医学免疫学第十九章免疫缺陷病

第十九章〔Immunodeficiencydisease〕免疫缺陷病免疫缺陷病(immunodeficiencydisease，IDD):免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、分化、增殖和代谢异常，并导致免疫功能障碍所出现的临床综合征。概述

IDD的概念:免疫细胞的发育异常与免疫缺陷病IDD分类:按其发病原因可分为：原发性免疫缺陷病(PIDD)获得性免疫缺陷病(AIDD)按累及的免疫成分可分为：体液免疫缺陷细胞免疫缺陷联合免疫缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷IDD共同特点:⑴易感染：最主要和常见表现，主要死因。感染性质与缺陷类型有关。

体液免疫、吞噬细胞和补体缺陷：化脓性细菌感染细胞免疫缺陷：胞内寄生病原体感染⑵易患恶性肿瘤：尤见T细胞免疫缺陷白血病、淋巴瘤多见⑶多伴自身免疫病：SLE、RA、恶性贫血等。⑷遗传倾向-1/3为常染色体隐性/显性遗传(AR/AD)-1/5为性染色体隐性遗传(XL)-15岁以下PIDD患者多为男性⑸多系统受累且临床表现多样第一节原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiencydisease，

PIDD)免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全所引起的疾病。-B细胞缺陷(50%)-T细胞缺陷(18%)-联合免疫缺陷(20%)适应性免疫缺陷固有免疫缺陷分类及发生率:-补体系统缺陷(2%)-吞噬细胞缺陷(10%)T、B代谢障碍T、B代谢障碍信号转导障碍Pig-α基因缺陷红细胞缺乏DAF和MIRL整合素β2缺陷21q22Xp21，1q25，16q2416p13一、原发性B细胞缺陷由于B细胞发育缺陷或由于B细胞对T细胞传递的信号反响低下→Ab生成障碍，体内Ig降低或缺失。主要临床特征：反复化脓性感染IgA浆细胞XLAbtk基因缺陷淋巴干细胞前B细胞sIgMT

T

T

TTXHMCD40L基因缺陷成熟细胞IgG/IgA/IgM/IgD/IgEB记忆细胞IgA选择性IgA缺陷？AGMBBB浆细胞CVID原发性B细

胞缺陷㈠X性联锁无丙种球蛋白血症(Bruton病)〔X-linkedagamma-globulinemia，XLA〕即先天性无丙种球蛋白血症。为最常见的原发性B细胞免疫缺陷病。信号传导障碍(Bruton’styrosinekinase,Btk)遗传特征：X连锁隐性遗传，男性发病发病机制:

Bruton酪氨酸激酶基因突变或缺失×前B细胞成熟B细胞酪氨酸激酶合成障碍免疫学特征：外周血B细胞很少或缺如血清中各类Ig均降低或缺乏(IgG<2g/L)血清IgG正常含量：9.5~12.5g/L<6g/L：低丙球蛋白血症<2g/L：无丙球蛋白血症T细胞数目和功能根本正常出生后〔6～9个月〕反复化脓性感染免疫治疗：Ig制剂㈡选择性IgA缺陷(selectiveIgAdeficiency)遗传特征：常染色体显性/隐性遗传发病机制：不明，可能是非Ig基因区某个基因异常所致。免疫学特征：*血清IgA<50mg/L(正常：1.5~2.6g/L),SIgA极低，IgM和IgG水平正常或略高*细胞免疫功能正常*多无明显病症，或仅表现为呼吸道、消化道、泌尿生殖道反复感染，常伴自身免疫病和超敏反响性疾病。遗传特征:X性连锁隐性遗传发病机制:X染色体上CD40L基因突变T细胞表达CD40L缺陷T、B细胞相互作用受阻IgG、IgA和IgE重链类别转换障碍免疫特征：*IgM水平升高，但其他类Ig低下或缺乏*血清含大量针对自身PMN、Pt、RBC抗体*反复发生胞外细菌感染和时机感染㈢X-性连锁高IgM综合征(X-linkedhyperimmunoglobulinMsyndrome,XHM)

二、原发性T细胞缺陷病

涉及T细胞发生、分化和功能障碍的遗传性疾病。T细胞缺陷不仅影响T效应细胞，也会间接影响单核-吞噬细胞和B细胞。因此，多数T细胞功能缺陷常伴体液免疫功能缺陷，虽然某些患者血清Ig水平正常，但机体并不能对Ag刺激产生特异性Ab。

