项目十 质量控制与质量保证

项目十

质量控制与质量保证GMP实务教程CONTENTS目录任务二  持续稳定性考察任务一  质量控制实验室管理任务三  变更控制任务四偏差处理任务五纠正措施与预防措施任务六供应商的管理3学习目标知识目标：1.掌握GMP关于质量管理的相关要求，质量检验管理的相关要求；变更与偏差的分类；纠正和预防措施等的相关规定。2.熟悉变更与偏差的处理流程，纠正措施与预防措施。3.了解持续稳定性考察，供应商的评估和批准。技能目标：1.能根据GMP规范要求，对药品生产进行质量控制与质量保证工作。2.能按照预防偏差和纠正偏差的方法、风险控制方法、变更验证的方法解决生产中的问题。

2012年7月，一位感染发热患者到某医院输液，护士配制氨芐西林输液时，发现一瓶氨芐西林粉针瓶内有一黑点，仔细观察，里面竟然有一根不足2mm的头发，护士立即将这一情况报告医院药事管理委员会，经调查这批药品的检验报告说明这批药品是合格的。

讨论：

1.药品当中出现头发，是质量控制环节还是质量保证环节出现了问题？2.药品检验报告合格能否代表药品质量就是合格的？3.如果你是企业质量管理人员，在接到医院反馈后，应当进行哪些工作？案例导入任务一  质量控制实验室管理56具体职责主要包括以下内容：1.严格执行物料与产品的内控标准及检验标准操作规程，确保实验的准确可靠，对自身的实验工作的质量负责；2.负责对物料与产品进行抽样、检验、留样及样品持续性考察，并出具检验报3.负责对检测数据和化验结果进行复核；4.正确使用检验用仪器及计量器具，并做好校准、检定管理工作；5.负责标定检定用标准品、对照品6.负责监测洁净室（区）的尘粒数和微生物数7.可以向有关部门汇报质量检验信息，为纠正偏差和提高产品质量提供依据。一、人员要求7

质量控制实验室应根据需要设置的各类实验室，实验室应与药品生产区分开。质量控制实验室应当配备与生产规模相适应的检验设施与设备；药典、标准图谱等必要的工具书及标准品或对照品等相关的标准物质。二、设施要求81.配备足够数量与其相适应的检验仪器及相关的标准物质2.试剂、试液、培养基和检定菌的管理3.标准品或对照品的管理三、仪器与试剂管理9质量控制实验室应当至少有下列详细文件：1.质量标准；2.取样操作规程和记录；3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；4.检验报告或证书；5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；6.必要的检验方法验证报告和记录；7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。四、文件要求101、取样人员取样的人员必须是经QA授权，有一定的学历、资历、经验并经过相关培训的人员2、取样设施取样设施应能符合以下要求：取样区的空气洁净度级别应不低于被取样物料的生产环境。预防因敞口操作与其他环境、人员、物料、产品造成的污染及交叉污染。在取样过程中保护取样人员。方便取样操作，便于清洁。3、取样工具

取样辅助工具包括：包装开启工具、除尘设备、重新封口包装的材料。

液体、固体、无菌药物取样应分别使用适宜的取样工具或取样环境。五、取样管理114、取样办法取样须建立操作规程5、取样量中药材、中药饮片和贵细药材一般不得少于检验所需用量的3倍；原辅料取样量原则上与《中国药典》第四部通则规定的中药材取样量相同；

包装材料按取样方案抽取规定的数量即可；

中间产品和待包装产品按批号每批抽取，取样量为供两次全检用量；

成品成品按批取样一般不得少于检验所需用量的3倍。12六、留样管理1、留样原则留样应当能够代表被取样批次的物料或产品，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节；存放留样的容器应贴有标签。原辅料标签需注明产品名称、产品批号、取样日期、储存条件和储存期限等；成品的留样容器标签需注明产品名称、批号、失效期及留样的保留时间同时留样需要有相应的记录。2、留样要求应当按照操作规程对留样进行管理；留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样。13六、留样管理3、留样期限

成品留样应该根据批准的储存条件进行储存，至少储存至效期后1年。原始物料应按照生产商/供应商要求的条件储存，如果稳定性许可的话应储存到物料失效期后2年。4、留样观察

在效期内出现外观异常时（例如外包装变形、褪色、字迹不清晰或掉字等），公司质量管理部门应对异常现象进行全面彻底调查并采取相应纠正和（或）预防措施。任务二  持续稳定性考察1415持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。持续稳定性考察是通过稳定性试验实现的，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。16持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容：

每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；

相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法检验方法依据；

合格标准；

容器密封系统的描述；

试验间隔时间（测试时间点）；

贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）；

检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。一、持续稳定性考察原则17

考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析

关键人员，尤其是质量受权人，应当了解持续稳定性考察的结果；

应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查二、持续稳定性考察的基本要求18持稳定性考察分为原料药和药物制剂两个部分，均包括以下试验：影响因素试验、加速试验及长期试验。（一）影响因素试验1.高温试验开口置60℃温度下考察检测。若有明显变化则置40℃试验。2.高湿度试验开口置恒湿25℃，相对湿度90%±5%放置，若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验。3.强光照射试验开口置有适宜的光照装置内，于4500±500勒克斯考察供试品的外观变化。三、持续稳定性考察试验19（二）加速试验在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。考察项目检测。

