注射剂质量控制与研究

注射剂质量控制与研究中国药科大学周建平☆注射剂基本分类基本分类：注射液、注射用无菌粉末和浓溶液其它分类：按剂型：溶液、乳状液、混悬液、粉针按容量：小针、中针（20~50ml）、输液按药物来源：化学药、中药、生物技术药按给药途径：im、iv、皮下、皮内、脊髓腔注射等……注射剂的安全性注射剂为直接注射进入体内的剂型，其安全性至关重要（0.01%与100%；抢救困难、人命关天等）原料辅料风险？原辅料规格，增溶、抑菌、稳定剂等辅料用量（注射级缺乏，齐二药事件）生产质量风险？生产过程GMP、SOP，无菌、热原的有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件）临床使用风险？临床给药中的滥用、不当配伍、超大剂量、使用方法等（im→iv；iv→鞘内）★注射剂质量事件回顾20世纪70年代，美国的一些制药厂生产的静脉注射剂受到污染，导至败血症的出现。有统计数字表明,美国1976年前10年内因质量问题从市场撤回输液产品的事件超过600起,410个人受到伤害,54人死亡。1972年，英国德旺波特医院制备的静脉注射剂制备的静脉注射液在经消毒后有部分药液未达到无菌以致造成病人使用后6人因败血症死亡。专家进行了调查，结果认为主要原因在于消毒柜的排气阀已被碎玻璃和纸团所堵塞，结果导致在灭菌时消毒柜内的空气无法顺利排出，局部空间达不到预定灭菌温度。加上温度计损坏，而且抽样和检测方面也存在失误。如何提高注射用药安全性？处方设计是基础：科学合理，全面深入制造过程是关键：依法管理，规范生产合理用药是保障：严格控制，规范使用注射剂的质量控制处方设计

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生产过程

2临床应用

3一、处方设计中需关注的问题★立项依据注射给药的必要性和合理性：药物理化和生物学性质，临床需求（急救、休克等），用药依从性（不易口服给药等）剂型选择的合理性：水针、粉针、输液（无菌、热原保证，杂质控制，生产可行，使用方便等）基本原则：口服药物可满足临床需求，一般不宜用注射制剂；肌肉注射能满足临床需要，尽量不选择静脉给药

★处方设计依据原辅料质量及来源控制辅料种类和用量选择依据处方筛选和优化稳定性和配伍性研究等★原料药特性研究处方设计前应详细调研分析原料药的理化特性参数（如外观色泽、pH、pKa、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数等）固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等外界因素的稳定性及其杂质变化（热压、高温灭菌）生物学特性（如在生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等），为处方设计提供依据

★原料药质量控制应符合注射用原料药的一般要求，重点关注：制备技术、来源的一致性杂质种类、限度及其安全性含量和杂质测定方法的合理性分装原料的无菌及细菌内毒素限度★

辅料选用基本原则（1）必需是前提（如稳定剂、增溶剂等）（2）应采用符合注射规格的辅料（3）所用辅料的种类及用量应尽可能少（4）尽可能采用注射剂常用辅料（吐温80等）☆非注射用辅料应严格控制★

辅料选用依据调研分析拟用辅料理化性质与合理用量范围调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间的相互作用避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料超出常规用量且无文献支持（需安全性评价）

★辅料质量控制已批准上市注射用辅料，应关注：（1）辅料来源、质量控制的详细资料（2）生产企业执行的质量标准、检验报告等（3）购买发票、供货协议（4）辅料批准文号，或进口辅料注册证（5）不得随意变更（需补充申请）★辅料质量控制未批准供注射用的辅料：（1）在国外上市注射剂中已使用的进口辅料（原生产企业）。关注国外药用依据、执行标准及检验报告（2）有注射使用依据，尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料。关注精制工艺及其选择依据、内控注射用标准的制定依据及其执行标准及检验报告（3）必要时应关注其相关安全性试验资料★处方设计基本要求在药物和辅料有关研究的基础上，根据具体剂型的特点及临床应用的需要，结合相关文献及具体工作实践，先设计几种基本合理的基础处方结合制备工艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等为评价指标，对不同处方进行系统考察通过考察确定初步处方，明确影响制剂质量的关键因素

