氢的替代亲核取代反应的研究进展

氢的替代亲核取代反应的研究进展

芳环和异环化合物的提取物反应主要分为两类：亲电性反应，第二类是亲电性反应。在这种反应中，第一步是阳离子攻击亲电性异环或异环，形成带正电的-络合物6g的近代反应。第二步是去除-它可以作为特定物质的异构环或环的碎片，并以-它作为一个整体。与亲电反应不同，异质核在亲电反应反应中攻击异质核或异质核，形成带负电的-络合物6g的碎片，然后从-络合物中去除带负电的脱电基。以对岸x代替硝基苯，亲核取代反应可以表示为scheme1。由于硝基是强拉电子取代基,使苯环或杂芳环的电子云密度降低,从而成为很好的亲电化合物或亲电的底物,硝基的邻对位亲电效应更加明显.苯环上的硝基越多,亲电性越强.在化学工业中希望得到纯的2,4-和2,6-二硝基甲苯,需要除去间位取代的二硝基甲苯;军事工业中要得到2,4,6-三硝基甲苯(TNT),需要除去不对称三硝基甲苯,通常分别用亚硫酸钠处理它们的粗产品,使C-3上的硝基被磺酸基取代转化成水溶性的硝基磺酸钠,其原因就是C-3被其邻对位的硝基激活,更倾向于亲核取代.由上所述,硝基芳环和硝基杂芳环化合物亲核取代反应具有重要的应用价值.在对氯硝基苯的亲核取代反应中,亲核试剂不仅加成到带氯的碳原子上,还可以进攻硝基邻位带氢的芳环碳原子,在强碱条件下其加成速率比在带氯的碳原子上的亲核取代速率快.在其它对位取代硝基苯中,强碱条件下,亲核试剂同样可以加成在硝基邻、对位带氢的碳原子上,形成σH-络合物.如Scheme2所示,若亲核试剂是带有离去基团X的负碳离子,则在碱的诱导下,离去基X可以从σH-络合物中代替氢离开,形成硝基芳香化合物的亲电取代产物.从σH-络合物中脱去的是X,而不是芳环上的H,离去基X起到了替代氢离开的作用,这就是所谓的替代取代(vicarioussubstitute).为了区别于SNAr,此类反应被定义为氢的替代亲核取代即VNS.VNS类似于Frield-Crafts反应,因为这两种反应的母体都包括了卤素或其它的离去基.从芳香化合物底物来看,不能进行Frield-Crafts反应的底物,如硝基芳香化合物却能进行VNS反应,所以VNS弥补了Frield-Crafts反应的不足,成为芳香化合物反应中的又一新领域.1关于vns机的讨论1.1通过碱诱导的-/f-取代化合物2合成vns反应VNS过程无疑是通过中间体σH-络合物的形成,然后脱去离去基X-生成最终产物.其中σH-络合物转变成产物有两种途径:1,2-氢(负离子)转移或碱诱导的β-消除.因为碱对这两个过程的反应速率影响不同,所以可以通过氟代硝基苯中氢和氟的分子内竞比(Scheme3),以及硝基苯与对卤代硝基苯中氢和X的分子间竞比(Scheme4)实验来检验σH-络合物转变成产物的途径.Scheme3分子内竞比实验中,随着碱与亲核试剂比率的增大,SNAr反应产物4的量减少,而VNS反应产物5的量增大,当比率为2.0时,5的产率最高,当比率达到4.0时,只有极少量的4生成.由此可见H-/F-取代比率以及2转变为产物5受碱浓度影响较大,过量碱的存在有利于产物5的生成,即有利于VNS反应进行.在Scheme4分子间竞比实验中,无论是F取代还是Cl取代硝基苯,碱用量越大,越倾向于VNS反应,这说明VNS是经过碱诱导的β-消除脱去离去基的.上述结论表明在高浓度、强碱条件下,亲核加成形成的σH-络合物经过快速的β-消除生成稳定的醌式结构,而σF-络合物中负电基团的离去与碱的浓度无关,因此亲核反应主要沿着VNS反应的方向进行.我们可以确定VNS反应是先经历一个可逆的亲核加成反应,再经过一个碱诱导的β-消除反应得到最终产物.在最近的研究中,Makosza等指出卤素取代的硝基芳香环进行VNS反应时,卤素可以活化硝基的邻、对位,加速其VNS反应速率,而对自身所连碳原子起到了一定的保护作用,降低了它进行亲核取代的活性.1.2碱与碱的浓度对vns反应速率和强度的影响竞比实验证明了VNS反应分两个步骤:氢的亲核加成和碱诱导的β-消除,但究竟哪一步是VNS的速控步骤呢?最初Makosza等认为第一步亲核加成是一个快速可逆的过程,第二步β-消除速率较慢,但该组人员最近的研究表明VNS的反应速率受碱的浓度和强度影响较大.