15亿美元,其它类别药物（如胰岛素）总销售额37亿美元。

作为销售额最大的噻唑烷二酮类产品，罗格列酮和吡格列酮，最早于1999年上市，目前在全球口服降糖药市场已经分别列于第一、第二的位置

胰岛素增敏剂:噻唑烷二酮类曲格列酮因其肝脏毒性已被英国、美国、日本撤销使用。罗格列酮于1995年5月在美国获FDA批准。2007年7月30日FDA投票认为：目前数据提示,治疗2型糖尿病的药物罗格列酮可能与某些心血管缺血性事件危险相关。吡格列酮的降血糖作用与罗格列酮无显著差异，但在降血脂方面优于罗格列酮。该药于1999年7月获美国FDA批准进人美国市场

目前全球应用最广泛的是吡格列酮

盐酸吡格列酮适用于Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制，以其独特的作用机理区别于目前市场上的所有糖尿病治疗药物，它是通过增强机体对自身胰岛素的敏感性来达到控制血糖的作用，不刺激胰脏，副作用小，对治疗Ⅱ型糖尿病疗效优良，是一种极有前途的口服降糖药。作用机制

与核受体过氧化物酶增殖活化受体(PPAR)结合，增强某些特定基因的转录，可降糖、降压、改善脂紊乱、降低血胰岛水平、提高胰岛素敏感性、减轻胰岛素抵抗而不增加体重。

激活PPAR

增加胰岛素的活性PPAR

RXRPPAR

激活剂基因转录蛋白合成mRNA视黄酸增加对胰岛素的反应

–增加葡萄糖摄取–降低脂肪酸释放AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.吡格列酮的临床疗效:

降低血糖改善高血压改善高血脂改善胰岛素抵抗预防心血管疾病改善内皮功能障碍治疗多囊卵巢综合症治疗肾脏血管并发症

1.高血糖脂肪酸摄取脂肪合成葡萄糖摄取抑制糖异生降低高血糖吡格列酮增加葡萄糖摄取骨骼肌脂肪组织肝脏

降低血浆游离脂肪酸含量吡格列酮降糖方案单独应用每天一次，15mgQd最大剂量：45mgQd联合用药2型糖尿病患者经二甲双胍、磺脲类或胰岛素治疗不能达到血糖控制目标时，加用吡格列酮可显著改善高血糖。吡格列酮呈剂量依赖性地降低血糖AronoffS,etal.DiabetesCare.2000;23:1605-1611.n=408,﹡P<0.05vs.baseline1.5-0.50.501-1.5-1PL45mg30mg15mg7.5mg﹡0.70.2-0.3﹡-0.3﹡-0.9﹡2-101-2-3-4PL45mg30mg15mg7.5mg0.5-3.1-1.8-1.6-1.0＊＊＊＊空腹血糖的改变(mmol/L)HbA1c的改变值(％)治疗26周后与磺脲类药物联合治疗糖尿病可显著改善SU继发失效患者的血糖与二甲双胍联合治疗糖尿病二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而吡格列酮则是骨骼肌和脂肪组织，两者合用显示良好的效果与胰岛素联合治疗糖尿病进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量吡格列酮与其他药物联合治疗糖尿病联合吡格列酮：降糖效果显著EinhornD,etal.ClinTher2000Dec;22(12):1395-409KipnesMS,etal.AmJMed2001Jul;111(1):10-7RosenstockJ,etal.IntJClinPract2002May;56(4);251-7Placebo-adjusted

0.9%Met+Placebo30mgQD二甲双胍+吡格列酮ChangeofMeanHbA1c(%)10

1

2

0.2

0.7at30mg1.3%磺脲类+吡格列酮SU+

Placebo15mgQD30mgQD

0.1

0.8

1.2胰岛素+吡格列酮Ins+Placeb15mgQD30mgQD

0.3

1.0

1.3at30mg1.0%吡格列酮的临床疗效:

降低血糖改善高血压改善高血脂改善胰岛素抵抗预防心血管疾病改善内皮功能障碍治疗多囊卵巢综合症治疗肾脏血管并发症2.高血压

胰岛素敏感性和收缩压的影响

24小时收缩压变化(mmHg)胰岛素敏感性变化(mg/(kgmin)Raji:DiabetesCare,Volume26(1).January2003.172-178吡格列酮对血压的作用MedianBP(mmHg)吡格列酮

安慰剂–2.0–1.0–6–5–4–3–2–10收缩压舒张压吡格列酮安慰剂–3.0mmHg

P=0.033–1.0mmHgP=0.133–3.00.0

TDZ降低高血压病人的收缩压和舒张压<0.02126±3131±3收缩压(mmHg)<0.000173±280±2舒张压(mmHg)夜间动态血压监测(2300-0600)<0.00183±287±2舒张压(mmHg)<0.05137±2141±2收缩压(mmHg)白天动态血压监测(0600-2300)<0.000180±285±2舒张压(mmHg)<0.01134±2138±2收缩压(mmHg)24小时动态血压监测平均值P值16周0周TDZ对24小时动态血压的影响BakrisG,etal.