★处方筛选和优化在处方设计的基础上，针对确定的影响制剂质量的关键因素，采用各种实验设计（如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步优化，对关键辅料的种类和用量进行最佳选择。考察评价指标除应包括外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒外，还应包括稳定性评价★稳定性和配伍性稳定性评价主要通过影响因素试验进行若给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究制剂的稳定性是否符合要求，最终需通过加速和长期留样稳定性考察来确定☆辅料选择案例理想辅料应该是惰性的，应尽量避免选择有药理作用的辅料举例：氨酪酸注射液

处方：氨酪酸50g，甘氨酸15g，加注射用水至250ml（2.5ml/支）氨基酸平衡及其代谢问题，用量过大（主药的近1/3），辅料级别（注射、口服、饲料、化工等），干扰含量测定，是否必需加入值得商榷？增溶剂：可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，使药液澄明（中药注射剂常用）常用量0.5%-1%，主要应用于im注射，iv慎用。静脉注射iv：1、急性超敏反应(AcuteHypersensitivityReaction)可能水解释出油酸→组胺释放→急性超敏反应（犬发生率5%～40%）→低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、发烧、寒战预服抗组胺药、甾体激素类药可缓解。☆Tween80不同动物对吐温的敏感性差异很大

Beagle犬敏感性最强，（剂量降低至0.02%吐温80,以4ml/kg体积给予时,动物仍然会出现很明显的过敏反应症状）豚鼠敏感性次之，2%吐温80给豚鼠1ml/只静脉注射后出现生身体歪斜，嗜睡等明显症状，5%吐温80豚鼠均出现耳朵发紫、步态不稳、身体歪斜,侧卧、嗜睡等非常明显的症状；小鼠静脉注射剂量吐温80最高达1%:10ml/kg未见明显过敏反应症状;恒河猴静脉按1ml/kg体积给予5%的吐温80也未见明显异常临床反应症状;其他需探讨的问题：

2、外周神经毒性(PerpheralNeurotoxicity)可能聚乙烯类杂质→可能会造成囊状细胞的退化→外周神经毒性

3、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生→干扰肿瘤细胞的生长（多西他赛等）4、抑制P－糖蛋白活性→影响药物转运5、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应★高浓度、大剂量使用应关注！非离子型表面活性剂，常作为难溶性药物增溶剂静脉给药，有注射规格（紫杉醇注射液溶剂，>50%浓度）iv潜在风险：1、可产生严重过敏反应。（抗胆固醇抗体与CrEL胶团表面的大量羟基结合，激活补体C3，可引起肥大细胞释放组胺，产生Ⅰ型变态反应，表现为呼吸困难、皮肤潮红、皮疹、胸痛、心动过速、低血压、荨麻疹）2、神经传导延迟感觉、神经病变3、可溶出塑料输液器中的增塑剂邻苯二甲酸二辛酯（DEHP），引起毒性。所以，改用玻璃或聚乙烯输液装置是预防CrEL过敏反应发生的另一措施。其过敏反应具有剂量依赖性，血中2ug/ml即可发生，减慢输注速率或适当稀释后输注是减少过敏反应发生的一个有效措施。☆

Cremophor产品案例美国Bristol-Myers-Squib医药公司生产的紫杉醇（Taxol），1992年获得FDA批准，1994年在中国上市，以Cremophor51%和乙醇49%为溶剂。不良反应：过敏反应、中毒性肾损害、神经毒性、心脏血管毒性等。为避免严重的过敏反应，在临床上，紫杉醇注射给药前常预先注射皮质醇类(如地塞米松)，苯海拉明和H2受体拮抗剂(如西咪替丁、雷尼替丁)。但这些针剂的使用仍不能有效彻底防止所有患者的不良反应，仍会导致部分患者注射紫杉醇后发生过敏反应。☆

丙二醇（PG）常用作溶剂、潜溶剂、润湿剂、保湿剂、防腐剂浓度可到60%（小针），对于人体丙二醇注入量的安全范围尚无明确规定。在小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等动物种属中进行了多种给药途径的单次给药毒性试验。大多数LD50值超过了5g/kg的限度剂量，提示丙二醇急性毒性的相对安全。致敏性、皮肤刺激性较小，但可致轻度的、可逆的眼刺激性。丙二醇溶液可引起家兔及人红细胞全溶血，而某些盐可抑制丙二醇的溶血作用。☆