研究中假定采用近似稳定态,则VNS的反应过程可表示如Scheme5.VNS反应的速率常数kVNS可以表示为Eq.1.由Eq.1可知,VNS反应速率常数kVNS和碱的浓度并不完全成线形关系,如图1所示.在相对较低碱浓度范围内,k-1>>k2[B-],Eq.1可以简化为Eq.2.此种情况下VNS反应受热力学因素控制,σH-络合物的形成是一个快速可逆的过程,而β-消除一步较慢,是速控步骤.整个VNS反应的速率与碱的浓度和强度呈线形关系.在相对较高碱浓度范围内,一般碱的用量至少为底物的几十倍以上,k-1<<k2[B-],Eq.1可以简化为Eq.3.此情况下VNS反应受动力学因素控制,β-消除反应快速进行,而σH-络合物的形成可以看作是一个不可逆的过程,亲核加成一步为速控步骤.1.3vns反应和scheme6反应速率之比Makosza在早期的研究中认为D代比H代的VNS速率快,并且动力学同位素效应影响σH-络合物的形成速率,即产生二级动力学同位素效应.但进一步研究中他又指出这种说法是不确切的,因为它不是明确建立在动力学控制的k1Hk1D<1或是热力学控制的KH/KD<1的基础上的.在进一步研究中,VNS反应和SNAr反应的速率之比(vVNS/vSNAr)用Eq.4来表示.实验中采用至少比硝基芳香环底物过量十倍的亲核试剂,所用强碱的量稍少于亲核试剂.强碱的作用只是使亲核试剂去质子,形成负碳离子,负碳离子作为真正起作用的弱碱,在反应过程其浓度可以看作是恒定的.研究中采用氯甲基甲苯基砜(11)与4-溴-2-氟代硝基苯(12)及4-溴-6-氘-2-氟代硝基苯(13)分别反应(Scheme6)作模型,底物12(13)的浓度为0.003mol/L,11的浓度在0.02~0.6mol/L之间变化,二者的vVNS/vSNAr比值有明显差别,如图2所示.氘(D)对氟取代的速率影响可以忽略不计,很明显,在低碱浓度下,D的VNS比H的VNS反应稍慢一些,即产生一级动力学同位素效应;而在高碱浓度下,可以观察到二级动力学同位素效应,D的VNS比H的VNS反应快一些.2vns反应的定位效应VNS反应被广泛应用到硝基芳环和带硝基芳香性杂环的亲核取代反应中,反应的定位效应和硝基芳环的结构、亲核试剂的类型及反应条件有关.2.1硝基苯酚盐系化合物形成的机理VNS反应中的亲电芳环可以是带有一个或多个CF3,NO2,CN,COOR,COR,Cl,Br等拉电子基团的苯、萘、喹啉、喹喔啉、吡嗪、吡啶、吡唑、咪唑以及类似的芳环.在单硝基取代的芳香化合物中,VNS反应主要发生在硝基的邻位和对位,如果芳环上还连有其它吸电子基团时,亲核取代反应与VNS反应发生竞争.当取代基自身能与阴离子反应时,该反应也会和VNS反应发生竞争.例如当取代基为2-PhCO时,只发生VNS反应,但取代基为4-PhCO时,Darzen缩合是主要的,而当取代基为3-PhCO时,发生VNS反应还是Darzen缩合取决于反应条件.有趣的是,如果硝基芳香化合物中含有酸性基团,如羧基,在强碱作用下,生成羧酸根负离子,其负电荷与芳环并不发生直接共轭作用,所以硝基芳香化合物中,酸性基团的存在并不影响VNS反应.硝基苯酚盐中,氧负离子与苯环发生直接共轭作用,减小了硝基芳环的亲电性,不能发生VNS的亲电加成.芳香环上连有多个硝基时,只要硝基的邻位或对位上有氢即能发生VNS反应,有几个氢则能发生几次VNS反应.加成到环上的负离子与芳环发生直接共轭,钝化硝基芳环的亲电性.一个亲核试剂负离子加入芳环的作用抵消了一个硝基致活芳环的亲电性.如在1,3,5-三硝基苯中,可以发生三次VNS反应,但分别引入一个、两个或三个负离子的VNS速率逐渐减慢.以上说明底物芳香环的结构对VNS定位效应有很大的影响.对π电子稳定能量的计算表明反应过程受亲核试剂的HOMO轨道和底物的LUMO轨道相互作用控制,这些稳定能量数值与观察到VNS反应较强的定位效应相符.2.2亲核试剂的空间位置VNS反应的亲核试剂可以是带有离去基团的负碳离子、负氮离子和负氧离子,它们的空间因素对加成和消除两步均有影响,但对消除一步的影响尤为明显.亲核试剂所占据的较大空间位置阻碍了有利于邻位σH-络合物β-消除的反式共平面构象的形成,如图3所示.硝基苯发生VNS取代反应时,比较庞大的亲核试剂如主要选择在底物中硝基的对位发生取代.