抗栓药物课件

抗栓药物抗栓药物1●血管壁的损伤机械因素、感染、化学、免疫●血液成分改变血小板数增多或功能亢进、凝血因子浓度先天性或获得性增高、抗凝血机能减低和纤维蛋白溶解活性减低●血流异常血液粘滞度增高及(或)血流改变促血栓的形成因素促血栓的形成因素2◎抗血小板药◎抗凝血药◎纤维蛋白溶解药溶解血栓抗血栓药物：抗血栓形成◎抗血小板药抗血栓药物：抗血栓形成3血小板的功能和在血栓形成中的作用①栓子成份②促栓作用聚集释放、激活白细胞、损伤内皮等

一、抗血小板药血小板的功能和在血栓形成中的作用一、抗血小板药4主要作用机理：①增加血小板内cAMP影响花生四烯酸代谢或其代谢产物③抑制凝血酶、血小板受体阻滞药物:抑制血小板粘附、聚集和释放等功能，因而可抑制血小板血栓的形成。主要作用机理：药物:抑制血小板粘附、聚集和释放等功能，因而5乙酰水杨酸，经典解热镇痛药物，50年代发现可延长出血时间，60年代发现抑制血小板功能。70年代报道其机制与抑制前列腺素的合成有关。

阿斯匹林乙酰水杨酸，经典解热镇痛药物，阿斯匹林6【药理作用】体内外均有明显的抗血小板作用。抑制血小板聚集、释放：

胶原诱导的ADP、ATP、5-HT及血小板第4因子的释放而抑制血小板聚集，

ADP或肾上腺素诱导的血小板第一相聚集无影响，而对其第二相聚集有抑制作用。

低浓度凝血酶、抗原-抗体复合物、某些细菌、病毒【药理作用】7

机制1.使血小板内环氧化酶（COX）活性部位乙酰化而失活，减少了TXA2的生成。COX-1参与调和和维持机体细胞的功能，正常情况下所有细胞都有表达COX-2经刺激后才表达，血小板无阿斯匹林对COX-1的抑制作用较强，因血小板不能合成新的环氧化酶，阿斯匹林的作用的恢复需要等待新生血小板进入血循环。但由于只需更新10%的血小板即可使血小板功能低下状态恢复，故仍需每日服用才能维持疗效。机制8细胞膜脂氧酶LTsAAPGI2环氧化酶TXA2PGG,PGHAAPLA2细胞膜脂氧酶LTsAAPGI2环氧化酶TXA2PGG,PG9PGI2问题：抑制PGI2的产生,从而对血栓的形成有促进作用。

与剂量有关与酶再生有关。低剂量控制持续释放的制剂

PGI2问题：10不能阻抑血管损伤后所发生的平滑肌增殖反应血小板衍生生长因子（PDGF）存在于血小板的α颗粒中，可促进血管平滑肌细胞增殖，与动脉粥样硬化病灶的形成密切相关，其释放与花生四烯酸代谢无关。故阿司匹林不能抑制其释放。不能阻抑血管损伤后所发生的平滑肌增殖反应112.通过NO/cGMP机制加强白细胞抑制血小板的激活①凝血酶诱导血小板聚集并使[Ca2+]i增加，PMN对此无明显影响，ASP可加强PMN对该作用的抑制作用。②ASP可促进PMN生成cGMP③L-NMMA反转ASP对PMN的作用（包括血小板cGMP的生成）。

以上提示ASP加强PMN的作用是通过NO/cGMP系统介导。

2.通过NO/cGMP机制加强白细胞抑制血小板的激活12

3.通过清除自由基抑制白细胞与激活的内皮细胞粘附①ASP可抑制TNF刺激NF-κB的激活，并使VCAM-1、E-选择素的表达降低。②ASP清除自由基，减少氧化损伤抑制COX活性：AA代谢中产生自由基水杨酸可清除自由基

4.抑制活化的血小板与PMN粘附AMI患者血小板和PMN粘附率增加，经ASP处理后降低，提示ASP的抗栓作用与抑制两者的粘附有关。3.通过清除自由基抑制白细胞与激活的内皮细胞粘附13【临床药理】