㈠DiGeoge综合征(先天性胸腺发育不全)发病机制:22号染色体某区域缺失→胚胎早期第Ⅲ、Ⅳ对咽囊发育障碍→来源于Ⅲ、Ⅳ咽囊的胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良患儿可有面部畸形〔如宽眼距、鱼样嘴、低耳位〕、心脏和主动脉弓畸形和食管闭锁、泌尿道畸形等。易患胞内寄生菌、病毒、真菌感染及自身免疫病、恶性肿瘤。由于甲状旁腺发育不良而导致低钙血症，患儿出生后24h内可出现手足抽搐。接种减毒活疫苗→疫苗病，甚至导致死亡临床表现：DiGeorge综合征T细胞数量↓,缺乏T细胞应答

B细胞数正常，抗体水平正常或降低，但TD抗原不能诱导特异性抗体产生胸部纵隔X片缺少胸腺阴影免疫学特征：治疗:胚胎〔胚龄<14周龄〕胸腺移植无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型㈡T细胞活化和功能缺陷:患者外周血T细胞数目正常，但细胞活化及功能障碍。

CD3γ、ε、ζ链缺陷

胞内信号转导受阻

T细胞活化异常

ZAP-70缺陷

TCR信号转导障碍

T细胞增殖、分化受阻三、原发性联合免疫缺陷联合免疫缺陷病〔combinedimmunodeficiencydisease,CID):是一类因T、B细胞均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病。患者表现为严重和持续的病毒及时机性感染。㈠重症联合免疫缺陷病〔SCID〕(severecombinedimmunodeficiencydisease，SCID)是源自骨髓干细胞的T、B细胞发育异常所致的疾病，机体不能产生体液免疫和细胞免疫应答。治疗:早期的骨髓移植(BoneMarrowTransplant)类型：*常染色体隐性遗传*X性连锁隐性遗传遗传特征：性染色体遗传缺陷〔占SCID46%〕发病机制:IL-2R链〔γc链〕基因突变多种CKR(IL-2R、IL-4R、IL-7R等〕功能缺陷T、B、NK细胞成熟受阻和功能障碍反复感染免疫学特征：外周血T细胞和NK细胞减少，B细胞数量正常但功能障碍，血清Ig水平低下。1.X-性连锁重症联合免疫缺陷病〔X-linkedSCID,XSCID〕遗传特征:常染色体遗传缺陷发病机理:ADA或PNP基因缺陷核苷酸代谢产物dATP或dGTP蓄积抑制DNA合成所必需的核糖核苷复原酶早期T和B细胞发育停滞于pro-T/pro-B免疫学特征:T细胞和B细胞缺陷，反复发生病毒、细菌和真菌的感染。〔1〕腺苷脱氨酶〔ADA〕和嘌呤核苷磷酸化酶〔PNP〕缺陷引起的SCID2、常染色体隐性遗传的SCID〔2〕MHCⅠ/Ⅱ类分子缺陷引起的SCIDTAP基因突变CD8+T细胞功能缺陷，

易发生慢性呼吸道病毒感染①MHCⅠ类分子缺陷发病机理：Ⅱ类反式活化子(CⅡTA)、RFX5和RFXAP基因突变MHCⅡ类分子表达障碍CD4+T细胞分化障碍(阳性选择障碍)及抗原提呈受阻免疫学特征:细胞免疫功能严重受损；迟发型超敏反响及对TD抗原的抗体应答缺陷,Ig水平↓;对各种微生物的易感性↑。②MHCⅡ类分子缺陷〔裸淋巴细胞综合征〕1.伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病(Wiskott-Aldrichsyndrome，WAS)*X-性连锁隐性遗传*X染色体短臂编码WAS蛋白的基因缺陷

细胞骨架不能发生移动免疫细胞间相互作用受阻2.毛细血管扩张性共济失调综合征(ATS)

