多尼培南技术调研报告

项目编号：注射用多尼培南立项报告推荐人：调研人：开始时间：完毕时间：目录一、项目简介二、国内外研发现实状况（一）疾病流行病学及项目在治疗中的应用（二）项目国外研究现实状况（三）项目国内研究现实状况（四）项目的注册、知识产权状况和政策分析三、项目技术评估（一）原料药合成工艺及技术分析（二）制剂工艺和成本分析（三）质量研究技术分析（四）药理研究规定及技术分析（五）临床研究规定及技术分析（六）技术分析成果小结四、竞争品种及分析五、项目的市场信息和上市后的销售预估六、项目投资和回收期七、项目SWOT分析（一）Strengths（二）Weeknesses（三）Opportunities（四）Threats八、项目调研总结九、提议十、参照文献多尼培南注射液项目调研汇报项目提出人：项目部汇报撰写人：111一、项目简介注射用多尼培南申报类别：化药3.1来源：研究进展：小试工艺已通，质量研究近期做完，年前能申报。英文：Doripenem，(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydro-xyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[[(3S,5S)-5-[(sulfamoylamino)-methyl]-3-pyrrolidinyl]thio]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylicacid中文名称：(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S,5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸一水合物构造：CAS:364622-82-2分子式：C15H24N4O6S2.H2O分子量：438.52适应症：抗菌谱广，对绝大多数β-内酰胺酶稳定，同意用于治疗复杂性呼吸道感染和尿道感染。使用方法用量：成人推荐剂量为0.25g,bid或tid,30～60min内静脉给药,根据患者年龄及症状轻重叠适增减,但每次最多不超过0.5g,每日最大剂量不超过1.5g。不良反应：与其他碳青霉烯类抗生素类似，在进行记录的835例患者中，有37例（4.4%）出现不良反应，重要包括腹泻（含软便）0.7%、皮疹0.6%等。在818例中，有195例（23.8%）临床检查出现异常，重要包括ALT升高12.7%（102/806）、AST升高9.7%（78/807）等。规格：250mg/支、500mg/支。剂型：干粉，无菌分装二、国内外研发现实状况（一）疾病流行病学及项目在治疗中的应用伴随抗生素在临床上的大量应用，细菌的耐药现象日趋严重。克服细菌耐药可从如下三个方面着手：1、合理使用抗生素，尽量防止抗生素滥用；2、开发新的抗生素；3、寻找细菌水解抗生素酶的克制剂。在新抗生素的研发中，近年来国外从经典的b-内酰胺抗生素研究领域正向非经典的b-内酰胺抗生素研究领域转化。在对诸如青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯的研究中，涌现出了某些很好的品种，国外已经上市的应用于临床的碳青霉烯类抗生素品种有亚胺培南(Imipenem,IPM)、美罗培南(Meropenem)、多尼培南(Doripenem)、帕尼培南(Panipenem)等。第一代碳青霉烯药物在体内易被DHP-1（肾脱氢肽酶）水解，因此需要与DHP-1克制剂联合使用才能有效发挥作用。药物作用机理研究表明碳青霉烯类药物通过与PBPs结合发挥抗菌作用。因此寻找新的、具有高PBPs亲和力以及DHP-1抗性的碳青霉烯化合物成为该类药物开发的重点。而多尼培南恰好具有PBPSs亲和力强、抗菌活性高、对DHP-1稳定的特点，其抗菌机理与其他β-内酰胺抗生素相似，通过与细菌青霉素结合蛋白（PBPs）结合，克制细菌细胞壁合成。（二）项目国外研究现实状况多尼培南（Doripenem，S-4661）为日本盐野义（shionogi）企业开发的碳青霉烯类新抗生素，9月初次在日本上市,商品名为Finibax。5月，美国半岛制药企业与盐野义到达了多尼培南的专利使用权转让协定，获得了其在北美的开发和销售权利。强生企业收购美国半岛制药企业，并于-将多尼培南在欧洲和美国上市，用于细菌性肺炎、泌尿细菌感染等的治疗。（三）项目国内研究现实状况国内没有申报进口，两家四川企业分别申报原料和制剂。药物名称受理号类别申报企业状态开始日期进度多尼培南CXHL07002363.1四川源基制药有限企业.03.02制证完毕－已发批件四川省EFCN注射用多尼培南CXHL07002373.1成都地奥九泓制药厂.03.02制证完毕－已发批件四川省EFCN（四）项目的注册、知识产权状况和政策分析1、注册信息：国内两家申报，已经拿到临床批件。2、知识产权分析：化合物关键专利为US5317016，EP0528678，在中国没有申请专利，但盐野义制药株式会社在中国申请了如下专利：(1)多尼培南一种制备措施、及中间体制备措施和反应措施，这部分专利权在或到期。根据药物注册管理措施规定在8月21号开始可以进行申报，加上注册前研发时间，从专利角度考虑，实际上目前我们就可以应用ZL92111069.3和ZL95104834.1的技术；多尼培南中间体反应措施2个专利ZL93103439.6和ZL在2月20号到期，对企业开发此产品影响也不会太大（2）多尼培南四种晶体及其制备措施专利，分别在和到期。盐野义制药株式会社在中国申请的2个多尼培南晶体专利中波及4种晶体，2个专利分别在和到期，这两个专利保护期还剩较长时间，需要企业开发时进行规避，是企业开发该产品重要专利风险。