稀有放线菌产生的抗生素

稀有放线菌产生的抗生素李一青李艳琼李铭刚李勤赵江源崔晓龙彭谦文孟良【摘要】由于从链霉菌中发觉新抗生素的概率愈来愈小，从稀有放线菌中寻觅新抗生素成为研究的重点。稀有放线菌是新生物活性物质的重要产生菌，其产生的抗生素具有结构多样及活性独特的特点。本文概述最近几年来稀有放线菌中的小单孢菌属、诺卡菌属、马杜拉放线菌属、游动放线菌属、拟无枝菌酸菌属、小双孢菌属及糖多孢菌属等产生的抗生素种类及其活性。【关键词】稀有放线菌；抗生素；活性物质ABSTRACTSearchingfornewantibioticsfromrareactinomyceteshasbecometheresearchfocusbecausetherateofdiscoveringnovelantibioticsfromstreptomycesissignificantlylow.Rareactinomycetesareimportantproducersfornovelbioactivecompounds,andantibioticsproducedbyrareactinomyceteshavecharacteristicsofdiversifyingstructuresanduniquebioactivity.Inthispaper,thestructuresandbioactivitiesoftheantibioticsproducedbyrareactinomycetes,suchasMicromonospora,Nocardia,Actinomadura,Actinoplanes,Amycolatopsis,MicrobisporaandSaccharopolysporaweresummarized.KEYWORDSRareactinomycetes;Antibiotics;Bioactivecompounds自发觉链霉素以来，已从放线菌中发觉了大量的抗生素，其中链霉菌是要紧产生菌［1］。随着发觉的抗生素越多，在链霉菌中发觉新抗生素的机率越小，人们开始从稀有放线菌中寻觅新抗生素。稀有放线菌作为新抗生素来源的作用变得愈来愈重要，稀有放线菌产生的一些抗生素如庆大霉素、红霉素、万古霉素、利福平等已成功应用于临床［2］。稀有放线菌一般是指那些利用常规的分离方式时较链霉菌的出菌率低很多的放线菌属。本文概述了最近几年来从稀有放线菌中的小单孢菌属(Micromonospora)、诺卡菌属(Nocardia)、马杜拉放线菌属(Actinomadura)、游动放线菌属(Actinoplanes)、拟无枝菌酸菌属(Amycolatopsis)、小双孢菌属(Microbispora)、糖多孢菌属(Saccharopolyspora)等菌属中发觉的抗生素。1小单孢菌属产生的抗生素曾经从小单孢菌属中分离到的抗生素要紧有大环内酯类、蒽环类、氧杂蒽酮类、聚酮类、生物碱、氨基糖苷类、安莎类、寡糖类、肽类等。最近几年来发觉的大环内酯类抗生素R176502(图1)具有抗肿瘤活性，它能在纳图1R176502摩尔浓度范围内抑制多种肿瘤细胞［3］。蒽环类抗生素micromonomycin（图2）具有抗细菌（如金葡菌、肺炎链球菌和超灵敏大肠埃希菌）及弱抗真菌活性［4］；kosinostatin具有抗肿瘤活性及抗革兰阳性细菌、中度抗革兰阴性细菌和抗某些酵母菌活性［5］。氧杂蒽酮类抗生素retymicin（图3）具有抑制胃腺癌（HM02）、肝癌（HepG2）细胞生长的作用［6］。由小单孢菌SA246菌株产生的异色满醍类抗生素GTPIBB具有强抑制肿瘤细胞活性及抗革兰阳性细菌活性［7］,二酮哌嗪类抗生素Sch725418具有抑制超灵敏真菌PM503的活性［8］。Diazepinomicin（图4）是从海洋小单孢菌株DPJ12中分离取得的生物碱类抗生素，其对某些革兰Diazepinomicin阳性细菌有中度抑制作用［9］。从菌株Micromonosporacarbonaceavar.africana的发酵液中分离取得的Sch58769等5个新寡糖类化合物，据报导其中4个具有抗金葡菌活性［10］。2诺卡菌属产生的抗生素由诺卡菌属产生的抗生素多数具有抗细菌活性，少数具有抗真菌和抗肿瘤活性。抗细菌抗生素如由诺卡菌WW12651菌株产生的抗生素nocathiacins（图5）具有体外广谱抗革兰阳性细菌活性，包括对一些具有多重抗药性的致病菌如金葡菌、粪肠球菌及肺炎链球菌均有很强的抑制作用，对感染了金葡菌的小鼠也有专门好的体内疗效［11］。Hoshino研究组曾报导从菌株NocardiatransvalensisIFM10065中分离取得抗生素transvalencinA（图6）,其对某些真菌如须癣毛癣菌（Trichophytonmentagrophytes）、新型隐球酵母菌（Cryptococcusneoformans）等具有抑制活性］12］。