吸收：胃内不易解离，易于吸收。大部分仍肠道吸收。生物利用度为68％影响因素：胃排空促进吸收。晶粉细微程度。

结合：80～90%，与血浆白蛋白结合后可改变白蛋白的抗原性，可能与阿司匹林的过敏反应有关。

代谢：胃肠道粘膜、血浆、红细胞及肝中的酯酶水解为水杨酸、龙胆酸、水杨尿酸等。

排泄：肾排泄，原形仅占1.4％。【临床药理】14【治疗应用】可用于预防心血管疾病、瓣膜修补术后血栓栓塞症、冠状动脉搭桥术后闭塞、分流闭塞等；用于冠状血管或脑血管疾病，包括稳定型和不稳定型心绞痛、心肌梗死、一过性脑缺血发作等。

【治疗应用】15阿司匹林抵抗

使用治疗剂量的阿司匹林,仍有部分心血管患者发生冠脉血栓事件,加大治疗剂量,不仅未能达到治疗及预防目的,而且不良反应增加,这种现象称为阿司匹林抵抗(AR).人群中ＡＲ发生率在8%～40%。同样应用阿司匹林的患者中,其TXA2合成被抑制的程度是不完全一致的:服用常规剂量(75～325mg/d)患者尿液中TXB2代谢产物的含量各不相同,含量较高的患者发生心肌梗死的危险性较低水平者高2倍.

用量是否合适个体COX-1对阿司匹林敏感性阿司匹林抵抗16

机制可能与机体内COX有关

COX-2COX-1在血小板中保持恒定水平,能被阿司匹林不可逆抑制,而COX-2存在于血管内皮细胞,并且可被内皮细胞中的激酶所诱导恢复合成,COX-2的诱导为PGH2的产生提供了一个替代通道,PGH2经TXA2合成酶催化产生TXA2,刺激血小板聚集。巨噬细胞合成的TXA2也有直接激活血小板的作用。

COX-1的单核苷酸多肽性影响COX-1蛋白结构或构象,使其对阿司匹林产生的抑制效果的敏感性极不均一。

凝血机制的活化与其抑制间的平衡也很重要,凝血酶除了在冠脉血栓的形成这一最初过程中具有重要作用外,它还是一个重要的血小板活化剂。阿司匹林不能抑制其引起的血小板活化。机制可能与机体内COX有关17预测ＡＲ选用其他安全有效适用于长期服用的抗血小板及抗凝制剂,并实施个体化应用。抑制凝血酶和防止纤维蛋白原转化为纤维蛋白可将阿司匹林和其他抗血小板药物(噻氯匹定、氯吡格雷)与抗凝剂(如肝素、低分子肝素、水蛭素、华法令等)联合使用,通过合理组合形成最佳抗血栓方法。

预测ＡＲ18硫氧唑酮、苯磺唑酮或苯磺保泰松，原为抗痛风药，60年代中期发现它具有抗血小板作用。【药理作用】动物试验证明①可抑制血小板粘附于胶原，降低内皮下血栓的形成②抑制试验性血栓的形成，对出血时间无影响③延长已经缩短的血小板寿期。④抑制血小板聚集和释放反应，较弱，所需的药物浓度高于临床常用量可达到的血药浓度。

机制：抑制血小板的环氧酶，抑制血小板的粘附。磺吡酮硫氧唑酮、苯磺唑酮或苯磺保泰松，原为抗痛风药19【临床药理】口服易吸收，生物利用度为90%～100%，1～2小时达峰，血浆蛋白结合率98%～99%，表观分布容积0.15L/kg。排泄肾脏，原形占25%～40%，葡萄糖醛酸结合物占25%，其余为代谢物，代谢物仍有抗血小板活性。

【临床药理】20【治疗应用】

可用于心肌梗塞患者，可减少再梗死的死亡率。800mg/d，分4次服用。也可与阿司匹林同服。主要不良反应为消化道症状，偶见溃疡，有报道血小板、粒细胞减少。肾功能不全慎用。【治疗应用】21潘生丁，双嘧哌胺醇或哌胺醇，原为冠状动脉扩张药，60年代发现有抗血小板作用。

【药理作用】

1.抗血栓形成

对出血时间无影响延长缩短的血小板寿期。在口服所获得的临床血药浓度范围内可明显地抑制ADP、胶原诱导的血小板聚集。

双嘧达莫双嘧达莫22机制

①抑制磷酸二酯酶，使血小板内cAMP的降解减少；②增强内源性PGI2活性；③抑制腺苷被内皮或红细胞摄取，提高腺苷浓度。腺苷可激活腺苷酸环化酶，提高cAMP的含量；④轻度抑制血小板环氧化酶，使TXA2生成减少。

