药理学第18章解热镇痛抗炎药

解热镇痛抗炎药Antipyretic,AnalgesicandAntiinflammatoryDrugs

第1节概述

解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛、较强抗炎和抗风湿作用的药物。多为有机酸类化合物，有相似的药理作用、作用机制和不良反应。由于阿司匹林是本类药物的典型代表药，故也称为“阿司匹林类药物”。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，1974年在意大利米兰召开的国际会议上将这类药归入非甾体抗炎药类(Non-steroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs)。【共同药理作用及机制】共同作用

1．解热作用

2．镇痛作用

3．抗炎和抗风湿作用机制抑制中枢及外周的环氧酶，减少PG的合成。花生四烯酸代谢途径、主要代谢物的生物活性及药物作用环节

环氧酶（Cyclooxygenase,COX）COX有COX-1和COX-2两种同工酶COX-1为结构型（生理性）主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及肾功能等的调节。COX-2为诱导型（病理性）各种损伤性物理、化学和生物因子诱导COX-2表达，参与炎症等病理反应。

COX-1COX-2生成固有的需经诱导功能生理学：生理学：妊娠时，PG生成增加保护胃肠病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎症调节血小板聚集调节外周血管阻力调节肾血流量抑制剂选择性吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮非选择性

萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠COX-1与COX-2的特征比较前列腺素（Prostaglandin，PG）

前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节。PGE2PGF2αPG介导的病理过程PG合成和释放增多导致体温调定点的提高，体温升高。PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。（一）解热作用(Antipyreticeffect)发热机制解热作用机制抑制PG合成酶（环氧酶），减少PG的合成。解热作用特点（1）对各种原因引起的发热均有效。（2）使病人升高的体温降至正常。（3）对体温正常者几乎无影响。发热及药物解热作用机制

名称氯丙嗪阿司匹林药物类别抗精神分裂症药解热镇痛抗炎药效应抑制体温调节解热机制直接抑制体温调节中枢抑制PG的合成和释放特点

1．低温环境——降温

1）环境温度越低，降温越显著只降发热体温

2）降低发热及正常体温不降正常体温

2．高温环境——升温用途

人工冬眠疗法发热氯丙嗪与阿司匹林解热作用比较（二）镇痛作用(Analgesiceffect)作用部位：外周神经系统作用机制：抑制疼痛部位的PG合成作用特点（1）镇痛强度比吗啡弱（中等程度）（2）对创伤性剧痛及内脏绞痛无效（3）对慢性钝痛效果好（4）不产生欣快感与成瘾性吗啡阿司匹林药物类别镇痛药解热镇痛抗炎药作用部位机制特点用途不良反应直接兴奋阿片受体抑制局部PG的合成强镇痛中等镇痛各类疼痛有效，对慢性钝痛比急性锐痛好创伤剧痛、内脏绞痛无效，对慢性钝痛有效缓解其他药无效的剧痛易成瘾，呼吸抑制安全性高，无耐受及成瘾缓解慢性钝痛中枢主要在外周吗啡与阿司匹林镇痛作用比较名称（三）抗炎和抗风湿作用

(Antiinflammatory&antirheumaticeffect)作用部位：外周，炎症部位炎症组织（包括关节腔）中有大量PG生成，PG与缓激肽等致炎物质有协同作用。本类药物因抑制炎症反应时PG的合成，能减轻红、肿、热、痛等反应，故可明显缓解风湿及类风湿性关节炎的症状。不能根除病因，也不能阻止病程的发展或并发症的出现，仅有对症治疗的作用。第2节水杨酸类

水杨酸类（Salicylates）药物是应用最早的NSAIDs，包括阿司匹林和水杨酸钠。其中阿司匹林(Aspirin)又称乙酰水杨酸(Acetylsalicylicacid，ASA)，最为常用。阿司匹林【体内过程】口服吸收迅速，因易被胃肠粘膜、肝脏和红细胞中的酯酶水解，故血中主要是水杨酸形式，并主要以此形式分布到全身各组织器官。血浆蛋白结合率约85%，甲状腺激素、青霉素、苯妥英钠、苯磺唑酮、胆红素、尿酸和其他有机酸类NSAIDs等能竞争与蛋白结合。主要经肝脏代谢，并由肾脏排泄。其排泄速度和数量与给药剂量和尿液pH值有关。【药理作用及应用】解热镇痛