二年后该研究组又从该菌株中分离到对革兰阳性细菌，专门是对一些耐酸菌如 Corynebacteriumxerosis、Gordoniabranchialis及Mycobacteriumsmegmatis有强的抑制作用的抗生素transvalencinZ［13］。孙承航等最近报导从一株地中海诺卡菌康乐变种菌株中分离取得抗生素chemomicinA,其除对革兰阳性细菌、枯草芽孢杆菌及粪肠球菌有抑制作用外，对人结肠癌及食管癌细TransvalencinA胞也有体外细胞毒活性［14］。抗肿瘤抗生素如由NocardiaasteroidesIFM0959菌株产生的抗生素asterobactin（图7）,在〜mg/ml浓度范围内具有体外抑制HeLa、HL60肿瘤细胞的活性［15］。3马杜拉放线菌属产生的抗生素马杜拉放线菌普遍散布于热带和亚热带，其产生的抗生素具有抗细菌、真菌、肿瘤等活性［16］。最近几年来发觉的抗细菌抗生素有由马杜拉放线菌产生的抗生素IB00208,对革兰阳性细菌及肿瘤细胞有体外抑制作用］17］，由致病ActinomaduramaduraeIFM0745菌株产生的抗生素madurastatinA1（图8）和madurastatinB1具有抗藤黄微球菌的活性［18］。由海洋马杜拉放线菌M048菌株产生的抗生素chandrananimycinsA〜C(图9),它们都具有抗结肠癌(CCLHT29)、黑瘤(MEXF514L)、肺癌(LXFA526L、LXFL529L)、乳腺癌(MACLMCF7)等肿瘤细胞的活性，另外chandrananimycinsC还具有强抗细菌、真菌及藻类活性［19］。Badji等于2006年从马杜拉放线菌AC104菌株中发觉了结构不同于以往抗生素的活性化合物，但文献中没有报导这些化合物的结构［20］。4游动放线菌属产生的抗生素游动放线菌是稀有放线菌中数量较多的一类，在其产生的抗生素大部份是肽类和缩肽类。除文献［16］报导的初期由游动放线菌产生的替考拉宁(teico planin)、绛红霉素(purpuromycin)、园霉素及抗肿瘤抗生素C983等，最近几年来从该菌属中发觉的抗生素较少，只有2000年VCrtesy等报导的从菌株Actinoplanesfriuliensis.中分离到能抑制肽聚糖合成的肽类抗生素Friulimicins［21］和Fukami等第一次从稀有放线菌Actinoplanescapillaceus 5561T中分离到的已知合成化合物2hydroxyethyl3methyl1，4naphtho quinone，并第一次报导了该化合物具有抗某些革兰阳性细菌的活性［22］。5拟无枝菌酸菌属产生的抗生素

拟无枝菌酸菌属产生的抗生素具有抗细菌、病毒、肿瘤等活性，常见的如利福平和万古霉素，它们都有很强的抗细菌活性，已成功应用于临床。最近几年来从该菌属中发觉的抗生素要紧有由拟无枝酸菌ML630mF1菌株产生的抗生素kigamicinAE(图10)能抑制包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA)在内的革兰阳性细菌，kigamicinA~D能在较低浓度下抑制营养饥饿条件下培育的PANC1癌细胞，kigamicinD抑制各类鼠肿瘤细胞生长的IC50约为1ug/ml[23]°Banskota等2006年报导了通过基因分析，从产万古霉素的东方拟无枝菌酸菌(Amycolatopsisorientalis)ATCC43491中培育取得了新抗生素ECO0501，其对包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA)及耐万古霉素肠球菌(VRE)在内的革兰阳性致病菌有强抑制作用[24]。6小双孢菌属产生的抗生素小双孢菌属产生的抗生素大部份具有抗肿瘤活性，如由Microbisporaroseasubsp.hibaria菌株产生的抗生素hibarimicins和hibarimicinone[25](图11)，其中hibarimicinB能诱导人髓系白血病HL 60细胞的分化且选择性抑制v Src蛋白酪氨酸激酶；hibarimicinE能诱导HL 60细胞分化但不抑制vSrc蛋白酪氨酸激酶oHibarimicinone尽管抑制v Src蛋白酪氨酸激酶选择性低，激酶抑制剂。Okujo等最近报导了从小双孢菌A34030的菌丝体中分离到新20员大环二内脂bispolides系列化合物，该系列化合物对革兰阳性细菌，尤其对甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)有较好的体外抑制活性［26］。且不诱导HL 且不诱导HL 60细胞的分化，但它是最有效的vSrc蛋白酪氨酸7糖多孢菌属产生的抗生素糖多孢菌属产生的抗生素有大环内酯类、氨基糖苷类和肽类等。