机制232.阻抑动脉粥样硬化早期病理过程

对于高浓度高半胱氨酸造成的动脉损伤、内皮脱落、血小板粘附、聚集、释放血小板生长因子并产生内膜平滑肌增殖有明显的抑制作用。2.阻抑动脉粥样硬化早期病理过程24【临床药理】

口服吸收迅速。正常人每日口服200mg后血浆中浓度为0.9～2.8mg/ml(1.8～5.6mmol/L)，日服400～600mg时可达7mg/ml(14mmol/L)。其血浆t1/2为2～3小时。【治疗应用】

用于防治血栓栓塞性疾病。日服量400mg，分4次服，较少单独应用，多与阿司匹林合用，此时需视阿司匹林的剂量而将双嘧达莫日服量减至100～200mg。【临床药理】25噻氯匹定又名抵克力得，为1974年合成的强效抗血小板药。【药理作用】

1.较强的抗血小板作用

药后24～48小时出现作用，3～5天后作用达高峰，停药后作用仍可持续72小时，4～10天后血小板功能恢复至正常。

噻氯匹定噻氯匹定26抑制血小板聚集：对ADP诱导的第一相和第二相聚集均有抑制作用，呈剂量依赖性，而且还有一定的解聚作用。

抑制血小板的释放反应部分地抑制胶原、凝血酶及肾上腺素诱导的丙二醛生成、血浆TXB2含量降低、增强PGl2的作用。在缺血性心脏病、脑血管病的患者，也呈现良好的抗血小板作用。它可延长出血时间2～5倍，亦呈剂量及时间依赖性。抑制血小板聚集：对ADP诱导的第一相和第二相聚集均有抑制作用27抗血小板机制：尚不清楚抑制血小板膜与纤维蛋白原、因子Ⅷ或ADP结合的亲和力;激活腺苷酸环化酶使血小板内cAMP含量增高。抗血小板机制：尚不清楚28

2.其他方面抑制内皮细胞生长的作用。可与红细胞膜结合，降低红细胞在低渗溶液中产生溶血的倾向；可改变红细胞的变形性。在镰状细胞病患者，可延缓红细胞的镰状化。降低全血粘度，改变流变学的特性。

2.其他方面29【临床药理】

口服后吸收率为80%～90%，1～3小时后达血浆峰浓度。每次口服250mg，1日2次，连服21日，其血浆浓度为0.9mg/L。在体内迅速而大量地被代谢，仅有2%呈原形。已分离出四种代谢物，其2-酮代谢物(PCR3787)的抗血小板作用比母体强5~10倍。【临床药理】30【治疗应用】

试用于以血小板功能为主导的一些疾病。

动脉粥样硬化和间歇性跋行，因病例不多且结果不完全一致，仍在进行更大规模的临床试验。

慢性血栓闭塞性脉管炎及闭塞性动脉硬化患者，可使症状改善。

不稳定型心绞痛患者每次口服250mg，每日两次，共6个月，可降低死亡率50%。

冠状动脉形成术患者每日服用500～750mg可明显降低血栓性阻塞及缺血性并发症，但不能降低术后的再阻塞率。

冠状动脉旁路移植术，在术后第二天服用，每次250mg，每日两次，共一年，其第10天、180天及360天的阻塞率均有明显降低。

【治疗应用】31近期发作的一过性脑缺血发作，经大规模临床研究，其效果稍优于阿司匹林或双嘧达莫。对血栓性脑卒中者可降低其发作率及死亡率。试用于糖尿病患者以减少视网膜、肾、神经及心血管合并征的发生，试用于体外循环、镰状细胞病等，均待作出确切疗效。

近期发作的一过性脑缺血发作，经大规模临床研究，其效果稍优于阿32【不良反应】

消化道症状及皮疹，如恶心、腹部不适及腹泻，发生率约10%，饭后服可减少其发生。由于延长出血时间，对外科手术患者不利，应禁用。偶有粒细胞、中性白细胞、血小板减少，红白血病等。也可增高血浆总胆固醇水平。【不良反应】33药理作用、应用指征与噻氯匹定相类似,优点为副作用相对轻。氯吡格雷(clopigrel)氯吡格雷(clopigrel)34

