药品不良反应的监测与报告

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药品不良反应的监测与报告北京市药品不良反应监测中心北京市药品评价中心张黎明受权人在不良反应监测工作中的职责受权人作为负责药品生产质量的高层专业管理人员，通常是企业质量管理体系的最高负责人有督促本企业相关部门履行药品不良反应的监测和报告的责任了解产品不良反应的信息，对于产品的研发、生产工艺的改进、产品的召回等方面具有重要意义。第一部分不良反应监测的开始…….科学家们在研制反应停时，并没有料到这种药物会产生如此可怕的副作用。反应停

五十年恩怨成立监测机构1962年，世界卫生大会责成WHO卫生总干事研究防治药物灾难性事件的有效措施，并“确保将药物新的严重不良反应迅速通报到各国卫生行政机构”，遂在美国成立药物不良反应合作监测的国际组织1971年在瑞士日内瓦建立全球ADR数据库1978年搬迁到瑞典的乌普萨拉市至今。最早有12个国家，现在发展到59个，中国1998年3月参加第二部分药品不良反应。。。。。。药品不良反应概念药物不良反应（adversedrugreactions,简称ADR）指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。

8药品不良事件（ADE）是指因果关系尚未确定的反应，此反应不能肯定是由该药引起的，尚需要进一步评估。与药品不良反应含义不同，一般来说，药品不良反应是指因果关系已确定的反应。药品不良反应与药品不良事件相关概念药品不良反应上报原则：可疑即报药品不良反应的特殊性1.普遍性:凡“药”三分毒,中药西药概莫例外;警惕有人玩弄文字游戏,提出“保健食品”不是药,故无毒性;2.特异性:因药而异;因人而异;3.滞后性:上市前临床试验研究受限(人数、年龄、病种、病情、时间等);有一个量变过程,短则数月,长则数十年,重在积累;4.长期性:罕见反应需几年、十几年才能发现1例;5.可塑性:坏事可以变为好事;老药新用;创制新药6.可控性:国家、社会有关单位,包括舆论界和新闻媒体,有组织、有计划进行监管和宣传教育,可将ADR减少到最低限度;

老药新用米诺地尔:降压药—长毛—改做生发剂沙度利胺:抗麻风—抑制细胞增殖—治疗多发性骨髓瘤酮康唑:抗真菌—降低血睾酮水平—治疗晚期前列腺癌西地那非:抗心绞痛—勃起亢进—治疗勃起功能紊乱(ED)他汀类:调血脂—刺激骨的形成—治疗骨质疏松性骨折

开发新药如COX-2抑制剂的发现，或将特非拉定改造为非索非拉定，氯雷他定改造为去甲氯雷他定，阿司咪唑改造为去甲阿司咪唑。第三部分药害事件源远流长。。。。背景:药品安全性问题引发关注（一）20世纪全球重大药害事件背景:药品安全性问题引发关注（二）近年来全球主要药源性事件回放1998年西沙必例(普瑞博思)事件2000年苯丙醇胺(PPA)事件2001年西伐他汀(拜斯亭)事件2001年马兜铃酸(关木通)事件2004年罗非昔布(万络)事件赔偿48.5亿美金2005年米非司酮事件2005年雌激素(口服避孕药)事件2005年奥司他韦(达菲)事件近年来全球主要药源性事件回放2006年加替沙星（天坤）事件2007年培高利特（协里行）撤市事件2007年替加色罗（泽马克）撤市事件2007年美国14种小儿感冒止咳药安全性问题2007年头孢曲松安全性问题2007年硫酸普洛宁（凯希）事件2007年抑肽酶可增加患者的死亡风险2007年骁悉可能增加流产和先天性畸形，引起白质脑病2008年输美肝素中查出“多硫酸软骨”素背景:药品安全性问题引发关注（三）背景:药品不良反应原因上市前研究局限性BECDA病例少（Toofew）研究时间短（Tooshort）试验对象年龄范围窄（Toomedium-aged）用药条件控制较严（Toohomogeneous）目的单纯（Toorestricted）FDA:医药产品安全信息有限,系多种因素所致

如:临床试验中受试者样本量小研发规划平均需要样本量发生率短期治疗(HIT)500-10001:1,000中期治疗（例如：细菌感染）3000-40001:4,000长期治疗（例如：血栓预防)6000->100001:10,000慢性治疗（例如降脂药）>100001:20,000罕见不良反应发生率:1:100,000,临床试验不可能发现FDA:批准至因安全原因撤市的平均时间FDA首次批准后撤市药品百分比制药企业更有效关注药品研发过程中出现的安全性问题国内近期药害事件2006年SFDA接到鱼腥草注射液报高5488例，严重ADR258例、死亡44例，

