中枢神经系统药理讲述

中枢神经系统药提要镇静催眠、抗焦虑药抗精神病药抗惊厥药和抗癫痫药镇痛药第一节镇静催眠药镇静药(sedatives)使中枢神经受到轻微抑制，使患者平静，安宁。催眠药〔hypnotics〕使患者思睡。二者无明显区别，这类药物小剂量时镇静；中剂量可引起催眠；大剂量可产生麻醉，惊厥作用。主要包括：巴比妥类，苯二氮卓类一、苯二氮类苯并氮杂草类是20世纪50年代后期开展起来的具有中枢抑制作用的药物，其中1，4-苯二氮草类作用最强，因这类药物副作用较巴比妥类小，在临床应用上已成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，但久用也有成瘾性。地西泮〔安定〕【药理作用及临床应用】〔1〕抗焦虑作用〔2〕镇静催眠用〔3〕抗惊厥、抗癫痫〔4〕中枢性肌肉松弛【不良反响及本卷须知】耐受性和依赖性、戒断现象，地西泮易通过胎盘和进入乳汁，临产妇和乳母、青光眼应禁用。硝西泮〔硝基安定〕本药抗癫痫作用强，有显著的催眠作用，无明显后遗效应。主要用于各种失眠及癫痫。地西泮氟硝西泮〔氟硝安定〕为较强的镇静催眠药，亦有较强的肌肉松弛作用。可用于失眠，催眠作用开始快，可持续5～7h。也可用作静脉麻醉药。艾司唑仑〔舒乐安定〕镇静催眠作用比硝西泮强2～4倍，用于焦虑症、失眠、麻醉前给药和癫痫。氟西泮〔氟安定〕口服吸收快，其体内活性代谢物消除慢。催眠起效快、维持时间长，主要用于失眠。三唑仑口服吸收迅速，达峰时间短。半衰期短，消除快，作用较地西泮强，镇静催眠作用尤为显著，主要用于失眠症。二、巴比妥类巴比妥类药物因结构不同，其作用时间的长短，维持时间的久暂也不相同。一般将巴比妥类药物分为长效、中效、短效和超短效四类〔表3-1〕。药理作用巴比妥类随剂量增加对中枢抑制的程度逐渐加深，小剂量镇静，增加剂量可催眠，较大剂量可抗惊厥甚至麻醉硫喷妥钠可做静脉麻醉、诱导麻醉或根底麻醉。苯巴比妥常用于麻醉前给药。苯巴比妥有特异的抗癫痫作用。巴比妥类引起的睡眠，是使快波睡眠时相明显缩短，可减少做梦的时机，但久用停药可出现明显延长快波睡眠，出现多梦。不良反响及应用注意〔1〕一般不良反响为头晕、困倦、精神不振等后遗效应，长效类最易产生。〔2〕长期使用可产生耐受性，长效类苯巴比妥是肝药酶诱导剂，加速了自身的代谢，使药效减低。〔3〕长期应用可产生依赖性，成瘾后突然停药可产生戒断病症，包括不安、震颤、精神失常及癫痫发作。〔4〕急性中毒〔中毒量巴比妥〕可表现为昏迷，反射减弱，严重者呼吸高度抑制，血压下降，甚至休克，肾功能衰竭。最后病人可死于呼吸麻痹。抢救措施除洗胃，减少继续吸收外，主要维持呼吸和循环功能。应用碳酸氢钠碱化尿液，加强利尿可促进药物排除，这对长效类巴比妥最有效。第二节、抗精神病药抗精神病药：又称强安定药或神经阻滞剂，是一类用于治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。在通常的治疗剂量并不影响患者的智力和意识，却能有效地控制患者的精神运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为等精神病症。分类：一、按药理作用的分类

(一)典型抗精神病药物

又称传统抗精神病药物,或称多巴胺受体阻滞剂。其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体,治疗中可产生锥体外系副反响和催乳素水平升高。代表药为氯丙嗪、氟哌啶醇等。

(二)非典型抗精神病药物

又称非传统抗精神病药物。其主要药理作用为5-HT2A和D2受体阻断作用。治疗剂量较少或不产生锥体外系病症和催乳素水平升高。代表药物氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平等。

二、按化学结构的分类(一)吩噻嗪类

常用的有氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静(二)硫杂蒽类常用药物有氯普噻吨〔泰尔登(三)丁酰苯类

常用药物有氟哌啶醇、五氟利多(四)苯酰胺类

用于临床者仅有舒必利(五)二苯氧氮平类

这类药物有氯氮平、奥氮(六)苯丙异嗯唑类衍生物利培酮(Risperidone)