但是当硝基对位被占据或是间位取代基所占空间太大时,一些叔碳负离子可以在邻位发生反应.2.3紧密离子和甲基芳环在VNS反应中,当负碳离子和阳离子生成松弛离子对时,邻位取代产物与对位取代产物之比由负碳离子的类型决定而不是由阳离子和溶剂的种类决定.而当负碳离子和阳离子以紧密离子对的形式存在时,由于硝基中氧原子负电荷与紧密离子对中阳离子的作用(图4),使VNS更倾向于邻位加成.硝基芳环与氯甲基苯基砜及乙腈衍生物的许多反应中可以观察到这种较强的定位效应.许多实验表明有利于β-消除的因素,如采用较高浓度的强碱或是采用带有不止一个离去基团的亲核试剂,可以促进VNS反应的邻位定位效应.另外,低温有利于邻位取代,但是所有VNS反应速率,尤其是σH-络合物的解离速率降低了.3vns反应应用3.1烯烃底物和vns烷基化反应Makosza等以氯甲基苯基砜作亲核试剂和硝基苯反应为例,阐述了VNS反应的原理,该类反应中生成Ar—C键,这也是VNS烷基化反应的典型例子.近几年来VNS烷基化反应在有机合成领域得到了广泛的应用[15~23].Makosza等还对五元杂芳环的VNS反应原理和定位效应做了大量的研究,另外一些含硫的五元杂环或环丙烷的衍生物作亲核试剂与硝基芳环进行VNS反应时,五元环或三元环被打开(Scheme7).1-氨基-9,10-蒽醌或1-羟基-9,10-蒽醌也可以和氯甲基苯基砜发生VNS反应,但反应过程与氨基或羟基取代的蒽醌特有的共振结构有关,取代基的供电作用强反而有利于VNS反应进行(Eq.5).VNS烷基化反应对于亲电烯烃底物的应用范围十分有限,但由于萘醌的亲电特性,碳负离子可以和萘醌衍生物发生VNS烷基化反应(Scheme8).2004年Makosza等通过对VNS和烯烃亲核取代(SNV)竞比试验的研究进一步阐述了烯烃进行VNS反应的机理(Scheme9).3.2强碱碱条件下合成羟基VNS反应也可以形成Ar—O键.由于过氧负离子具有高的亲核性和较弱的O—O键,因而叔丁基过氧化氢或异丙基苯过氧化氢与硝基芳环或硝基杂芳环在强碱条件下反应,可生成对位或邻位硝基苯酚等化合物(Scheme10),选择合适的条件可以控制羟基的定位.例如硝基苯与异丙基苯过氧化氢在碱液中反应,主要生成对位羟基取代的硝基苯,而且这种强的对位定位效应可通过调节试剂中水的量来控制.3.3,7-二硝基苯并呋喃VNS胺化反应是VNS反应中的一大类反应,研究人员对此也做了大量的研究,Makosza等在实验的基础上阐述了VNS胺化反应的反应机理.目前,最常用的胺化试剂有羟胺、1,1,1-三甲基肼碘化物(TMHI)、4-氨基-1,2,4-三唑(ATA)和硫醇胺等.经过VNS反应使硝基芳环直接氨化,反应条件温和、操作简便、产率高,所以VNS胺化反应自发现以来就广泛应用于军事化学上多氨基多硝基化合物的合成.最早的胺化反应是由Meisenheimer和Patzing引入的,他们用1,3-二硝基苯与羟胺在强碱和甲醇中反应得到1,3-二氨基-2,4-二硝基苯(DADNB,Eq.6).Norris和Chafin在1985年重新研究Eq.6的反应,并用羟胺水溶液转化4,6-二硝基苯并呋咱为5,7-二氨基-4,6-二硝基苯并呋咱(CL-14,Eq.7).Eq.7中使用了H2O,它是绿色溶剂,价格低廉.但不幸的是以它作溶剂不能将2,4,6-三硝基苯胺或三硝基苯转化为三氨基三硝基苯(TATB).TATB是美国能源部批准的唯一单质钝感炸药,对枪击、碰撞、摩擦等意外刺激非常钝感.美国绝大部分核航弹及核弹头使用了以TATB为基的高聚物粘结炸药.民用方面,TATB可用于石油深井射孔弹和制造液晶及电磁材料.近几年美国劳伦斯利弗莫尔国家实验室(LLNL)含能材料中心先后选用了TMHI、羟胺和ATA三种试剂应用VNS胺化法将苦基胺转化为TATB.反应式如Scheme11所示.起初使用TMHI作胺化试剂,在10g量的生产中取得了令人满意的结果,但是在1kg级的中试中产生了大量有腐蚀性和毒性的三甲胺气体,并且产物纯度不高.盐酸羟胺作胺化剂时,其费用低但产品中杂质太多.ATA的胺化活性介于羟胺和TMHI之间,反应在70℃下进行,杂质易于处理,反应条件安全.在100g量试验中,选用ATA作