（3）成都地奥九泓制药厂申请10021270.1是用此外一条途径制备多尼培南的一种新中间体，根据我个人的判断成都地奥九泓制药厂为了规避盐野义制药株式会社在中国的剂型专利，它又开发了一种晶型及其制备措施，从其公开专利措施分析，该晶型制备措施简朴，即将多尼培南溶于水中，然后抽真空干燥获得；成都地奥九泓制药厂两个专利目前都没有授权。华众思康企业的合成工艺为转晶型，回避专利，同地奥技术，未进行图谱鉴定，工艺有待考证。三、项目技术评估（一）原料药合成工艺及技术分析：合成路线如下：MAP的合成路线1.合成工艺技术分析：目前合成工艺多采用MAP（1β-甲基碳青霉烯双环母核）与五元环中间体进行对接的工艺，MAP为比阿培南和美罗培南的共用的碳青霉烯双环母核，目前合成工艺成熟，市售价/kg。关键在于五元环中间体的合成和最终两者对接后的脱除保护基进行产品纯化的过程。原研厂有四种晶型：0.5H2O;1.65H2O;2H2O;1H2O。成都地奥的晶型V含2分子结晶水，X粉末衍射与III、IV有一定差异。国内询价多尼培南价格25-35万元/kg。2.起始原料来源:所用原料均市售，易于购得。3.合成单耗：多尼培南原料药约？元/kg，产业化需<10000元/kg。4.工艺研究所需时间及申报资料：小试合成工艺的三批交接，需时间3个月；该项目属于化药3.1类，需撰写8号合成工艺和9号构造确证申报资料。5.总结：合成工艺中所用试剂均廉价易得，工艺中用到加压氢化设备，西南合成的条件能满足生产条件，而此工艺有一定难度，具有门槛，能挡住相称一部分厂家，工艺产业化难度较大。（二）制剂工艺和成本分析1.制剂难点本品制剂内不具有任何辅料，为无菌粉末分装，制剂无处方及工艺可言。关键在于原料最终的无菌纯化过程，原料最终的结晶工艺需要研究，最终的结晶的粒度及形态影响分剂量的精确性。2.成本分析本品的原辅料成本仅为原料成本。价格较高。另本品国外包装中使用的胶塞为覆膜胶塞。价格较一般胶塞高。3.制剂工艺及中试研究时间：重要为中试时间，制剂不存在工艺及制剂处方研究。时间约为1个月。费用：5万（三）质量研究技术分析1.技术分析1.1多尼培南目前无任何质量原则参照，需要根据有关的技术指导原则进行研究。其中波及到的难点包括：杂质的分析、杂质检查措施及程度、光学异构体的检查。1.2同步从EMEA申报材料的综述上看，本品合成的起始原料为两个手性化合物，因此起始原料的控制原则中需要对这两个起始原料的光学异构体进行检查。多尼培南的绝对光学构型通过单晶X射线衍射确定。1.3从EMEA的申报资料中同步可得知本品为一水合物，且明确提出一水合物稳定。因此作为仿制药，也许需要在质量研究及稳定性研究中，增长此项检查。1.4作为无菌分装药物，原料的吸湿性同样也会影响分剂量的精确，同样也需要对此进行研究。1.5本品制剂的质量研究基本同原料。1.6质量研究有难点，但技术上可行。工作量较大2.质量研究时间:原料质量研究时间：3个月原料稳定性时间：6个月制剂质量研究时间：3个月制剂稳定性时间：6个月费用：60万（四）药理研究规定及技术分析1.项目申报资料规定及所用时间：本品为3.1新药，需要申报16-21号药理毒理综述资料，由于该项目为引进项目，项目转让方应提供对应资料。2.药理研究分析：本品对绝大多数β-内酰胺酶稳定，包括青霉素酶、头孢菌素酶以及超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）；对人肾细胞分泌脱氢肽酶（DHP-1）稳定，在体内不被DHP-1水解，可单独使用。本品抗菌谱广，抗菌活性强，对多种需氧、厌氧G+及G－菌均有很强的抗菌活性.对G+菌，本品的抗菌活性强于美罗培南和比阿培南，与亚胺培南相称；对G－菌，其抗菌活性强于亚胺培南和比阿培南，但略低于美罗培南。（五）临床研究规定及技术分析1.项目申报临床资料规定及所用时间：本品为化药新药3.1，临床申报资料28-32可由项目转让方提供本品有两个重要适应症：复杂性呼吸道感染和尿道感染，临床试验II期研究需进行两个适应症研究，每个适应症不少于60对，合计120对患者，约需10个月，150万元。2.临床研究技术分析：本品对多种G+、G－菌的感染具有良好的抗菌作用：1.对金葡菌所致小鼠尿路感染，本品半数有效量(ED50)为0.066mg/kg，与亚胺培南-西司他丁(0.050mg/kg)相称，低于美罗培南(0.41mg/kg)，远低于头孢他啶(14.7mg/kg)；2.对耐甲氧西林金葡菌TUH1所致感染，本品ED50为19.2mg/kg，低于美罗培南(48.4mg/kg)，但高于万古霉素(3.10mg/kg)；3.本品对大肠埃希菌C-11感染有效(ED50为1.42mg/kg)，略逊于美罗培南(0.62mg/kg)，但强于亚胺培南-西司他丁(2.41mg/kg)和头孢他啶(1.69mg/kg)；4.对绿脓杆菌所致感染，本品作用与亚胺培南-西司他丁相似，远强于美罗培南和头孢他啶。5.对青霉素敏感的肺炎链球菌TUH39所致小鼠呼吸道感染本品ED50为0.23mg/kg，与亚胺培南-西司他丁(0.24mg/kg)相似，强于美罗培南(0.45mg/kg)和头孢他啶(4.85mg/kg)；6.对耐青霉素肺炎链球菌TUH741的作用与亚胺培南-西司他丁、美罗培南和头孢他啶等对照药物相称。（六）技术分析成果小结1.项目开发的总费用预估：此项目为研究院与研发机构合作申报，转让费用150万元。临床研究费用150万元申报生产费用：100万元2.项目开发时间预测：该项目研发机构4个月内完毕所有申报资料研究，可年内申报资料整顿及申报准备：1个月，.10-.11申报临床批件：12个月，.12-.12获得临床批件开展临床试验：13个月，.01-.02申报生产审批周期：14个月，.02-.04获得新药证书：.05合计：40月上市时间预估：.05四、竞争品种及分析1.竞争品种为美罗培南、亚胺培南/西司他汀钠美罗培南适应症：美罗培南合用于成人和小朋友由单一或多种对美罗培南敏感的细菌引起的下列感染：