氯丙嗪〔冬眠灵〕【药理作用】〔1〕抗精神病作用〔2〕镇吐作用〔3〕对体温调节的影响〔4〕对内分泌系统的影响〔5〕对植物神经系统的影响【临床应用】〔1〕精神病主要用于治疗精神分裂症。〔2〕止吐用于治疗多种疾病〔妊娠中毒、尿毒症、癌症、放射病等〕和一些药物〔吗啡、洋地黄、四环素等〕所致呕吐。但对晕动病所致的呕吐无效。也可用于顽固性呃逆。〔3〕麻醉前用药氯丙嗪能加强其他中枢抑制药的作用。〔4〕人工冬眠与哌替啶、异丙嗪等药配伍组成冬眠合剂。用于“人工冬眠〞疗法。可用于严重创伤或感染、高热惊厥、中暑、破伤风、甲状腺危象等的辅助治疗。【不良反响】〔1〕锥体外系反响主要表现有：①震颤麻痹综合征；②急性肌张力障碍；③不能静坐，表现为坐立不安，反复徘徊；以上三类病症都可用抗胆碱药苯海索等缓解。④迟发性运动障碍，抗胆碱药反可使之加重。〔2〕精神方面服用氯丙嗪开始的几周内，约有80％病人出现过度的镇静。〔3〕植物神经与内分泌方面可致口干、便秘等；扩张血管，易引起体位性低血压，多发生于药物剂量较大或注射给药的病人。长期应用可致乳房增大、停经、泌乳及不育症等。〔4〕过敏反响常见有皮疹、接触性皮炎及光敏性皮炎。有粒细胞缺乏症等。〔5〕局部刺激性应深部肌注。【禁忌证】禁用于癫痫病史者。昏迷及严重肝、肾功能不全者禁用。有心血管疾病的老年人慎用。第三节、抗惊厥药和抗癫痫药抗惊厥药惊厥是由疾病或药物等多种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种病症，表现为全身骨骼肌不自主地强烈收缩。常见于小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和中枢兴奋药中毒等。常用抗惊厥药有巴比妥类、水合氯醛、地西泮、硫酸镁等。硫酸镁【药理作用和临床应用】〔1〕导泻〔2〕利胆〔3〕抗惊厥〔4〕降压〔5〕消肿【不良反响】中枢抑制，血压下降、呼吸停止以致死亡，可静脉注射氯化钙或葡萄糖酸钙对抗。抗癫痫药癫痫〔epilepsy〕：是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。分类：根据发作情况主要可分为大发作、小发作、局限性发作和复杂局部性发作。(1)大发作：又称全身性发作，有全身肌肉强直，有阵挛性抽搐，口吐白沫(2)小发作：可短暂(5~10秒)意识障碍或丧失，而无全身痉挛现象。〔3)精神运动性发作〔又称复杂局部性发作〕：可表现为发作突然，意识模糊，有不规那么及不协调动作(4)局限性发作：一般见于大脑皮层有器质性损害的病人表现为一侧口角、手指或足趾的发作性抽动或感觉异常，可扩散至身体一侧。苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠是目前广泛应用的一线抗癫痫药。新的抗癫痫药如：加巴喷丁、拉莫三嗪、氨已烯酸、托吡酯、左乙拉西坦片、非氨酯。抗癫痫药药物的选择：〔1〕局部性癫痫发作：卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、氯硝西泮、拉莫三嗪、左乙拉西坦片〔2〕强直阵挛性大发作：卡马西平，丙戊酸钠、苯妥英钠、拉莫三嗪、托吡酯〔3〕失神性发作：乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸钠、拉莫三嗪、氨己烯酸〔4〕癫痫持续状态：地西泮〔i.v〕、苯妥英钠〔5〕局限性癫痫发作和继发的全面性发作：非氨酯抗癫痫药苯妥英钠【药理作用和临床应用】苯妥英钠抑制了Na+内流，从而使细胞静息电位负值增大，加大与阈电位的距离，提高了脑细胞的兴奋阈，稳定膜电位，从而阻止了病灶放电的扩散。还能使脑中抑制性递质γ-氨基丁酸的含量升高，这也与其抗癫痫作用有一定关系。〔1〕抗癫痫大发作本品对小发作无效，甚至增加发作次数，故应禁用。〔2〕抗外周神经痛〔3〕抗心律失常【不良反响】长期用药产生的不良反响有：〔1〕胃肠道反响〔2〕神经系统反响〔3〕造血系统〔4〕过敏反响〔5〕其他第四节、镇痛药阿片生物碱类镇痛药吗啡【药理作用】〔1〕中枢神经系统；①镇痛、镇静；②抑制呼吸；③镇咳；④其他〔2〕兴奋平滑肌兴奋作用胃肠道、胆道、子宫〔3〕心血管系统直立性低血压【临床应用】〔1〕镇痛；〔2〕心源性哮喘；〔3〕止泻【不良反响】〔1〕一般反响〔2〕成瘾〔3〕急性中毒【禁忌症】吗啡可通过乳汁排泄而抑制胎儿或新生儿呼吸，同时能对抗催产素对子宫的兴奋作用而延长产程，故禁用于分娩止痛及哺乳妇女止痛。支气管哮喘、肺心病患者、颅脑损伤所致颅内压增高、肝功能严重减退患者禁用。可待因可待因的镇痛作用仅为吗啡的1/12，镇咳作用为1/4。抑制呼吸、镇静和欣快作用及成瘾性均弱于吗啡。可待因也是典型的中枢性镇咳药。主要用于剧烈无痰的干咳，对胸膜炎干咳伴胸痛者尤为适宜。阿片生物碱类镇痛药