*常染色体隐性遗传

*TCR和Ig重链基因断裂、DNA修复障碍及PI3激酶(PI3K)缺陷(二〕其他SCID四、补体系统缺陷1、遗传性血管神经性水肿①C1INH缺陷C2裂解失控，C2a蓄积血管通透性增高皮肤粘膜水肿〔遗传性血管神经性水肿〕编码N-乙酰葡萄糖胺转移酶的pig-α基因突变→红细胞膜糖基化磷脂酰肌醇〔GPI〕表达缺陷→衰变加速因子〔DAF，CD55〕和膜反响性溶解抑制物〔MIRL，CD59〕不能与GPI结合→红细胞对补体溶解的敏感性↑→阵发性夜间血红蛋白尿DAF:抑制C4b2a形成，分解已在细胞外表形成的C4b2a；MIRL:阻止MAC组装2、阵发性夜间血红蛋白尿(补体受体缺陷)五、吞噬细胞缺陷〔一〕中性粒细胞数量减少*粒细胞减少症：外周血中性粒细胞<1.5×109/L*粒细胞缺乏症：外周血中性粒细胞几乎缺如病因：髓样干细胞分化障碍临床表现：严重咽炎，多死于败血症或脑膜炎〔二〕吞噬细胞功能缺陷*趋化功能缺陷〔白细胞懒惰综合征〕*黏附功能缺陷〔白细胞黏附缺陷，LAD〕*杀菌功能缺陷〔慢性肉芽肿病和Chediak-Higashi综合征〕1.白细胞黏附缺陷〔Leukocyteadherencedeficiency,LAD)病因：常染色体隐性遗传发病机制：CD18基因突变整合素β2亚单位〔CD18)表达障碍整合素家族中具有共同β2亚单位LFA-1、Mac-1/CR3和gp150、95/CR4缺陷中性粒细胞趋化、黏附障碍反复化脓性细菌感染遗传特征:性联或常染色体隐性遗传发病机制:编码复原型辅酶Ⅱ〔NADPH)氧化酶系统的基因缺陷吞噬细胞缺乏NADPH氧化酶杀菌作用受阻微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被去除持续刺激CD4+T细胞肉芽肿2.慢性肉芽肿病〔Chronicgranulomadisease,CGD〕吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPHH+e-+O2O2-H+H2O2正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞慢性肉芽肿病〔CGD〕细菌无杀菌性呼吸爆发感染易感性：易发生过氧化氢酶阳性菌〔葡萄球菌、大肠杆菌等〕及真菌感染。检测：硝基蓝四氮唑〔NBT〕试验阴性第二节获得性免疫缺陷病(acquiredimmunodeficiencydisease,AIDD)AIDD:指后天因素造成的、继发于某些疾病或使用某些药物后产生的免疫缺陷病。诱因：1、非感染性因素营养不良：最常见原因恶性肿瘤：霍奇金病、骨髓瘤医源性免疫缺陷：免疫抑制药物及放射性损伤等2、感染某些病毒(HIV、麻疹V、风疹V、CMV、EBV等)、细菌〔结核、麻风杆菌等〕和寄生虫感染获得性免疫缺陷综合征〔AcquiredImmunodeficiencySyndrome，AIDS〕AIDS:即艾滋病。是由HIV引起的免疫缺陷病，病人以CD4+T细胞减少为主要特征，同时伴有反复时机感染、恶性肿瘤以及中枢神经系统退化。HIV：HumanImmunedeficiencyVirus人类免疫缺陷病毒AIDS----全球重要的公共卫生问题美国1981年诊断出首例艾滋病患者；根据联合国艾滋病规划署和世界卫生组织2021年11月23日共同发布的?2021年全球艾滋病报告?：2021年全球新增HIV感染者260万人，180万人死于艾滋病，截止到2021年底，全球共有HIV感染者3330万人中国:2021年10月底，累计报告艾滋病病毒感染者和病人37万余例，其中病人13万余例，死亡6.8万余例。HIV的流行湖南：1992年首次发现两例截至2021年10月31日，全省累计发现HIV感染者已突破万例，其中艾滋病病人3776人，死亡2437人。据专家估计，全省实际HIV感染者可能有2-3万人。报告艾滋病病毒感染人数排在前五位的市依次为：衡阳市、永州市、长沙市、怀化市和邵阳市。一、病原学：HIV〔HIV-1＋HIV-2〕〔一〕形态与结构病毒形态：球形，80～120nm病毒结构：由外至内分包膜内膜蛋白核衣壳包膜gp120：刺突，结合宿主细胞CD4分子；高度易变gp41：跨膜蛋白，介导病毒包膜与细胞