1.前列环素(prostacyclin，PGI2)及其同系物：

PGI2：抗血栓形成作用：抑制血小板聚集和释放，且具有解聚作用。对自发性血小板聚集性增高的患者，可使之恢复正常。对多种实验性血栓模型均有抗血栓形成的作用。

较强的血管舒张作用，人静脉注射后可使血压下降。

机制：活化腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，血小板内cAMP含量增高可抑制磷脂酶及环氧化酶并促进Ca2+贮库摄取Ca2+，使血小板被抑制；血管组织cAMP含量增加则导致其舒张。

其他药物1.前列环素(prostacyclin，PGI2)及其35应用：可用于体外循环以防止血小板减少、微血栓形成及出血倾向。亦有报道对外周性闭塞性血管病、雷诺氏病和不稳定型心绞痛有一定疗效。常见的不良反应

血压下降。剂量超过每分钟10ng/kg时可出现头痛、腹部不适、高血糖等；超过每分钟20ng/kg时，可出现血压下降、头痛、心率减慢，甚至晕厥。合成的PGI2碳环同系物碳前列环素(carbacyclin)，抗血小板聚集作用为PGI2的l/10，可静脉注射也可口服。静脉注射后作用持续时间10分钟。不良反应同PGI2。除碳前列环素外，其他药物尚在临床研究中。应用：可用于体外循环以防止血小板减少、微血栓形成及出血倾向。36

2.TXA2合成酶抑制剂

达唑氧苯(dazoxiben，UK37248)可选择性地抑制TXA2合成酶，其作用较咪唑强l万多倍，对PGI2合成酶的抑制作用较弱。人口服后，血小板的花生四烯酸代谢明显被抑制，血小板丙二醛生成减少，血浆TXB2降低，但血小板聚集和释放反应无明显变化。达唑氧苯口服可吸收。口服200mg后血浆中浓度约2mg/ml。口服100mg或200mg后TXA2生成抑制率可达90％以上，6小时后仍为50％。原药和代谢物由肾排泄。可用于外周血管病及雷诺氏病，每日口服400～800mg。对心绞痛的疗效尚未肯定。其不良反应偶见心率加快、恶心和头痛等。2.TXA2合成酶抑制剂37

3.TXA2受体阻滞剂：关于这方面的药物研究得很多，但至今尚无有效者。磺曲苯(sulotroban)抑制TXA2所致血管收缩，在临床曾试用于冠脉旁路移植术，有降低移植阻塞发生率的效果；但对稳定型心绞痛或冠脉形成术方面的疗效，报道不一。4.兼具阻滞TXA2受体和抑制TXA2合成的药物：该类药物比较理想。利多格尔(ridogrel)可降低血浆TXA2水平，但尚需进行更大规模的临床试验。3.TXA2受体阻滞剂：38

5.影响血小板膜磷脂的药物：ω-3脂肪酸。进食富含ω-3脂肪酸的食物可以防止或延长动脉粥样硬化的发生和血栓形成。它们可渗入血小板膜而降低血小板的聚集反应。EPA可形成TXA3和PGI3动物实验证明鱼油可以抑制TXA2的产生并加速溶栓。ω-3脂肪酸还可干扰血小板其他代谢途径的活性，如白三烯B4(LTB4)、PDGF、IL-1、TNF等；还可以降低血液粘度、血压、甘油三酯和极低密度脂蛋白水平及增强EDRF的作用。但在人的情况如何尚待进一步研究确证。

5.影响血小板膜磷脂的药物：ω-3脂肪酸。39ω-3脂肪酸应用于冠脉形成术的疗效评价不一。大剂量时似乎有效，但其胃肠道反应较大而妨碍了应用。尽管进食鱼类食物可以降低冠心病的发病率，但服用药理剂量的鱼油作为药物以防止动脉粥样硬化，尚缺乏足以证实其有效性的临床报道，况且它尚伴有一定的不良反应，如增加出血倾向和降低抗炎和免疫反应等。ω-3脂肪酸应用于冠脉形成术的疗效评价不一。40