Petkovic等报导了所构建的基因工程菌株SaccharopolysporaerythrareaJC2/pHP020能产生大环内酯类抗生素6去甲基红霉素D(6desmethylerythromycinD)，它的抗菌活性与红霉素D(erythromycinD)相当［27］。8其它稀有放线菌属产生的抗生素其它稀有放线菌属中的指孢囊菌属(Dactylosporangium)、小四孢菌属(Microtetraspora)及假诺卡菌属(Pseudonocardia)等产生的抗生素除文献［16］中提及的大环内酯类抗生素bromotiacumicins、氨基糖苷类抗生素dactimicin、肽类抗生素kistamicin、azureomycinB等，最近几年来几乎没有从这些稀有放线菌属中发觉新抗生素的报导，只有Tani等［28］于2004年报导了由指孢囊菌株SF2809产生的新糜蛋白酶抑制剂SF2809 I〜VI。9展望在链霉菌产生的抗生素中，其大部份化学结构类型的化合物都能够从稀有放线菌中分离，而且稀有放线菌还能产生化学结构独特的抗生素，如青铜小单孢菌(Micromonosporachalcea)产生的抗大肠埃希菌抗生素L2(1甲基环丙)甘氨酸是微生物来源的第一个带有环丙烷的氨基酸。目前，已从稀有放线菌中发觉了2500多种抗生素，但真正能在临床上普遍应用的不多，如小单孢菌产生的抗生素中只有氨基糖苷类抗生素应用得较为普遍。因此，除不断地从稀有放线菌中发觉新抗生素外，还需要大力挖掘现有抗生素的有效价值。随着挑选分离方式的改良及分子生物学技术的进展，稀有放线菌家族中的成员在不断增加。相信以后人们会发觉更多的稀有放线菌，并从中开发出许多活性先导化合物或抗生素，增进医疗事业和农业的进展。【参考文献】张致平主编.微生物药物学[M].北京：化学工业出版社，2003：5.LazzariniA,CavalettiL,ToppoG,etal.Raregeneraofactinomycetesaspotentialproducersofnewantibiotics[J].AntonievanLeeuwenhoek,2000,78(34):399〜405.LaaksoJA,MocekUM,DunJV,etal.R176502,anewbafilolidemetabolitewithpotentantiproliferativeactivityfromanovelMicromonosporaspecies[J] .JAntibiot,2003,56(11):909〜916.YangSW,ChanTM,TerraccianoJ,etal.AnewanthracyclineantibioticmicromonomycinfromMicromonosporasp.[J].JAntibiot,2004,57(9):601〜604.FurumaiT,IgarashiY,HiguchiH,etal.Kosinostatin,aquinocyclineantibioticwithantitumoractivityfromMicromonosporasp.TPA0468[J].JAntibiot,2002,55(2):128〜133.AntalN,FiedlerHP,StackebrandtE,etal.Retymicin,galtamycinB,saquayamycinZandribofuranosyllumichrome,novelsecondarymetabolitesfromMicromonosporasp.Tu6368I.Taxonomy,fermentation,isolationandbiologicalactivities[J].JAntibiot,2005,58(2):95〜102.YeoWH,YunBS,KimYS,etal.GTRIBB,anewcytotoxicisochromanquinoneproducedbyMicromonosporasp.SA246[J].JAntibiot,2002,55(5):511〜515.YangSW,ChanTM,TerraccianoJ,etal.StructureelucidationofanewdiketopiperazineSch725418fromMicromonosporasp.[J].JAntibiot,2004,57(5):345〜347.[9]CharanRD,SchlingmannG,JansoJ,etal.Diazepinomicin,anewantimicrobialalkaloidfromamarineMicromonosporasp.