聚维酮（PVP）聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮，PVP）是药物制剂中广泛使用的辅料，曾经用于血浆代用品，对某些难溶性药物具有助溶作用。在静脉注射时，妨碍凝血过程，存在不安全隐患，不能用于注射剂辅料中。

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HP-β-CD对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，有口服规格，无注射规格。潜在风险：有一定的肾毒性，也有其致癌性的文献报道，需更全面评价其毒副作用，不宜作为一种常规的辅料广泛应用于注射剂中。国外仅有少数几个特殊适应症的制剂（如治疗重症感染、肿瘤）上市使用时需慎重，应对其进行继续深入研究，进一步暴露其可能存在的毒副作用。☆

EDTA作为金属离子络合剂，可以络合注射液中的金属离子（原辅料、生产管道、包装容器中带入）注射进入人体内可以螯合体内的钙离子，造成人体内血钙浓度降低，因而其用量一定要低于其安全限量或改用安全性更好的络合剂依地酸钙钠。非必需辅料☆

苯甲醇常作为药物的溶剂、防腐剂(0.5%～1.0%)、局部止痛剂(1%～4%)，不宜iv，im应慎重（儿童不宜）。不良反应：溶血、低血压、局部刺激等。苯甲醇可与红细胞膜表面结合，产生溶血。据报道，一患者接受大剂量含苯甲醇的依托泊苷治疗非霍奇金淋巴瘤，出现呼吸抑制，快速溶血。另报道，胺碘酮注射剂中的溶剂苯甲醇具有血管活性，产生低血压。苯甲醇引起臀肌挛缩症2%苯甲醇溶液常用作青霉素钾盐的溶剂→减轻肌注时的疼痛。婴幼儿臀肌注射→肌组织刺激和化学损伤→严重臀肌挛缩症→不可逆转。偏远山区儿童发病率较高，由于注射含苯甲醇溶液的药物刺激等导致无菌性肌纤维坏死，发展为肌肉纤维化及瘢痕挛缩。目前，青霉素钾盐已改用0.25%利多卡因溶解以减轻局部疼痛。《临床用药须知》收载品种中，仅盐酸大观霉素仍用苯甲醇水溶液(0.945%)作稀释剂，由于其可引起致命性喘息综合征，也不宜用于婴儿☆

亚硫酸盐亚硫酸盐常用作酸性药液的抗氧剂，常用浓度为0.01%～1.0%，无注射规格FDA估计，约有5%的哮喘患者对亚硫酸盐敏感，产生类似哮喘的过敏症状，而无呼吸道疾病的人发生率相对较低。与口服不同的是，静脉给药的亚硫酸盐过敏反应发病快、病情严重。前者在肠道吸收，经门静脉进入肝脏，被肝内亚硫酸氧化酶氧化成无毒的硫酸盐后由尿液排出体外；后者绕过肝脏解毒环节直接进入血液循环，毒性更强。☆

硫柳汞用作多剂量疫苗的防腐剂婴儿出生六个月内注射疫苗较多，可能有硫柳汞蓄积。由于单剂量疫苗成本较高，一些发展中国家仍使用含硫柳汞的多剂量疫苗大剂量注射含硫柳汞的疫苗可能发生汞中毒据报道，成年肝移植患者大剂量静脉注射乙肝疫苗（50毫升/天），3天后出现汞中毒，产生妄想、语言困难、运动迟缓、手臂震颤口服螯合剂二巯基丙二酸可缓解症状硫柳汞还可引起迟发型过敏反应，认为是其代谢产物硫代水杨酸酯引起。

乳糖：不宜直接作为注射用骨架辅料，建议用甘露醇。如在注射剂中使用，需通过精制、提高质量标准和检验报告书，并提供相应的安全性研究资料。聚乙二醇（PEG）：是一种常用的辅料，PEG-200、400、600等低分子量产品可作为注射剂中的增溶剂，但无注射规格。磷酸盐：是注射剂中常用的pH调节剂，但磷酸二氢钾没有国家标准，不可直接用于注射剂中调节溶液的pH值，建议采用中国药典收载的磷酸二氢钠替代，或制定该辅料符合注射用的内控标准，并对该辅料进行精制以达到注射用标准。类似的还有碳酸氢钠等。☆

其它