医学临床-营养支持与免疫调节

营养支持与免疫调节

营养概念的演变营养支持代谢支持营养药理学（免疫营养）具有免疫药理作用的营养素以特定的方式增强免疫细胞的应答能力，维持适度的免疫反应，调控细胞因子产生和释放，减轻过度的炎症反应，维持肠屏障功能。特殊营养素：谷氨酰胺（Gln），

ω-3FA（Fishoil），精氨酸（Arg），核苷与核苷酸，膳食纤维，益生菌

在细胞外液中,占游离氨基酸的25%

在细胞内液中，占游离氨基酸的60%

主要存在于骨骼肌中很少比例的游离谷氨酰胺存在于血浆中谷氨酰胺

—体内最丰富的游离氨基酸其它氨基酸（克）在组织间转运氮源体内浓度最高的游离氨基酸蛋白质合成的前体嘌呤、嘧啶、核苷酸和氨基酸合成的前体快速增殖细胞的主要代谢原料（肠粘膜细胞、免疫细胞）谷氨酰胺—体内最重要的游离氨基酸

创伤 局部/全身性损伤 大手术 感染 肠道疾病 烧伤 营养不良 胰腺炎分解代谢时谷氨酰胺严重缺乏细胞内谷氨酰胺显著下降这种下降不能被传统的营养支持扭转创伤引起器官间谷氨酰胺的流动肌肉和肺脏谷氨酰胺的外流加速谷氨酰胺下降的原因谷氨酰胺转移到—胃肠道—免疫细胞—肾脏修复损伤的胃肠道粘膜促进淋巴细胞增殖调节酸碱平衡:

肌肉蛋白降解肠道粘膜的通透性增加免疫功能受损谷氨酰胺水平下降的后果

只有补充谷氨酰胺,才能纠正这种不良状况!

持续分解代谢状态肠道细菌和毒素移位免疫机能下降谷氨酰胺临床作用

给予分解代谢病人必需的谷氨酰胺能有效地：改善氮平衡，增加蛋白质合成维持肠道粘膜完整性保护肠道整体防御功能调节免疫功能降低重症患者医院感染

谷氨酰胺池补充谷氨酰胺维持免疫细胞功能有效清除进入体内的细菌维持/修复

肠道粘膜屏障减少肠道细菌和内毒素进入体内减少肌肉分解代谢

改善氮平衡补充谷氨酰胺的作用谷胱甘肽合成

抑制自由基利用度(抗炎作用）危重病与谷氨酰胺健康机体：Gln是非必需氨基酸危重疾病状态下成为条件必需氨基酸危重症状态下，体内Gln水平下降低水平谷氨酰胺与免疫功能降低及病死率相关Glutamineinthecritically-illPalmerTEA,GriffithsRD,JonesC..Nutrition1996;12(5):316-320plasmaGlnmmol/lPlasmaGlutaminereducedto54%normalmuscleGlnmmol/kgwetwtMuscleGlutaminereducedto27%normalmeans&95%CI02468101214NormalPatients血浆Gln下降至正常的50-60%肌肉Gln下降至正常的25-40%Griffiths,Jones,Palmer.Nutrition1997;13:295-302Gln-PN对危重病人6个月预后的影响病例选择不能或不适合肠道营养

病情严重(APACHEII>10)GI功能衰竭大多与严重感染相关(胸部或腹部)前瞻性、随机化、双盲试验42例谷氨酰胺vs.

–42例标准营养方案等热量、等氮量并发症与6个月的死亡率和住院费用Gln-PN对危重病人6个月预后的影响Griffiths,Jones,Palmer.Nutrition1997;13:295-302Gln-PNPN-days对照-PN**>10days**PN>10d生存率下降

p=0.03

0510152025301to1011to20>200510152025301to1011to20>20LivedDied补充谷氨酰胺缩减重症患者住院费用Griffiths,etal.Nutrition,1997,13(4):295-302研究组(n=42)患者每天补充2.5％L-Gln1000ml.对照组患者(n=42)给予等氮量等热卡的营养液

含谷氨酰胺肠外营养在ICU的应用Griffithsetal.Nutrition1997;13:295-302Griffithsel.Nutrition2002;18:546-552

生存率2001801601401201008060402001.11.0.9.8.7.6.5.4.3.2.1.0入院到6个月天数谷氨酰胺57%研究前38%对照组33%24/4214/4210/26生存率提高,p=0.049抵抗感染能力提高重复感染率下降12v21,p=0.026

ICU多器官衰竭15v226个月的存活率改善24/42v14/42,p=0.05营养支持大于5天者有差异

62%9/25v18/27,p=0.05合并ARF的死亡率下降9/23v20/24,p=0.02存活者医疗费用下降50%补充谷氨酰胺调节呼吸衰竭患者免疫功能22例病人随机分成两组研究组(n=11)按1.5ml/kg静脉补充Ala-Gln对照组(n=11)单纯给予鼻饲流质