（三）长期试验在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月，每3个月取样考察检测，12个月以后仍需要继续考察。将结果与0个月比较，以确定药物的有效期。任务三  变更控制2021药品生产企业应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。一、变更要求22根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量或对产品的验证状态的影响程度，可将变更分为三类：1.Ⅰ类变更为一般变更，对产品关键的质量特性不产生影响。2.Ⅱ类变更为次要变更，对产品关键的质量特性基本不产生影响，通过确认和验证结果支持的变更。此类变更由企业控制，无须向药品监督管理部门批准或备案。3.Ⅲ类变更为主要变更，对产品关键的质量特性有潜在的重大影响，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。是需要报送药品监督管理部门批准的变更。二、变更分类23（一）变更涉及的范围1.产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；2.关键中间控制点及成品的检验结果出现异常；3.所有不符合质量标准的批次及其调查结果；4.所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性考察结果不符合要求或出现异常；5.生产工艺或检验方法等的所有变更；6.已批准或备案的药品注册所有变更；三、变更控制的范围24（一）变更涉及的范围7.稳定性考察的结果及出现的任何不良趋势；8.所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查结果；9.与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果达不到要求和目标；10.新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作需要；11.相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态结果不符合要求或异常；12.委托生产或检验的技术合同履行情况不符合要求或出现异常。25变更控制流程包括以下内容：1.变更的申请

2.变更的评估

3.变更的审核和批准

4.变更执行

5.变更效果的评估

6.变更关闭四、变更控制流程26四、变更控制流程图10-2企业变更控制流程图任务四  偏差处理2728偏差是指任何偏离生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程的情形。各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。291.生产偏差由于物料平衡超出合理范围、生产过程时间控制超出工艺规定范围、生产过程工艺条件发生偏移变化、生产过程中设施、设备突发异常可能影响产品质量等原因产生偏差。2.检验偏差由于质量控制实验室检验过程中的相关因素引起的检验结果偏差，如取样、仪器、试剂、检验操作、计算错误等原因引起的偏差，也叫“实验室偏差”。3.物料偏差由于仓库发错物料，采购部门误购物料等原因产生偏差。4.介质偏差由于工艺用水质量不符合规定、洁净车间的尘粒数及微生物超标、洁净车间的温湿度超出控制范围，经调整后仍无法达到规定标准、压缩空气、蒸汽等介质的控制参数发生偏移变化等原因产生偏差。一、偏差的来源301.重大偏差是指已经或可能对产品质量造成不可挽回的实际或潜在影响的偏差，需对其立即销毁处理，如混药、混批、包装材料混淆等。2.次要偏差是指已经或可能对产品质量造成不可挽回的实际或潜在影响的偏差，即在偏差出现后，已明显对产品质量产生影响，需对其重新处理或销毁处理等。如设备故障、差错、损坏、关键参数偏离，测试结果未达到质量标准或超过警戒水平，清场不合格。3.一般偏差是指发现后可以采取措施立即予以纠正、现场整改，无需深入调查即可确认对产品质量无实际和潜在影响的偏差。如非关键部位的设备故障等。二、偏差的分类31企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。三、偏差的处理程序32三、偏差的处理程序任务五  纠正措施与预防措施3334

纠正措施是指消除已发现的不符合和不良原因所采取的措施，防止问题再次出现。

预防措施是指消除潜在的不符合或其他隐患所采取的措施防止问题出现。纠正措施和预防措施区别在于纠正措施是防止问题再次发生，而预防措施是防止问题发生。35

消除偏差、缺陷、不规范或其他隐患；

防止已识别的偏差以及潜在隐患再次发生，可降低因缺陷无法消除造成的风险；

减少已知的偏差和事故造成的药品召回频次，确保一次合格率提高；

确保生产管理和质量控制符合药品标准和监督管理法规要求；使生产管理和质量控制过程更严格、持续，提高客户满意度。一、实施纠正与预防措施的意义361．企业所有员工：企业所有员工正确理解纠正和预防措施（CAPA）规程的要求。2．CAPA措施负责人：CAPA措施负责人应根据批准的计划，在规定期限内完成相应的整改措施。定期检查计划的进展。3．质量部：质量部负责建立和维护纠正和预防措施（CAPA）系统；批准CAPA的执行；确保CAPA的合理性、有效性和充分性；批准CAPA的变更，包括完成期限的延长；跟踪CAPA实施进展情况。4．质量受权人：批准涉及产品召回、药品监督管理部门检查发现的风险级别较高问题的整改措施等。二、实施纠正与预防措施的职责37应将纠正措施与预防措施编制形成文件，主要包括如下内容。1.评审不合格（包括顾客投诉）。2.确定不合格的原因。3.评价确保不合格不再发生的措施的需求。4.确定和实施所需的措施。5.记录所采取措施的结果。6.评审所采取纠正措施的有效性。三、纠正和预防措施文件编制的要求38四、纠正与预防措施管理流程图任务六  供应商的管理3940（一）企业资质1.原辅料供应商应持有《药品生产许可证》或《药品经营许可证》，所购原料在生产经营范围内，产品有质量标准及批准文号；2.直接接触药品的包装材料和容器的供应商，应取得《药包材注册证》，印刷包装材料企业需具合法资质；3.进口原辅料供应商应持有国家药监局核发的注册证书。一、供应商的评估41

（二）质量体系1.厂房与设施、设备条件；2.原材料来源；3.质量保证体系；4.人员及培训；

5.产品质量；6.供货能力；7.企业信誉；8.协作态度。42一、供应商的质量审核1.审核内容

对供应商的质量审核的内容主要是产品质量审核、过程质量审核、质量管理体系审核，即前述调查的内容。2.审核组织

对供应商的审核应成立审核小组。企业以规程形式，明确规定对新选择供应商进行质量审核时，审核小组由供应部门、质量管理部门、物料使用部门、科研技术部门的管理和技术人员组成，其中，质量管理部门的人员必须协同质量审核工作。审核小组成立后，依规程确定一名组长并由其对小组成员的工作内容进行具体部署。433.审核程序①材料审核；②样品检测、验证、质量标准及检测方法的确定；③实地考察；④信息反