膜的融合核衣壳核心：RNA〔两条单正链〕、逆转录酶、整合酶、蛋白酶衣壳

病毒体衣壳蛋白：p24〔高特异性〕核衣壳蛋白：p7脂双层膜gp120gp41包膜糖蛋白p24衣壳蛋白p17内膜蛋白p7核衣壳蛋白逆转录酶蛋白酶整合酶(一〕传染源AIDS患者；HIV携带者；〔二〕传播方式1、性接触传播：同性恋、异性恋、双性恋2、血液传播：静脉吸毒、输血或血制品3、母婴垂直传播：胎盘、产道、母乳4、其他：如器官移植、人工受精等。二、传染源与传播方式〔一〕HIV易感细胞：CD4+细胞主要是CD4+T细胞，表达CD4分子的单核-巨噬细胞、树突状细胞、神经胶质细胞、神经元细胞等也是HIV侵犯的重要靶细胞。三、AIDS的发病机制HIV的受体：CD4分子〔HIVgp120与CD4分子的V1区高亲和力结合〕HIV的辅助受体：趋化性细胞因子受体〔CXCR4、CCR5〕是HIV的辅助受体〔共受体〕〔二〕HIV侵入CD4＋靶细胞的机制HIV侵入靶细胞的分子机制HIV侵入免疫细胞机制gp41分子N末端嵌入靶细胞膜,促使病毒包膜与靶细胞膜融合,病毒核心进入靶细胞HIV包膜糖蛋白gp120与靶细胞外表CD4分子结合gp120构象改变，暴露出被其掩盖的gp41gp120-CD4与靶细胞外表CCR5或CXCR4结合，形成CD4-gp120-CCR5或CXCR4三分子复合物1.CD4+T细胞〔三〕HIV损伤免疫细胞的机制(1)HIV直接杀伤靶细胞①大量病毒芽生

破坏细胞膜

细胞溶解；②感染细胞胞质内积聚大量非整合性病毒RNA及核心蛋白分子

干扰细胞功能；③感染细胞表达的gp120与未感染细胞CD4分子结合

细胞融合，形成多核巨细胞

细胞膜通透性改变、细胞代谢异常

细胞死亡；④HIV感染骨髓CD34＋前体细胞

CD4＋T细胞产生

*HIV诱导感染细胞产生细胞毒性细胞因子→抑制正常细胞生长因子的作用HIV诱生特异性CTL〔CD8+CTL〕或抗体特异性细胞毒作用或ADCC效应杀伤靶细胞*HIV编码的超抗原→携带某些TCRVβ的CD4+T细胞死亡(2)HIV间接杀伤靶细胞(3)HIV诱导T细胞凋亡3.单核-巨噬细胞HIV感染单核-巨噬细胞

损伤其杀伤、黏附、趋化及其抗原提呈能力。HIV超抗原诱导多克隆B细胞激活

B细胞功能紊乱及Th对B细胞的辅助能力

体液免疫功能

2.B细胞Mφ被HIV感染但不易将HIV杀死

Mφ成为HIV庇护所HIV可感染DC细胞、NK细胞

靶细胞功能障碍FDC是HIV感染的重要靶细胞和主要庇护所4.HIV对其他免疫细胞的损伤〔四〕HIV逃逸免疫攻击的机制*表位序列变异与免疫逃逸*FDC与免疫逃逸:

DC-SIGN为HIV受体，能特异性高亲和力地与gp120结合捕获HIV，保护病毒不被降解，并将HIV传递给易感的CD4+T细胞。*潜伏感染与免疫逃逸HIVgp120CD4-靶细胞进入CD4+靶细胞受损，AIDS整合，潜伏激活大量复制四、

HIV感染的临床特点+增殖急性感染期潜伏期典型AIDS发病期病症期:出现AIDS相关症候群AIDS典型的临床表现：⑴时机性感染：*真菌:白假丝酵母菌、肺孢子菌、新生隐球菌等*细菌：结核杆菌、李斯特菌等*病毒：CMV、HSV、VZV等*原虫：隐孢子虫、弓形体等⑵恶性肿瘤：Kaposi肉瘤、恶性淋巴瘤等⑶神经系统异常真菌感染上：白假丝酵母菌感染引起的鹅口疮左：白假丝酵母菌性肺炎Kaposi肉瘤原虫及病毒感染带状疱疹病毒感染卡氏肺囊虫在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗糙的肾脏HPV感染AIDSPatients五、免疫学诊断*检测病毒抗原：检测HIVp24抗原用于早期辅助诊断*抗HIV抗体检测：最常用初筛：ELISA确诊：免疫印迹法〔Westernblot〕*CD4+T/CD8+T细胞比值及CD4+T细胞计数CD4+T/CD8+T细胞比值甚至倒置CD4+T细胞<