[J].JNatProd,2004,67(8):1431〜1433.ChuM,MierzwaR,JenkinsJ,etal.IsolationandcharacterizationofnoveloligosaccharidesrelatedtoZiracin[J].JNatProd,2002,65(11):1588〜1593.LiW,LeetJE,AxHA,etal.Nocathiacins,newthiazolylpeptideantibioticsfromNocardiasp.I.Taxonomy,fermentationandbiologicalactivities[J] .JAntibiot,2003,56(3):226〜231.HoshinoY,MukaiA,YazawaK,etal.TransvalencinA,athiazolidinezinccomplexantibioticproducedbyaclinicalisolateofNocardiatransvalensisI.Taxonomy,fermentation,isolationandbiologicalactivities[J] .JAntibiot,2004,57(12):797〜802.MukaiA,FukaiT,MatsumotoY,etal.TransvalencinZ,anewantimicrobialcompoundwithsalicylicacidresiduefromNocardiatransvalensisIFM10065 [J] .JAntibiot,2006,59(6):366〜369.SunCH,WangY,WangZ,etal.ChemomicinA,anewangucyclinoneantibioticproducedbyNocardiamediterraneisubsp.kanglensis1747 64[J].JAntibiot,2007,60(3):211〜215.NemotoA,HoshinoY,YazawaK,etal.Asterobactin,anewsiderophoregroupantibioticfromNocardiaasteroids[J].JAntibiot,2002,55(6):593〜597.甄永苏主编.抗肿瘤药物研究与开发[M].北京：化学工业出版社，2004：608〜609.MaletCasconL,RomeroF,EspliegoVazquezF,etal.IB00208,anewcytotoxicpolycyclicxanthoneproducedbyamarinederivedActinomadura.I.Isolationofthestrain,taxonomyandbiologicalactivites[J].JAntibiot,2003,56(3):219〜225.HaradaK,TomitaK,FujiiK,etal.Isolationandstructuralcharacterizationofsiderophores,madurastatins,producedbyapathogenicActinomaduramadurae[J].JAntibiot,2004,57(2):125〜135.MaskeyRP,LiFC,QinS,etal.ChandrananimycinsA〜C:productionofnovelanticancerantibioticsfromamarineActinomadurasp.isolateM048byvariationofmediumcompositionandgrowthconditions[J].JAntibiot,2003,56(7):622〜629.BadjiB,ZitouniA,MathieuF,etal.AntimicrobialcompoundsproducedbyActinomadurasp.AC104isolatedfromanAlgerianSaharansoil[J].CanJMicrobiol,2006,52(4):37〜382.VertesyL,EhlersE,KoglerH,etal.Friulimicins:novellipopeptideantibioticswithpeptidoglycansynthesisinhibitingactivityfromActinoplanesfriuliensissp.nov.II.Isolationandstructuralcharacterization[J].JAntibiot,2000,53(8):816〜827.FukamiA,NakamuraT,KawaguchiK,etal.AnewantimicrobialantibioticfromActinoplanescapillaceussp.K955561T[J].JAntibiot,2000,53(10):1212〜1214.KunimotoS,LuJ,Esu