补充谷氨酰胺调节呼吸衰竭患者免疫功能22例病人随机分成两组研究组(n=11)按1.5ml/kg静脉补充Ala-Gln对照组(n=11)单纯给予鼻饲流质补充谷氨酰胺调节呼吸衰竭患者免疫功能在本研究中，治疗前SIL-2低于正常。IL-6和IL-8异常升高，抗炎和致炎反应失衡。Ala-Gln组在第7天达到正氮平衡,且治疗过程中SIL-2升高，IL-6和IL-8逐渐降低，到第21天接近正常值，先于对照组达到抗炎、致炎的平衡。免疫营养－谷氨酰胺推荐意见1

接受肠外营养的重症病人应早期补充药理剂量的谷氨酰胺（A级）推荐意见2

静脉补充谷氨酰胺有助于降低急性胰腺炎、多发性创伤、急性腹膜炎和外科大手术后感染性并发症的发生率（B级）Gln>0.3g/kg.d；（0.3~0.6g/kg.d）Ala-Gln（双肽）>0.5g/kg.dCanadianClinicalPracticeGuidelinesGlutamine－临床效果保存骨骼肌组织改善氮平衡增强免疫细胞功能提高体内Gln水平，增强抗氧化能力促进肠黏膜细胞增殖并维持肠屏障功能免疫营养－

ω-3FA2项1级临床研究，对ALI和ARDS病人，营养支持中添加鱼油和抗氧化剂，通过降低肺血管阻力，改善血管通透性与肺水肿，促进肺功能。临床显示：机械通气时间（9.6vs13.2）与住ICU时间（11vs15）缩短；器官功能衰竭发生降低（10%vs25%）；死亡率有下降趋势。PachtER,etal.CCM.2003;31:491.GadekJE,etal.CCM.1999;27:1409.最初有关鱼油可能有益健康的证据源于在格陵兰爱斯基莫人中的研究格陵兰爱斯基莫人通过日常饮食摄入大量鱼油，其心肌梗塞、哮喘和糖尿病的发病率均低于相应丹麦人群。

Ref.Kromanetal.EpidemiologicstudiesintheUpernavikdistrict,Geenland.ActaMedScan1980;208:401-406鱼油的故事—源起脂肪酸的分类及主要来源碳链长度短链脂肪酸–

(SCFA)–4-6C中链脂肪酸–(MCFA)–8-12C长链脂肪酸–(LCFA)–>16C双键数量饱和脂肪酸–

不含双键–

椰子油单不饱和脂肪酸–

含有一个双键–

橄榄油多不饱和脂肪酸–

含有2个以上双键–

鱼油第一个双键位置ω-9脂肪酸(n-9)–

油酸;–

存在于植物或动物脂肪ω-6脂肪酸,(n-6)–

亚油酸（AA）；–

主要存在于植物脂肪ω-3脂肪酸,(n-3)–α-亚麻酸,EPA,DHA–

主要存在于深海鱼油ω-3脂肪酸－第一个治疗型脂肪乳剂在肠外营养中提供ω-3脂肪酸，主要是EPA和DHA调节ω-6：ω-3比例

调节炎症因子释放阻断过度炎症反应增加细胞膜ω-3脂肪酸的浓度5-系

白三烯类

LTB5,LTC5-LTE53-系

前列腺素类

TXA3,PGE3,PGI3减轻炎症PLA2ω-3PUFAω-6

PUFAEPA(C20:5)AA(C20:4)ω-9FAOA(C18:1)COOHCOOHCOOHH3C(CH2)nCOOH4-系

白三烯类

LTB4,LTC4-LTE42-系前列腺素类

TXA2,PGE2,PGI2MUFASFAPUFA环氧化酶脂氧合酶炎症HellerAR,NewsPhysiolSci2003促进炎症

ω-3脂肪酸

—阻断过度炎症反应的重要物质SIRS和MODS发生过程ω-3脂肪酸有效阻断过度炎症反应ω-3FA促进抗炎因子释放（IL-10,IL-4），同时通过竞争性抑制作用，减少花生四烯酸代谢的促炎因子的释放（TNF,IL-1,IL-6,IL-8），使过度炎症反应趋于正常。实验设计:前瞻性，随机，双盲,对照研究