6.5-HT阻滞剂：

血小板致密颗粒中所含的5-HT，在血小板收缩时被释放而引起其他血小板聚集和血管收缩，这与冠状血管疾病和缺血症状有一定关系。

动物试验证明，酮色林具有较好的抗血小板聚集及舒张血管作用。少量临床观察结果表明，它在动脉粥样硬化患者可以防止给予5-HT所致的血管收缩反应。但大量的用于外周性血管疾病的临床试验结果表明，虽然它可使某些症状或指标改善，但在死亡率、卒中等方面并不优于安慰剂。它在冠脉形成术方面的应用尚在研究中。

6.5-HT阻滞剂：417.血小板膜糖蛋白受体阻滞剂：

自蛇毒衍生的含有RGD（精－甘－门冬）序列的多肽也具有抑制血小板Ⅱb/Ⅲa受体的作用。在动物试验中，它具有增加溶栓的作用；可以防止冠脉重阻塞及抑制血小板聚集；它也可使出血时间延长，但与剂量有关，且是可逆的。亦尚待临床研究。

Repro，单克隆抗体c7E3、integrelin，tirofiban、lamifiban，非多肽。1988年Repro首先被FDA批准用于临床,随继integrelin和tirofiban也被用于临床。口服制剂：xemilofiban、sibrafiban和orbofiban对心肌缺血无效7.血小板膜糖蛋白受体阻滞剂：428.凝血酶抑制剂：

肝素和水蛭素水蛭素(hirudin)由医用水蛭的睡腺提取，是含65个氨基酸的多肽，分子量约7000Da，现已能用基因重组方法制备。hirudin抑制凝血酶作用强，不需要ATⅢ和肝素辅助因子。低浓度时对凝血酶有高度亲合力，形成的水蛭素-凝血酶复合物可阻断一切蛋白降解功能，因此，水蛭素不仅阻断纤维蛋白的形成，而且还可以阻断凝血酶所催化的止血反应，如活化因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ及血小板等反应。8.凝血酶抑制剂：43

9.硝酸酯类和血管扩张剂：

体外实验证实硝酸甘油和硝酸异山梨酯在高于临床用药所能达到的浓度下可抑制胶原、花生四烯酸和肾上腺素等诱导的血小板聚集。可使人大隐静脉合成PGI2增加，临床用药的血药浓度(10ng/ml)使PGI2生成增加63％，且有剂量依赖关系。硝普钠在临床用药所达到的浓度可抑制血小板粘附和聚集；哌唑嗪、肼曲嗪在高浓度时也能抑制血小板聚集。

9.硝酸酯类和血管扩张剂：4410.β-阻断剂：普萘洛尔对正常人血小板聚集性增高者有抗血小板作用，对正常聚集性者无效。口服后在冠状动脉疾病患者能降低其主动脉及冠状塞血液血小板的聚集，减弱由心动过速应激所致的血小板敏感性增加，并使其血小板的丙二醛和TXA2生成减少。它也可使离体际鼠心脏标本释放PGI2。其他β-阻滞剂如噻吗洛尔也有类似用。

10.β-阻断剂：45

11.钙拮抗剂：地尔硫草、维拉帕米、硝苯地平、桂利嗪等均可抑制由肾上腺素、ADP、胶原和花生四烯酸诱导的血小板聚集和释放。缺血性心脏病患者和正常人应用维拉帕米都能抑制血小板聚集和循环中血小板聚集，在较高浓度(lmmol)时可抑制人血小板TXA2的生成。钙拮抗剂的这种抗血小板作用有助于它们的抗缺血作用。11.钙拮抗剂：46体内凝血过程是一个复杂的生理、生化、病理过程，它包括血管、血小板及凝血系统三方面的功能。另外，还有纤维蛋白溶解系统和抗凝系统密切相关。抗凝血药可通过影响凝血过程中的不同环节以阻滞血液凝固，而用于防治血栓形成。常用的有肝素及口服抗凝剂。二、抗凝血药二、抗凝血药47【药理作用】

抗凝作用体内和体外，迅速、强大

降低血浆TG

机理

AT-Ⅲ活性增加。AT-Ⅲ是一种α2-球蛋白，是凝血酶的抑制物，对Ⅻa、激肽释放酶、Ⅸa、Ⅺa、Ⅹa、和ⅩⅢa均有抑制作用。持续应用肝素AT-Ⅲ消耗增多，停药后到AT-Ⅲ尚未恢复正常期间，病人可能有血栓形成的危险性，故停用肝素后宜继续应用口服抗凝剂。肝素肝素48【临床药理】