ADAMeeting2000;Poster388.6810121416182022024时间(h)ASBP(mmHg)0118122126130134138142ＴＺＤGLY6810121416182022024时间(h)0646872768084ADBP(mmHg)n=203动态舒张压时间特性曲线动态收缩压时间特性曲线◎AdaptedfromStJohnSuttonM,etal.DiabetesCare2002;25:2058–2064.收缩压舒张压与格列苯脲相比，24小时动态血压的变化(mmHg)–3–2–101234TZD(8mg/day)n=63格列苯脲(mean10.5mg/day)n=665n=203,52weeks*P<0.05comparedwithglyburide**Errorbars=SDTZD：2型糖尿病治疗超过52周对血压的影响吡格列酮的临床疗效:

降低血糖改善高血压改善高血脂改善胰岛素抵抗预防心血管疾病改善内皮功能障碍治疗多囊卵巢综合症治疗肾脏血管并发症３.高血脂

糖尿病血脂障碍特征为多种脂蛋白异常增加甘油三酸酯VLDLLDLandSmallDenseLDL载脂蛋白B降低HDL载脂蛋白A-I

吡格列酮治疗靶向部位PPAR-γand–α受体PPAR-γ主要分布在脂肪组织

负责

葡萄糖代谢及少部分的脂类代谢。PPAR-α主要分布在肝脏和肌肉

负责

脂类代谢。PPAR-α对于脂蛋白代谢的调控，是一個很重要的转录因子。

治疗重点：吡格列酮可以活化

PPAR-γ及PPAR-αTZDs＋PPARγ＋α脂肪细胞体积和分布脂肪细胞性细胞因子的产生FFA代谢FFA↓改善胰岛素信号转导增加对葡萄糖的摄取改善胰岛β细胞功能增加肝和周围组织对胰岛素的敏感性改善糖代谢吡格列酮对脂质中枢的影响

单一／联合治疗研究

*p<0.05frombaselineandplaceboGoeke,B.,ExpClinEndocrinolDiabetes108(2000)Suppl2

单一治疗改善血脂n＝197，治疗16周＊+TGTCHDL-CLDL-CChangefrombaseline(mmol/L)＊P<0.01vsbaseline0

0.4

0.6

0.20.20.40.60.8-0.590.00＊+吡格列酮安慰剂0.060.230.160.040.210.17+P<0.05vsPLRosenblattSetal.CoronArteryDis2001Aug;12(5):413-23吡格列酮单一疗法

在终点脂质变化*p<0.05vsplaceboBaseline(mmol/L):3.783.353.041.031.025.825.754.5203.25.1-14.83.215.84.81.8-20-15-10-505101520TriglyceridesTotalcholesterolHDL-cholesterolLDL-cholesterolChangefrombaselineat16weeks(%)placebo(n=96)Pioglitazone30mg(n=11)**SchneiderR.etal,Diabetes48(Suppl1):A106,1999TakedaPharmaceuticalsAmericaInc.,DataonfileStudy026.*p

0.05vsbaseline†p

0.05vsplacebo2.923.283.201.981.115.555.482.93吡格列酮联合磺脲类

在终点脂质变化Baseline(mmol/L):SchneiderR.etal,Diabetes48(Suppl1):A106,1999Hanefeld,M.etal,ExpClinEndocrinolDiabetes108(2000)Suppl24.1-17-15.92.3126.610.2-20-15-10-5051015TriglyceridesTotalcholesterolHDL-cholesterolLDL-cholesterolChangefrombaselineat16weeks(%)placebo+SU(n=187)Pioglitazone30mg+SU(n=189)**††*****p

0.05vsbaseline+p

0.05vsplacebo3.393.093.061.111.095.515.493.37吡格列酮联合二甲双胍

在终点脂质变化Baseline(mmol/L):