患者:203例肿瘤术后患者TPN:等热卡，等氮TPN，术后治疗8天

鱼油组：1g/kg/d大豆油+0.2g/kg/d鱼油；n=100

对照组：1.2g/kg/d大豆油；n=103指标: 主要指标：感染并发症,全身炎症反应综合征（SIRS）；次要指标：住院时间,医疗费用；替代有效性指标：T细胞免疫（CD4/CD8）,细胞因子（TNF,IL-6）其它：营养指标（体重，BMI）；安全性指标。鱼油对肿瘤术后患者的临床结果和免疫功能的影响Jiangetal.2005Jiangetal.2005结果（一）Jiangetal.2005结果（二）Jiangetal.2005结果（三）Jiangetal.2005结论添加鱼油的PN是安全的和耐受的；虽然鱼油脂肪乳的应用增加了营养药物的费用，但术后总的治疗费用没有增加；这可能是因为患者从减少SIRS和缩短住院时间获益；鱼油对患者的免疫功能有一定的良性调节作用。腹部大手术患者围手术期使用鱼油临床结果观察患者: 249名大手术患者TPN: 常规肠外营养分组: 1)对照组(不使用鱼油脂肪乳)( n=110) 2)术后使用鱼油脂肪乳(n=86) 3)术前术后均使用鱼油(n=53)用量:最多100ml评价标准: 死亡率，机械通气使用,伤口感染,住院时间和ICU停留时间

Tsekosetal,2004结果Tsekosetal,2004－减少机械通气－减少重入ICU机率－减少住院时间－降低死亡率结论：byTsekosE,etal.围手术期应用添加鱼油（ω-3FA

）的PN（10gFO/day）有助于改善腹部外科重症病人的预后。Clinicalexperienceandevidenceofω-3FAincriticalillness欧洲前瞻、多中心调查与研究（n=661）

Age：62,0±16,5TPN-duration：8,7±7,5d住院时间：29.1±18.7d；median24ICU天：12.5±14.8d；median7病人：腹部外科术后n=252腹膜炎与腹腔感染n=274非腹部感染病人n=18严重颅脑外伤n=19多发创伤n=59

Others

n=39HellerAR,etal.CCM2006;34(4):1-8.

不同疾病的死亡率total

(n=622)surgicalpostoperative

(n=252)severeheadinjury

(n=18)multipletrauma

(n=59)abdominalSIRS/sepsis(n=274)non-abdominalSIRS/sepsis(n=19)-70-60-50-40-30-20-1001020p<0.001p<0.001n.s.n.s.p=0.001p<0.001D%mortalitySAPSIIprediction腹部脓毒症，多发创伤和严重头外伤的实际死亡率比SAPSII预测的死亡率显著降低Helleretal.2006不同器官衰竭的死亡率D%mortalitySAPSIIpredictiontotal

(n=661)p<0.0013organsfailed

(n=17)p=0.0012organsfailed

(n=80)p<0.001noorganfailure

(n=446)n.s.1organfailure

(n=118)p=0.004-70-60-50-40-30-20-1001020Helleretal.20061-3个器官衰竭患者的实际死亡率比SAPSII预测的死亡率显著降低肠外补充鱼油对腹部脓毒症患者的影响设计: 前瞻,随机医院: ClinicalEmergencyHospital患者: 54例腹部脓毒症患者营养方案:术后5天肠外营养,

总脂肪乳摄入0.7-1.4g/kgb.w./d分组: 1)鱼油组:1.5ml/kgb.w./d+LCT20%

2)对照组:LCT20%only

观察指标:CRP水平,二次手术率,ICU停留和住院时间,死亡率Grecuetal.,2003Grecuetal.,2003BaselineDay5mg/dl9.815.416.21.902468101214161820ControlFishOilC反应蛋白水平试验的第5天，鱼油组C反应蛋白显著降低(*p<0.05)*ControlFishOil8/262/28010203040%二次手术发生率Grecuetal.,2003*严重腹部感染患者的二次手术率明显降低(*p<0.05)ControlFishOil20912305101520ICUStayHospitalStayDays住院时间Grecuetal.,2003**严重腹部感染患者的ICU停留时间和住院时间明显降低(*p<0.05)ω-3FA

－Doserelatedeffects住ICU天与住院天数缩短，FO>0.05g/kg•d抗生素用量减少（0.15~0.2g/kg•d）病死率得到改善（0.1~0.2g/kg•d）推荐意见：对ARDS、创伤与腹部感染的重症病人，营养支持时可添加药理剂量的鱼油

（B级）剂量：1-2ml/kg/天最多不超过2ml70kg病人每天用量不超过140ml剂量与使用方法使用方法：应与其他脂肪乳剂同时输注鱼油应占每日脂肪输入量的10-20%连续使用时间不超过四周输注速率不得超过0.5ml/kg/小时通过中心静脉或周围静脉输注混合其他脂肪乳剂后，可与其他输液（氨基酸溶液、葡萄糖溶液）同时输注ω-3FA临床应用小结-

迅速提高细胞膜的

-3脂肪酸水平

发挥抗炎和免疫调节作用，减少过度炎症反应

减少感染性并发症

减少ICU停留时间和住院时间减少死亡率良好的安全性和耐受性

发挥抗炎和免疫调节作用

减少感染性并发症

减少ICU停留时间和住院时间减少死亡率良好的安全性和耐受性Gln

与ω-3FA的比较不同点