药理学第13讲 利尿药

1利尿药第一节肾泌尿的生理学基础泌尿结构肾小球近曲小管髓袢降支髓袢升支远曲小管集合管尿的生成肾小球滤过肾小管分泌及重吸收集合管分泌及重吸收2一、肾小球滤过180L：1-2L影响因素：膜通透性、滤过面积、毛细血管压、肾血流量3二、近曲小管重吸收（钠60%-70%）(面积大、通透性强、酶代谢活跃、载体及钠泵多）

Na+、Cl-、H2O4三、髓袢降支细段：水重吸收，渗透压升高四、髓袢升支细段：水不通透，Na+、Cl-顺浓度差扩散进细胞五、髓袢升支粗段（钠30%-35%）：水不通透，尿液稀释低渗尿，高渗髓质

5六、远曲小管（钠5%-10%）：水不通透，尿液进一步稀释

Ca2+PTHCa2+Na+6七、集合管（钠2%-5%）：水通透，尿液浓缩（调节性重吸收）

Na+Cl-7醛固酮作用(远曲小管后段与集合管）：作用：Na+通道蛋白合成↑，膜Na+-H+交换↑，

激活Na+泵、Na+-K+交换↑，

供ATP↑

8抗利尿激素（血管加压素）影响水的通透性×9Na+被动扩散；Na+-H+交换H2O、HCO3-肾小球近曲小管髓袢降支细段髓袢升支粗段远曲小管集合管Na+-K+-2Cl-同向转运H20Na+-Cl-同向转运Na+通道；Na+-H+交换；H20、HCO3-Na+-K+-ATP酶醛固酮髓袢升支细段Na+、Cl-被动扩散？10第二节利尿药的分类高效利尿药作用部位：髓袢升支粗段靶点：Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白代表药：呋塞米中效利尿药作用部位：远曲小管靶点：Na+-Cl-同向转运体代表药：氢氯噻嗪弱效利尿药作用部位：集合管，近曲小管靶点：钠通道阻滞、醛固酮受体拮抗剂，CA抑制剂代表药：氨苯蝶啶、螺内酯，乙酰唑胺新型利尿药：尿素通道蛋白抑制剂11一、高效利尿药呋塞米【药动学】口服吸收迅速，可透过胎盘屏障。通过近曲小管有机酸分泌机制及肾小球滤过排泄，半衰期及作用与肾功能相关【药理】1、利尿作用迅速、强大、短暂特异性的与Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白结合，影响尿液的稀释和髓质高渗，使渗透压差减小低血钾（重吸收减少、集合管Na+-K+交换增多）低氯性碱中毒（集合管Na+-H+交换增多）低镁血症（管腔电位下降）无低血钙，但能减低高血钙(远曲小管重吸收）2、扩血管作用：增加前列腺素合成，抑制其水解扩张动脉，增加肾血流量扩张静脉，减轻肺水肿12【临床应用】1、严重水肿：心性水肿、肝性水肿、肾性水肿2、急性肺水肿和脑水肿：肺水肿——扩血管，减少回心血量（首选）脑水肿——血液浓缩，提高血浆渗透压133、急慢性肾衰扩血管——增加缺血区肾血流、改善少尿症状冲刷肾小管——减少阻塞及萎缩禁用于无尿期——增加尿素氮、加重电解质紊乱4、心力衰竭及高血压者噻嗪类无效时5、治疗高钙血症及加速毒物排出（配合输液）【不良反应】1、水、电解质代谢紊乱：低血容量、低钾、低镁、低钠等

及时补充钾盐，镁盐（Na+-K+-ATP酶的激活所必须）补钾——香蕉、紫菜、红薯、菠菜补镁——绿叶菜、豆类、坚果、紫菜142、耳毒性：眩晕、耳鸣、听觉障碍内耳淋巴液电解质成分改变耳蜗管基底膜听毛细胞受损抑制耳蜗内转运蛋白，水肿3、高尿酸血症：