-常用剂量（0.5g）即有显著解热镇痛作用，增强散热过程，使发热者的体温降低到正常，而对正常体温一般无影响。

-对轻、中度体表疼痛，尤其炎症性疼痛有明显疗效。

-临床常以复方制剂（如复方阿司匹林，亦称APC）用于感冒发热、头痛、偏头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。【药理作用及应用】抗炎抗风湿

-使用最大耐受剂量（每日3～4g）有明显的抗炎、抗风湿作用，使急性风湿热患者用药后24～48小时内临床症状缓解，血沉下降。-可明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症程度和疼痛。-作为风湿性关节炎诊断性用药。

【药理作用及应用】影响血栓形成

-血小板产生的血栓素A2（TXA2）是强大的血小板释放ADP及聚集的诱导剂。-

小剂量阿司匹林（40~80mg）抑制血小板COX-1，进而抑制TXA2的合成，影响血小板聚集，抑制血栓形成。可用于预防心肌梗死和脑血栓形成，减少缺血性心脏病发作和复发的危险，降低一过性脑缺血发作患者的中风发生率和病死率。-大剂量阿司匹林（0.3g）能抑制血管壁内COX-1，减少前列环素（PGI2）的合成。PGI2是TXA2的生理性对抗剂，其合成减少可促进凝血及血栓形成。【不良反应】胃肠道反应

-胃肠粘膜存在COX-1，催化PGs形成，后者对胃肠粘膜有保护作用。阿司匹林抑制COX-1，干扰PGs（主要为PGE2）合成，刺激胃粘膜，引起上腹不适，胃灼痛，甚至诱发或加重溃疡和出血。-抗风湿剂量阿司匹林可刺激延髓催吐化学感受区（CTZ）而引起恶心和呕吐，并可损伤胃粘膜，呈现无痛性出血（每天失血3～8ml）。-将本药碾碎饭后服用，并加服抗酸药可减轻胃肠道反应。【不良反应】凝血障碍

-

一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长，大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原，故出血倾向多见，维生素K可预防。-严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏和血友病患者禁用。术前一周的患者亦应停用，以防出血。产妇临产前不宜应用，以免延长产程和增加产后出血。【不良反应】水杨酸反应(Salicylism)过量（>5g/d）出现的中毒反应，表现为头痛、头晕、恶心、呕吐、耳鸣、以及视力和听力减退等，总称为水杨酸反应。严重者可导致过度换气、酸碱平衡失调、高热、精神错乱等，甚至出现惊厥和昏迷。应立即停药，静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液以加快药物从尿中排泄。

【不良反应】过敏反应

主要为荨麻疹和血管神经性水肿等反应。罕见“阿司匹林哮喘”，据认为此症不是以抗原-抗体反应为基础的过敏反应，而是与本药抑制COX使脂氧酶活性相对升高，白三烯合成增加有关。白三烯导致支气管强烈收缩而诱发哮喘，肾上腺素治疗“阿司匹林哮喘”无效。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用。【不良反应】瑞夷综合征（Reye’ssyndrome）患病毒性感染伴有发热的儿童和青少年服用阿司匹林可致罕见的瑞夷综合征。表现为严重肝损害和脑病，虽少见但可致死。水痘或流行性感冒等病毒性感染者应慎用阿司匹林。

