预防ASCVD-跳出血脂看他汀

预防ASCVD事件--

跳出血脂看他汀巫嘉陵2014.11.15什么是ASCVD事件预防ASCVD事件的新策略（从血脂到血管）瑞舒伐他汀对亚裔人群预防ASCVD的证据他汀类药物的多效性（从血管到神经）预防ASCVD事件病例简介主诉：突发言语含混、左肢不利8天现病史：患者于入院前8天晚饭后突发言语含混，左上肢不能抬举持物，左下肢不能站立，不伴头痛、视物模糊，无抽搐及神志不清，查头CT未见出血，在发病后4小时予阿替普酶75mg静脉溶栓配合常规抗血小板和对症治疗。现左肢可在床面平移，为进一步治疗转入我科。

流行病学特点神经科查体一般情况：神清，轻度构音障碍，高级神经功能正常（MMSE评分27分，MoCA评分28分）颅神经：左鼻唇沟浅，伸舌左偏，余项正常运动及反射：左肢近端肌力II级，远端0级，肌张力轻度增高，左上肢腱反射（++），左下肢腱反射（+++），Babinski征（+）。感觉：左半身痛觉及振动觉减退MRI:右侧基底节区及侧脑室旁急性梗死灶MRA:大致正常实验室检查检查项目检查时间结果血常规2014.01.02正常血脂2014.01.02高密度脂蛋白0.74mmol/L↓低密度脂蛋白1.55mmol/L正常凝血四项2014.01.02纤维蛋白原4.43g/L↑风湿免疫全项2014.01.07CRP1.12mg/dl↑IG-E451IU/ml↑血糖2014.01.02正常同型半胱氨酸2014.01.0238

↑电解质2014.01.02磷1.53mmol/L↑

肝肾功能2014.01.02谷丙转氨酶53IU/L↑尿常规2014.01.02正常辅助检查检查项目检查时间结果心电图2014.01.02正常动态血压监测2014.01.02—01.03正常头MRI2013.12.26右侧基底节区及侧脑室旁急性梗死灶头PWI2013.12.26右侧基底节区低灌注头MRA2013.12.28右侧大脑中动脉M1段局限狭窄，M2段起始部轻度狭窄颈动脉超声2014.01.08右侧椎动脉流速偏低TCD2014.01.08右侧椎动脉血流速度减慢，血流频谱欠佳超声心动2014.01.08左室舒张功能减低胸片2014.01.08未见明显异常病因和发病机制吸烟饮酒家族高血压肥胖高同型半胱氨酸脂代谢紊乱（高甘油三酯、低高密度脂蛋白）TCD未见明显血管狭窄临床困惑如何进行二级预防抗栓？调脂？LDL1.55mmol/L抗炎？患者不需要一成不变的预防

个体化病因学分析规范化治疗方案发病机制↑右侧大脑中动脉M1段局限狭窄高分辨率头MRI(01.10)发病机制病因和发病机制吸烟饮酒家族高血压肥胖高同型半胱氨酸脂代谢紊乱（高甘油三酯、低高密度脂蛋白）TCD未见明显血管狭窄脑供血动脉狭窄动脉粥样硬化心血管疾病AtheroscleroticCardiovascularDisease（ASCVD）病因学分析监测血压、血糖、血脂地中海饮食，戒烟、限酒控制体重，适度锻炼阿司匹林100mgQD阿托伐他汀40mgQN二级预防方案什么是ASCVD事件预防ASCVD事件的新策略（从血脂到血管）瑞舒伐他汀对亚裔人群预防ASCVD的证据他汀类药物的多效性（从血管到神经）预防ASCVD事件2013ACC/AHA减少成人动脉粥样硬化性

心血管风险血胆固醇治疗指南紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险再次强调并只推荐他汀类药物在更广泛的人群中使用，以降低LDL-C及动脉粥样硬化性心血管疾病的重要性。临床ASCVD定义为:急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。StoneNJ.Circulation.2013Nov12.基于RCT证据——

指南对不同LDL-C降幅做他汀种类/剂量的明确推荐

高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗每日剂量平均约降低LDL-C≥50%每日剂量平均约降低LDL-C30%~<50%每日剂量平均约降低LDL-C<30%阿托伐他汀(40†)-80mg瑞舒伐他汀20(40)mg阿托伐他汀10(20)mg瑞舒伐他汀(5)-10mg辛伐他汀20–40mg‡