与尿酸竞争近曲小管有机酸分泌机制（阴离子泵），减少其排泄；

增强近曲小管对尿酸重吸收。4、其他：胃肠道反应、过敏【药物相互作用】与氨基糖苷类合用加重耳毒性与抗凝药合用加重出血与糖皮质激素合用加重低血钾15依他尼酸：毒性较大，较少使用，可用于对磺胺过敏者布美他尼起效快、作用强、毒性低、用量少【药理作用及不良反应】利尿作用是呋塞米的40-60倍耳毒性在同类药物中最低，排钾作用小于呋塞米和磺胺有交叉耐药性【临床应用】顽固性水肿及急性肺水肿急慢性肾衰者尤为适宜。呋塞米治疗无效者托拉塞米半衰期长，降压作用强，适用于高血压、心衰、急慢性肾衰者利尿强度：布美他尼>托拉塞米>呋塞米兴奋剂16二、中效利尿药（一）噻嗪类氢氯噻嗪氯噻嗪苄氟噻嗪【药动学】脂溶性高，口服吸收好【药理】1、利尿作用：影响尿液的稀释，不影响浓缩与Na+-Cl-同向转运系统的Cl-结合点结合轻度抑制碳酸酐酶，使Na+-H+交换减少低血钾（Na+-H+交换减少促进了钠钾交换）低镁血症低尿钙（促进PTH调节的钙重吸收）2、降压作用：早期降血容量，后期排钠，诱导扩血管物质生成3、抗尿崩症（抗利尿激素缺乏）：降低血钠，减轻渴感17【临床应用】1、水肿：各种原因水肿。轻中度心性水肿的首选肾性：受损较轻者有效肝性：低血钾有加重肝昏迷的危险2、高血压3、尿崩症（轻型）、高尿钙伴肾结石者【不良反应】1、电解质紊乱：低血钾、低血镁、高血氨2、高尿酸血症:竞争近曲小管有机酸分泌机制3、高血糖：抑制胰岛素释放（低血钾)及组织对葡萄糖的利用4、脂代谢紊乱：增加LDL、TG、降低HDL5、其他：消化道、过敏，与磺胺类药有交叉过敏反应18（二）噻嗪样利尿药氯噻酮【作用】与噻嗪类相似，维持时间长

对碳酸酐酶抑制作用强70倍【不良反应】致畸，男性性功能减弱吲达帕胺【作用】1、降压作用（低剂量）刺激前列腺素PGE2和前列环素PGI2的合成，扩张血管通过改变细胞膜对钙离子的通透性降低血管平滑肌纤维收缩2、利尿作用（高剂量）排钠、氯作用强，排钾、镁作用弱，不易致低血钾毒性低，对糖耐量和血脂无影响，用于中、轻度高血压及水肿19三、弱效利尿药（一）保钾利尿药螺内酯【药动学】口服吸收好，肝肠循环明显【药理】结构与醛固酮相似，可竞争性与醛固酮受体结合，拮抗醛固酮排钾保钠作用。作用效果与体内醛固酮水平有关。【临床应用】伴有醛固酮升高的顽固性水肿、CHF、高血压与其他排钾利尿药合用，预防低钾血症痤疮。【不良反应】1、高血钾：嗜睡、心律失常2、性激素样作用：女性多毛、男性乳房女性化3、胃肠道反应：溃疡者禁用4、中枢症状：嗜睡、神经错乱20氨苯蝶啶【药动】吸收迅速但不完全，可进入胎盘及乳汁【药理】阻断远曲小管末端和集合管钠通道，使钠重吸收减少，升高管腔电位，减少钾分泌，起到排钠保钾作用。对肾上腺切除动物仍有效【不良反应】

1、高血钾

2、抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸缺乏

3、消化道反应阿米洛利最常用、作用最强的保钾利尿药【药理】抑制钠氢交换及钠钾交换拮抗醛固酮作用【应用】心衰、肝硬化腹水、抗高血压联用、低钾血症21（二）碳酸酐酶抑制药-磺胺衍生物乙酰唑胺【作用】抑制HCO3-重吸收，形成碳酸氢钠排出1、使近曲小管钠重吸收减少，作用部分被集合管钠重吸收抵消2、集合管钾分泌增多。3、抑制睫状体碳酸酐酶，减少房水生成。【临床应用】1、青光眼：减轻眼内压，是应用最广的适应症2、急性高山病：减少脑脊液生成，减轻脑水肿。24h前服用以预防。3、碱化尿液、纠正代谢性碱中毒（心衰）【不良反应】1、低血钾。2、排出大量碱性尿，酸中毒；代偿性钠重吸收增加3、肾结石。4、磺胺类副作用22

第三节渗透性利尿药（脱水药）特点：不被代谢、易经肾小球滤过、不易被肾小管重吸收甘露醇【药理】1、脱水：提高血浆渗透压，是组织向血液脱水2、利尿：脱水及促前列腺素释放，增加肾血流量增加肾小管腔液渗透压，使水重吸收减少减少尿液与肾小管内皮细胞接触时间，抑制近曲小管钠重吸收及髓袢K+-Na+-2Cl-同向转运，影响尿液稀释和浓缩【临床应用】1、急性肾衰：消除肾间质水肿、排除毒素2、脑水肿（首选）及青光眼：降颅内压和眼压【不良反应】注射时漏出血管外可引起局部组织水肿及坏死山梨醇高渗葡萄糖（作用弱、易反跳）23利尿药应用原则1、心性水肿中轻度：噻嗪类，减轻心脏负荷重度：高效利尿药联合补钾或保钾利尿药2、肾性水肿轻度或急性：卧床休息或补蛋白，限制摄钠重度：利尿药联合补钾3、肝性水肿：首选醛固酮受体拮抗