第3节苯胺类

苯胺衍生物中，以非那西丁(Phenacetin)最早使用，但因毒性大，目前除复方制剂还应用外，均为其活性代谢产物对乙酰氨基酚（Paracetamol，扑热息痛）取代。非那西丁对乙酰氨基酚（扑热息痛）【体内过程】口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率取决于血药浓度，急性中毒时可达50%。主要经肝脏代谢，以葡萄糖醛酸或硫酸结合物形式从尿排出。较高剂量时，部分药物由肝脏微粒体混合功能氧化酶代谢为N-乙酰对位苯醌亚胺，并与谷胱甘肽结合而解毒，否则引起肝、肾毒性。【药理作用及应用】对乙酰氨基酚解热镇痛作用与阿司匹林相当，但抗炎抗风湿作用极弱，仅在超过解热镇痛剂量时才有一定作用。原因未明，近年报道可能与对乙酰氨基酚对脑内同工酶COX-3选择性作用相对较高有关。临床用于解热镇痛，如感冒发热、神经痛、肌肉痛等。因无明显胃肠刺激性，适合于不宜使用阿司匹林的病人。【不良反应】本药为非处方药，常用剂量安全可靠。偶见皮肤粘膜过敏反应。长期使用极少数患者可致肾毒性，如肾乳头坏死和慢性间质性肾炎等。过量误服（10～15g以上）时可致急性中毒性肝坏死。第4节吡唑酮类

包括氨基比林、保泰松(Phenylbutazone)及其代谢产物羟布宗等。氨基比林可引起致命的粒细胞减少和过敏反应，临床已不用，只保留其作为某些复方解热镇痛药的成分之一。保泰松保泰松和羟布宗【体内过程】

吸收快而完全，血浆蛋白结合率达98%，经肝脏代谢。停药后三周，仍可在关节腔中保持较高的浓度。【药理作用及应用】

抗炎抗风湿作用较强，解热镇痛作用较弱。目前仅次选用于抗炎和抗风湿及急性痛风症，原因不明发热也可试用。【不良反应】

不良反应种类多、程度重且发生率高，如胃肠反应、肝肾损害、过敏反应、血细胞减少或再生障碍性贫血、水钠潴留、干扰甲状腺功能等。第5节其它抗炎有机酸类吲哚乙酸类吲哚美辛、舒林酸邻氨基苯甲酸类甲芬那酸、氯芬那酸和双氯芬酸

丙酸类萘普生、布洛芬、酮洛芬等选择性环氧酶-2抑制剂吡罗昔康、美洛昔康、塞来昔布等吲哚乙酸类吲哚美辛（Indometacin

，消炎痛）为最强的非选择性COX抑制剂，因此有强大的抗炎、镇痛和解热作用。可用于抗炎和镇痛，如关节炎、滑囊炎、键鞘炎、强直性脊柱炎等。也用于难于控制的发热。不良反应发生率高且严重。孕妇、从事危险或精细工作人员、精神病人、癫痫患者、活动性胃和十二指肠溃疡病人禁用。舒林酸（Sulindac）适应证与吲哚美辛相似，不良反应发生率低于吲哚美辛。以眩晕、前额痛、精神障碍等中枢神经系统不良反应发生率最高；厌食、恶心、腹痛、诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠道反应次之；也可出现皮肤粘膜过敏反应或诱导哮喘发作；造血系统抑制，如中性粒细胞和血小板减少等，罕见再生障碍性贫血。邻氨基苯甲酸类药物：甲芬那酸(Mefenamicacid)、氯芬那酸(Clofenamicacid)和双氯芬酸(Diclofenac)作用：能抑制PG合成而具有解热、镇痛和抗炎作用。应用：主要用于风湿性和类风湿性关节炎，与其他解热镇痛抗炎药相比并无优点。不良反应：主要为胃肠道反应，包括溃疡和出血等，偶见眩晕、头痛、皮疹、溶血性贫血。溃疡病人、肝肾功能损害者及孕妇慎用。

丙酸类药物：萘普生（Naproxen）

布洛芬（Brufen）

芬布芬（Fenbufen）等。特点：为目前临床应用较广的NSAIDs。病人长期使用对本药的耐受性明显优于吲哚美辛和阿司匹林。本类药物之间除效价强度不同外，其他特性相似。丙酸类【药理作用】属较强的非选择性COX抑制剂，抗炎作用突出。其中萘普生效价强度为阿司匹林的20倍，布洛芬与阿司匹林相当。也能改变血小板功能，延长出血时间，但胃肠道反应发生率低于阿司匹林。【临床应用】临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