口服不吸收。肌内注射后可形成大血肿，故仅能深部皮下注射(小剂量)或静脉给药。在肝脏中被肝素酶所代谢，少量由肾排泄。肝肾功能不全者其t1/2延长。

【临床药理】49【治疗应用】

l.预防深部静脉血栓形成，如胸、腹部和骨科手术;风湿性心脏病、冠心病、肺心病或脑血管意外患者。

2.深部静脉血栓形成在症状持续且有发生栓子脱落、并发肺梗塞的危险时，需用抗凝剂治疗。

3.急性肺梗塞。

4.弥漫性血管内凝血(DIC)早期肝素静点抗凝。在DIC低凝期小剂量肝素DIC继续发展。【治疗应用】50【不良反应】

出血倾向，如血尿、创伤血肿、关节出血、胃肠道出血等。用药过程中宜进行凝血功能监测。出血严重用鱼精蛋白中和。

偶见过敏反应、脱发和骨质疏松。在过敏体质患者应慎用。肝素禁用于对其过敏的患者、活动性出血者、或有血友病、紫癜症、血小板减少症、颅内出血、细菌性心内膜炎、活动性结核病、毛细血管通透性增加、胃肠道溃疡、严重高血压等。在脑、眼和脊髓手术期间及手术后不应用肝素。

【不良反应】偶见过敏反应、脱发和骨质疏松。在51

HIT:发生率为2%～5%。非免疫性：一过性,不致引起严重后果免疫性：可引起血栓形成综合征,死亡率25%。

发生机制肝素与PF4结合,导致IgG抗体产生。此种抗体可激活血小板而聚集,随即发生血小板破坏和内皮细胞损害;并可能通过组织因子暴露,使血小板进一步聚集而形成血栓。血栓形成可发生于身体各个部位,静脉系统多于动脉系统,常可引起深部静脉血栓形成、肺栓塞,也可引起急性心肌梗死、脑血栓和肠系膜血管血栓形成HIT:发生率为2%～5%。52HIT的诊断:常被延误诊断。使用肝素过程中,应高度警惕HIT的发生。●血小板计数：使用前、使用过程中每2d测定一次血小板计数。一旦出现血小板减少,应鉴别其为免疫性或非免疫性。●血小板聚集试验和既往用肝素的情况(包括极小剂量的肝素,例如用肝素冲洗导管)。●血栓形成如患者有新的动、静脉血栓形成,则诊断可以确定。

HIT的诊断:53低分子量肝素（LMWH）分子量为4000～6000D,其主要作用是通过与AT-Ⅲ相结合,抑制因子Xa,对VWF和血小板作用不明显,对APTT无明显影响。LMWH的抗血栓作用与UFH相似,但其抗凝作用仅为UFH的1/6。低分子量肝素（LMWH）54LMWH具有以下优点

1副作用比较轻微,出血、血小板减少和骨质疏松比较少见;2生物活性和剂量-反应较易预测较少与血浆蛋白和内皮细胞结合。3生物利用率高,皮下注射吸收率>90%;4使用方便,可在院外皮下注射,根据体重调整剂量,无需实验室监测;5生物半衰期长,每日皮下注射1～2次即可LMWH具有以下优点55LMWHUFH平均分子量生物利用率剂量-反应抗Ⅹa/抗Ⅱa活性抑制血小板功能增加血管通透性抑制与血小板结合的Xa4000～6500D高,皮下注射吸收率>90%好2∶1～4∶1＋＋-+12000～15000D低,皮下注射吸收率30%差1∶1

＋＋＋+-LMWHUFH平均分子量56用于①预防：普外、心肺外科、骨科手术，预防血栓形成。如深部静脉血栓、心肺转流术、心壁血栓。预防血透引起的管道内凝血，溶栓疗法后再闭塞、血管成形术、心导管、房颤、肺栓塞等。②治疗深部静脉血栓形成急性期、急性心梗、不稳定性心绞痛、DIC等。