1-6月致死病例25例，暂停鱼腥草注射液7个注射剂品种的使用和审批。2007年欣氟劣药事件10省99例严重ADR,死亡10例2007年广东百易违规生产人血丙种球蛋白事件，患者出现丙肝抗体阳性。吊销许可证和全部文号2007年白血病患儿，在鞘内注射甲氨喋呤后陆续出现下肢疼痛、无力、进而行走困难等—清场问题，混入长春新碱，吊销许可证和全部文号2007年胸腺肽注射液、头孢曲松钠事件2008年江西博雅注射用人免疫球蛋白6人死亡药品安全面临的形势面临“药品安全风险高发期和矛盾凸显期”国内：“我国2003年之后，药品安全性问题频发，目前的形势已经比较严峻。”第四部分我国药品不良反应监测工作的发展我国药品不良反应监测工作发展史

1984年----《药品管理法》颁布第24、25、26、48条涉及到上市后药品的再评价和不良反应监测条款。

1988年----开展药品不良反应监测报告试点工作北京、上海、广东、湖北、黑龙江等14个医疗单位进行试点工作。

1989年----组建成立卫生部药品不良反应监察中心。相继成立了北京、天津、湖北、湖南等10个省级中心和解放军中心。有的省还成立了地市级中心。

1998年3月----正式加入WHO国际药品监测合作中心，成为成员国。

1999年----卫生部不良反应监察中心更名为国家药品不良反应监测中心。

1999年11月----国家药品监督管理局会同卫生部联合颁布了《药品不良反应监测管理办法（试行）》。

2001年12月1日----新修订《药品管理法》第71条明确提出“国家实行ADR报告制度”为开展ADR工作提供法律依据。

2003年8月----《药品不良反应信息通报》第四期正式向社会公开发布

2004年3月----《药品不良反应报告和监测管理办法》以国家食品药品监督管理局局长令和卫生部部长令形式，正式颁布实施

ADR监测系统1国家中心31

省级中心

1

解放军中心

1

新疆建设兵团

1

计生委中心专业监测网络一直延伸到市、县:

多数建立了市级以上相应的专业机构我国的药品不良反应监测网络地市级，县级ADR中心国家ADR监测中心国家食品药品监督管理局、卫生部WHO省卫生厅省级ADR中心省食品药品管理局我国开展上市后再评价工作主要围绕四个方面开展工作。

一是开展了药品淘汰工作。二是开展了提高国家药品标准行动。三是开展了ADR(药品不良反应)监测工作。四是开展了部分药品临床评价工作。第五部分差距的原因？27我国药品不良反应监测工作发展及与发达国家的差距来自药品本身的差距：新的严重的不良反应少来自合理用药的差距：不良用药行为引发不良事件中国:近100万份药品不良反应报告中只有7个品种采取了进一步监管措施

龙胆泻肝丸甘露聚糖肽注射液

葛根素注射液

苯甲醇注射液

莲必治注射液加替沙星利巴韦林颗粒29影响我国药品不良反应监测工作的主要因素一、法律层面亟待完善1、没有法定权威的专门机构：在临床实践中一般是通过医疗鉴定组织进行认定；2、没有专门的补偿制度：发生药害事件，根据实际情况，医疗机构、生产企业与患者之间就补偿进行协调，或者诉诸法律。3、没有药品召回制度：问题药品继续害人4、没有专门的上市后药品再评价规定：以明确药品生产企业的责任。301、临床漏报严重：药品不良反应监测工作的好坏，离不开各监测单位尤其是生产企业和临床医生的责任心，目前还存在大量漏报现状；

2、报表质量不高：由于收集报告是可疑即报，不良事件报表占一定比例，但很难明确区分是否为药品不良反应；齐二药、欣弗等药害事件虽然不是药品不良反应，但是通过药品不良反应监测系统这个渠道监测出来的，充分说明药品不良反应监测工作的预警作用。二、监测层面：第六部分药品生产企业如何开展监测工作四大因素制约生产企业开展监测工作

一是法规体系有待进一步完善。二是企业对药品再评价的重视程度不够。三是ADR报告质量不高。四是药品再评价研究经费不足。造成企业开展监测工作不足原因：1.上市药品