肺炎（包括院内获得性肺炎）；尿路感染；妇科感染：如子宫内膜炎和盆腔炎等；皮肤软组织感染；脑膜炎；败血症。规格：250mg；500mg剂型：无菌分装使用方法用量：推荐日剂量如下：肺炎、尿路感染、妇科感染（如子宫内膜炎）、皮肤或软组织感染，每8小时给药一次，每次500mg，静脉滴注。

院内获得性肺炎、腹膜炎、中性粒细胞减少患者的合并感染、败血症的治疗，每8小时给药一次，每次1g，静脉滴注。脑膜炎患者，推荐每8小时给药一次，每次2g。小朋友：年龄3个月～12岁的小朋友，根据感染类型的严重程度、致病菌敏感性和病人的详细状况，每8小时规定按剂量10~20mg/kg给药，体重超过50kg的小朋友，按成人剂量给药。脑膜炎小朋友患者的治疗，剂量按每8小时40mg/kg给药。目前尚无小朋友肾功能不全的使用经验。婴幼儿：年龄3个月如下婴幼儿，本品疗效和耐受性不清晰，因此，年龄在3个月如下的婴幼儿，不推荐使用美罗培南，肝、肾功能异常小朋友未使用过美罗培南进行治疗。

不良反应：1、过敏反应：重要有皮疹、瘙痒、药热等过敏反应；偶见过敏性休克。

2、消化系统：重要有腹泻、恶心、呕吐、便秘等胃肠道症状。

3、肝脏：偶见肝功异常、胆汁郁积型黄疸等。

4、肾脏：偶见排尿困难和急性肾衰。

5、中枢神经系统：偶见失眠、焦急、意识模糊、眩晕、神通过敏、感觉异常、幻觉、抑郁、痉挛、意识障碍等中枢神经系统症状。国外有报道，用药后偶可诱发癫痫发作。

6、血液系统：偶见胃肠道出血、鼻出血和腹腔积血等出血症状。

7、注射给药时可致局部疼痛、红肿、硬结，严重者可致血栓性静脉炎。禁忌症：对本品过敏者禁用。

2.药物价格及用药金额药物名剂型规格价格/支日用药量日用药金额疗程美罗培南无菌分装250mg；500mg～140元/500mg1.5-6g420-1260元1-2周多尼培南无菌分装250，500mg？元0.5-1.5g？2-14天3.美罗培南国内生产厂家注射用美罗培南剂型规格生产厂家国药准字无菌分装500mg；250mg日本住友制药H0049;H0050500mg；250mg浙江海正制药H0331;H19980002500mg；250mg深圳海滨制药H0250;H0249五、项目的市场信息和上市后的销售预估，美罗培南、亚胺培南/西司他丁钠、帕尼培南/倍他米隆、厄他培南、法罗培南钠等碳青霉烯类药物22都市样本医院购药金额约为4.26亿元，占整个全身用抗细菌药销售额的4.67%。其中，美罗培南和亚胺培南/西司他丁钠（复方）在碳青霉烯类药物的销售中占有绝大部分市场份额，共占95.42%，其各自的市场份额分别为51.91%和43.51%。至，碳青霉烯类药物销售额占全身用抗细菌药的比例展现缓慢的增长趋势。从的3.85%增长至的4.67%。