用于57抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）T½60-90h用于先天或获得性AT-Ⅲ缺乏外科手术、分娩：防止血栓形成抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）58口服抗凝血药有两类：香豆素类和茚二酮类。属于前一类的有双香豆素(dicoumarol)、双香豆乙酯(ethylbiscoumacetate)、醋硝香豆素(acenocoumarol)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、华法林(warfarin)；属于后一类的有苯茚二酮(phenindone)、茴茚二酮(anisindone)、二苯茚酮(diphenadione)。它们的抗凝血作用相同，仅有量的差异、药代动力学和毒性的不同。在毒性方面茚二酮类者比香豆素类大，故少用。常用的药物为双香豆乙酯和华法林。口服抗凝血药口服抗凝血药59【药理作用】体内有效。起效慢，作用久

作用机制阻断维生素K环氧化物还原成维生素K及KH2。干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而抑制血液凝固。【药理作用】60【临床药理】口服吸收良好，血浆蛋白结合率高。被肝微粒体酶水解为无活性的代谢产物后由肾排出，药物的t1/2较长，且与剂量有关。

【药物相互作用】①高血浆蛋白结合率药物，合用后作用增强，出现出血倾向。②肝药酶抑制或诱导剂。③抑制凝血因子合成的药物(如阿司匹林、高血糖素、奎尼丁等)或促进凝血因子代谢的药物(如甲状腺激素等)合用，则其抗凝作用增强；反之，如与增加凝血因子合成的药物(如维生素K、口服避孕药等)或影响维生素K吸收的药物(如新霉素、考来烯胺等)合用，则其抗凝作用减弱。【临床药理】61【治疗应用】

防治血栓栓塞疾病，同肝素。可口服，但奏效缓慢，故治疗开始时常与肝素合用。【不良反应】

出血，最常发生于皮肤、粘膜、胃肠道和泌尿生殖系统，如血尿、瘀斑、鼻出血、齿龋出血、咯血等。用药期间宜定期测定凝血酶原时间以调整用量和避免出血。如凝血酶原时间过低时将发生出血合并症，即应停药，并用大剂量维生素K对抗。大出血时应立即输血以迅速控制。其禁忌证同肝素。【治疗应用】62正常情况下，体内的凝血系统和抗凝血系统保持平衡以维持血液的流动状态、防止血栓形成。

纤维蛋白溶解(简称纤溶)系统是抗凝血系统的重要组成部分，它能使体内产生的局部的纤维蛋白凝块随时得到清除。在病理状态下，血液处于高凝状态，容易形成纤维蛋白，可发展成血栓性疾病，若增强纤溶酶活性则可促使血栓溶解。常用的药物有链激酶、尿激酶等。此外还有组织型纤溶酶原激活剂、乙醚化链激酶-纤溶酶、前尿激酶、茴香酰纤维蛋白溶酶原链激酶活化剂复合物以及来自蛇毒、蚯蚓等的溶血栓成分等。多用于处理急性血栓栓塞性疾病，如心肌梗死等。三、纤维蛋白溶解药和血栓溶解药正常情况下，体内的凝血系统和抗凝血系统保持平63从C族β-溶血性链球菌培养液制取、具有抗原性的蛋白质。分子量约47000～50000Da，含有414个氨基酸。1943年发现溶栓作用，1955年用于临床。

作用：链激酶与纤溶酶原前激活剂形成复合物（1：1），产生构象变化，暴露出纤溶酶原的活性部位，然后催化纤溶酶原转变为纤溶酶，溶解血栓中的纤维蛋白。溶解纤维蛋白原和因子Ⅴ、Ⅶ，故应用链激酶后，创伤皮肤部位和伤口出血机会增加，因此，应用链激酶(尿激酶亦然)时应避免同时应用抗凝药或抗血小板聚集药物。链激酶(streptokinase)从C族β-溶血性链球菌培养液制取、具有抗原性64应用：

急性肺动脉栓塞和深部静脉血栓形成。

急性心肌梗死静点或冠状动脉内注射在血管再通后再持续滴注1小时，停用链激酶后再用抗凝治疗或抗血小板药物(如阿司匹林)治疗。

首次剂量要大

应用链激酶治疗数日后，其抗链激酶滴度可迅速比给药前增高50～100倍，并持续4～6个月，该期限内不能再度应用链激酶作为溶栓剂。

应用：65【不良反应】

出血、发热和过敏反应、血压下降、心动过缓，发生率可高达10％。血压下降及心动过缓是由于释放的组胺和缓激肽所致。血压下降的发生与静滴速度成正比，故一般应控制在每分钟1000U/kg之内。冠脉注射时，再灌注性心律失常(冠脉再通的标志)发生率可高达80％，