普伐他汀40(80)mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2–4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10–20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。†仅来自一项RCT的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量‡尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量 有充分证据的高强度他汀仅有——瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀80mg瑞舒伐他汀40mg未在中国上市StoneNJ.Circulation.2013Nov12.新指南明确指出，并非所有他汀剂量均有充分证据剂量瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀5mgX--------10mgAURORA1CARDS3,ASCOT−LLA4X20mgJUPITER2XIDEAL5,SEARCH1040mgXXHPS1180mg----IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9FDA不推荐1.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437–45.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495–504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425–35.9.SchwartzGG,,etal.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCHStudyCollaborativeGroup,AmHeartJ.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.12.StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]无证据瑞舒伐他汀40mg未在中国上市血脂异常的治疗进入了预防ASCVD的新时代降低胆固醇降低ASCVD风险指南视角卒中治疗从干预危险因素到干预动粥进程的重要研究SpenceJD,etal.Stroke.2010Jun;41(6):1193-9卒中治疗从干预危险因素到干预动粥进程的重要研究1997.1.1—2007.12.30在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊的患者(包括卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等)，n＝4378入选患者控制危险因素达标强化治疗稳定/逆转斑块1997年2003年2007年干预方法所有患者每年进行颈动脉斑块总面积（TPA）测量TCD监测颈动脉斑块微栓子SpenceJD,etal.Stroke.2010Jun;41(6):1193-9卒中治疗从干预危险因素达标到干预动粥进程可显著逆转斑块控制危险因素为目的干预动粥进程颈动脉斑块进展（cm2）+-SE斑块进展率迅速降低斑块进展率大幅增加SpenceJD,etal.Stroke.2010Jun;41(6):1193-9研究结论和启示卒中治疗从干预危险因素达标到干预动粥进程可显著逆转斑块积极检测斑块对诊治动脉粥样硬化疾病意义重大临床中应关注动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻找斑块证据启示SpenceJD,etal.Stroke.2010Jun;41(6):1193-9关键因素≥50%有效降低LDL-C是稳定逆转斑块的关键要素LDL-C强效他汀ASCVD减少ASCVD事件PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-13.StoneNJ.Circulation.2013Nov12.稳定逆转斑块内皮功能失调泡沫细胞

脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变破裂0LDL-C(mg/dL)冠心病事件(%)y=.0599x3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-PAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰剂;PR=普伐他汀LDL-C(mg/dL)507090110130150170190210冠心病事件(%)y=0.1629x4.6776R2=0.9029P<.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVEIT-PRPROVEIT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UCTNT80mgAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰剂;PR=普伐他汀510152025300一级预防二级预防他汀获益已被反复证实，故指南只对他汀治疗做明确推荐O’KeefeJHJr,etal.JAmCollCardiol.2004;43:2142-6ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.再次证明了他汀类药物更有效降低LDL-C，可稳定逆转动脉粥样硬化，从而减少心血管疾病的发生。什么是ASCVD事件预防ASCVD事件的新策略（从血脂到血管）瑞舒伐他汀对亚裔人群预防ASCVD的证据他汀类药物的多效性（从血管到神经）预防ASCVD事件JART

COSMOS疾病随时间进展早期病变疾病确诊应用不同检测技术、在不同疾病进程中均充分证实——瑞舒伐他汀可显著稳定逆转动脉粥样硬化中国REACH

研究还证实了瑞舒伐他汀使富含脂质核心退缩从而改善斑块稳定性的作用CrouseJR,etal.JAMA.2007;297(12):1344-53.

NissenSE,etal.JAMA2006;295:1556–65NichollsSJ,etal.CurrMedRes

Opin.2011Jun;27(6):1119-29颈动脉内膜厚度(cIMT)B超血管内超声(IVUS)核磁共振成像(MRI)ARTMAP4.UnderhillHR,etal.AmHeartJ.2008;155:e1-85.KiniAS,etal.JAmCollCardiol.2013;62(1):21-9.亚裔证据中国荟萃分析亚裔人群能够安全的他汀剂量范围内稳定逆转斑块数据

JART延长研究背景：JART研究结果显示，瑞舒伐他汀强化降脂治疗12个月较普伐他汀的常规治疗更有效延缓IMT进展目的：评估瑞舒伐他汀强化降脂治疗24个月是否可逆转颈动脉内膜中层厚度方法：

主要终点：平均IMT自基线至24个月的变化高血脂症患者：LDL-C≥140mg/dL；最大IMT≥1.1mm；≥20岁；排除在研究开始前1个月内曾接受他汀治疗的患者瑞舒伐他汀组目标LDL-C：一级预防<80mg/dL二级预防<70mg/dL普伐他汀组目标LDL-C：基于2007年日本动脉粥样硬化学会（JAS）指南随机化研究停止瑞舒伐他汀组*目标LDL-C：一级预防<80mg/dL二级预防<70mg/dL锻炼和饮食治疗01224每个时间点评估：IMT、血脂、GSM、SBP/SBP、安全性导入期判断患者合格NoharaR,etal.CircJ.2013;77:1526-33.亚洲人群，常规剂量

瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。JART延长研究结果：

常规剂量瑞舒伐他汀有效逆转动脉粥样硬化进展NoharaR,etal.CircJ.2012;76(1):221-9NoharaR,etal.CircJ.2013;77:1526-33.瑞舒伐他汀普伐他汀亚洲人群，常规剂量

瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=7.9mg

瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。COSMOS研究主要终点：采用IVUS评估的动脉粥样硬化斑块总体积（TAV）的变化CHD=冠心病;CAG=冠状血管造影;PCI=经皮冠状介入治疗;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;TC=总胆固醇;IVUS=血管内超声;hsCRP=高敏C反应蛋白患者(n~200)20–75岁CHD,计划行CAG/PCI未接受他汀:LDL-C≥3.6mmol/L或TC≥5.7mmol/L接受他汀治疗:LDL-C≥2.6mmol/L或TC≥4.7mmol/L访视:周:–1–8合格00瑞舒伐他汀2.5–20mg72883293610401144124813521456156016641768187219766245204163122814IVUS/CAG脂质/hsCRPIVUS/CAG脂质hsCRP脂质脂质脂质hsCRP脂质脂质所有访视均评价耐受性TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.亚洲人群，常规剂量

瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。COSMOS结果：

瑞舒伐他汀2.5-20mg显著逆转斑块自基线变化的百分比(%)斑块体积-5.1%*7.3%*0.8%#管腔体积血管体积*P＜0.0001,#P＝0.4673瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg

亚洲人群，常规剂量

TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。REACH研究:低剂量瑞舒伐他汀对中国患者颈动脉斑块

消退和血管滋养管的影响：一项前瞻性MRI临床研究研究背景多项研究证实强化他汀治疗可延缓或逆转动脉粥样硬化的进展，但少有研究既评估低剂量他汀逆转疾病的作用，又评估其对血管滋养管的影响研究方法Duetal,PresentedattheAmericanCollegeofCardiologymeeting2013.Poster1184-369.2013MRI：核磁共振成像；LRNC：富含脂质的坏死核；Vp：部分血浆容量*评估时间点：基线、治疗后第3个月、第12个月、第24个月无症状患者(N=43)100mg/dL≤空腹LDL-C≤250mg/dL16%-79%颈动脉狭窄既往未使用他汀治疗瑞舒伐他汀5-20mg/d使LDL-C<80mg/dL(平均11mg/d)评估指标脂质水平*颈动脉MRI*斑块体积变化LRNC变化外膜Vp变化研究结果斑块体积与基线相比无显著变化(P>0.05)瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。P<0.001P<0.001↓42.2%↑10.3%****与基线相比：*P<0.01；**P<0.05*与基线相比：P<0.05**MRI：核磁共振成像；LRNC：富含脂质的坏死核；Vp：部分血浆容量REACH结果：低剂量瑞舒伐他汀(≤20mg/d)

有效降低LDL-C、改善斑块成分、延缓斑块进展Duetal,PresentedattheAmericanCollegeofCardiologymeeting2013.Poster1184-369.2013研究结论MRI首次用于分析中国患者的动脉粥样硬化逆转情况低剂量他汀治疗中国患者对斑块体积和成分、血管滋养管的获益与西方患者采用强化他汀治疗的疗效相似瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。瑞舒伐他汀(≤20mg)稳定逆转亚裔人群

动脉粥样硬化斑块研究种族平均剂量(mg/d)结果(对斑块/CIMT影响)REACH1中国11改善成分JART2,3日本7.9延缓COSMOS4日本16.9逆转ARTMAP5韩国10逆转Hongetal6韩国20逆转瑞舒伐他汀(≤20mg)稳定逆转亚裔人群动脉粥样硬化斑块的研究1.Duetal,PresentedattheAmericanCollegeofCardiologymeeting2013.Poster1184-369.2013；2.NoharaR,etal.CircJ.2012;76(1):221-9;3.NoharaR,etal.CircJ.2013;77:1526-33.4.TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.5.LeeCW,etal.AmJCardiol.2012;109:1700-4.6.HongYJ,etal.CircJ.2011;75(2):398-406.瑞舒伐他汀40mg未在中国上市瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。什么是ASCVD事件预防ASCVD事件的新策略（从血脂到血管）瑞舒伐他汀对亚裔人群预防ASCVD的证据他汀类药物的多效性（从血管到神经）预防ASCVD事件关键因素≥50%有效降低LDL-C是稳定逆转斑块的关键要素LDL-C强效他汀ASCVD减少ASCVD事件PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-13.StoneN