EinhornDetal.,ClinTher;Vol2212,2000Hanefeld,M.etal,ExpClinEndocrinolDiabetes108(2000)Suppl21.11.511.9-9.74.110.27.78.5-15-10-5051015TriglyceridesTotalcholesterolHDL-cholesterolLDL-cholesterolChangefrombaselineat16weeks(%)placebo+metformin(n=160)Pioglitazone30mg+metformin(n=168)****++TakedaPharmaceuticalsAmericaInc.,DataonfileStudy014.*p<0.05vsplacebo2.743.153.391.111.115.375.542.96吡格列酮联合胰岛素

在终点脂质变化Baseline(mmol/L):0.4-0.2-1.4-10.4-0.79.12.813.3-15-10-5051015TriglyceridesTotalcholesterolHDL-cholesterolLDL-cholesterolChangefrombaselineat16weeks(%)placebo+insulin(n=187)Pioglitazone30mg+insulin(n=188)**MiyazakiYetal.Diabetes2000;49(SI);A117.吡格列酮对血糖控制和游离脂肪酸的影响Type2DiabeticPatientsonCombinationTherapyPioglitazone45mgo.d.+SUfor4months吡格列酮的临床疗效:

降低血糖改善高血压改善高血脂改善胰岛素抵抗预防心血管疾病改善内皮功能障碍治疗多囊卵巢综合症治疗肾脏血管并发症4.胰岛素抵抗空腹胰岛素、

C-肽、胰岛素原口服葡萄糖耐量试验胰岛素分泌:从基础值到最后测量值的改变量空腹胰岛素(IU/ml)C-肽(ng/mL)32,33裂解胰岛素原(pmol/l)

吡格列酮-二甲双胍:p=0.512

吡格列酮

二甲双胍

吡格列酮-二甲双胍:p=0.216

吡格列酮-二甲双胍:p<0.001(16.6%)(-2.1%)(-5.3%)(2.7%)(-30.2%)(-34.2%)-2.4-0.3-3-2-10123-0.20.1-10123-7.2-6.6-8-6-4-202OGTT：从基础值到治疗第52周时的曲线下面积改变吡格列酮–磺脲类:

p<0.001吡格列酮–磺脲类:

p<0.001葡萄糖(mmol*h/L)胰岛素(IU*h/mL)

吡格列酮

磺脲类-5.0-0.4-6.0-5.0-4.0-3.0-2.0-1.00.00.330.405101520253035吡格列酮的临床疗效:

降低血糖改善高血压改善高血脂改善胰岛素抵抗预防心血管疾病改善内皮功能障碍治疗多囊卵巢综合症治疗肾脏血管并发症5.心血管疾病炎症与心血管危险腹型肥胖胰岛素抵抗与代谢综合征

动脉粥样硬化危险性（ARIC) 胰岛素抵抗动脉硬化研究（IRAS)2型糖尿病

健康和营养普查(NHANES)对糖尿病人是危险的

胰岛素抵抗动脉硬化研究(IRAS)妇女健康研究(WHS)心血管健康研究(CHS)西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)相关的心血管危险动脉硬化症：一种炎症性疾病

斑块破裂???sdLDLsdLDLox-LDL单核细胞化学趋化mfO2泡沫细胞分化脂纹复合性(易受损的)斑块血管腔动脉壁内皮细胞炎症性细胞因子,IL-6,TNFa

ROS炎症指标,CRP,sVCAMMMP-9-平滑肌细胞移行MCP-1

PPAR-r抑制动脉粥样硬化的机制

降低炎症反应——抑制单核细胞/巨嗜细胞的移行——抑制单核细胞/巨嗜细胞的炎症作用巨嗜细胞和VSMC的MMP产生减少VSMC生长和移行下降血管紧张素原减少——内皮细胞功能改善非经典心血管疾病危险因素

胰岛素抵抗增加斑块破和血栓的风险,从而导致心肌梗死

斑块形成第VII因子第VIII因子冠状动脉交感紧张PAI-1TPAPG12血小板聚集纤维蛋白原vWF因子血栓斑块破裂C反应蛋白内皮素组织因子KullerLH,etal.AmJEpidemiol1996;144:537–547.RidkerPM,etal.NEnglJMed1997;336:973–979.LiuzzoG,etal.NEnglJMed1994;331:417–424.PradhanAD,etal.JAMA2001;286:327–334.RidkerPM,etal.NEnglJMed2002;347:1557-1565.C反应蛋白(CRP)的重要性是心血管疾病的危险因素预测未