吗啡镇痛作用虽强，严重缺点是易成瘾。为了寻找更好的代用品，合成了多种吗啡代用品，如哌替啶、安那度、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛等，成瘾性均弱于吗啡。哌替啶〔杜冷丁〕【药理作用】〔1〕中枢作用镇痛、镇静〔2〕平滑肌作用作用比吗啡弱〔3〕心血管系统治疗量可致体位性低血压。【临床应用】〔1〕镇痛〔2〕麻醉前给药及人工冬眠与氯丙嗪、异丙嗪合用组成冬眠合剂用于人工冬眠疗法。【不良反响】治疗量哌替啶与吗啡相似，可致眩晕、口干、恶心、呕吐、出汗、心动过速，有时也可以引起体位性低血压。久用也可成瘾。过量中毒可出现昏迷、呼吸过度抑制，还可引起类似阿托品的中毒病症，如瞳孔散大、心跳加速、兴奋、谵妄甚至惊厥，中毒解救时可配合抗惊厥药。禁忌证与吗啡相同。人工合成镇痛药美沙酮为阿片-受体的冲动剂，其镇痛作用强度与持续时间与吗啡相当。口服与注射同样有效。但耐受性与成瘾性出现较慢，程度较吗啡戒断者轻，且易于治疗。本品适用于创伤、手术及晚期癌症等引起的剧痛，还可用于海洛因成瘾者脱毒治疗。喷他佐辛〔镇痛新〕喷他佐辛主要冲动阿片-受体，但又可拮抗阿片-受体，为吗啡受体的局部冲动剂。【药理作用和临床应用】本品为强效镇痛剂，按等效剂量计算，镇痛效力是吗啡的1/3，但比哌替啶强，作用可持续3～4h。其镇咳作用比吗啡弱，呼吸抑制作用是吗啡的1/2。本药能减弱吗啡的镇痛作用，对吗啡已产生耐受性的患者，可加速戒断病症的产生。但本药成瘾性很小，在药政管理上已列入非麻醉品。临床主要用于各种慢性剧痛。【不良反响】常见嗜睡、眩晕、恶心、呕吐和出汗。剂量增大能引起呼吸抑制、血压升高、心率增快。合理应用镇痛药！解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。它们在化学结构上虽属不同类别，但都可抑制体内前列腺素〔PG〕的生物合成。由于其特殊的抗炎作用，故本类药物又称为非甾体抗炎药〔NSAID〕。乙酰水杨酸是这类药物的代表，因此有人将这类药物称为乙酰水杨酸类药物。它们有以下三项根本作用：【根本药理作用和作用机制】〔1〕解热作用〔2〕镇痛作用。〔3〕抗炎和抗风湿作用一、水杨酸类乙酰水杨酸〔阿司匹林〕【药理作用及临床应用】本类药物的作用机制为通过不可逆地阻断环氧酶从而抑制PG和TXA2的合成，发挥解热、镇痛、抗炎以及抑制血小板聚集的作用。〔1〕解热镇痛及抗炎〔2〕影响血栓形成【不良反响】短期服用副作用少；长期大量用于抗风湿治疗那么有不良反响。〔1〕胃肠道反响〔2〕凝血障碍久用可抑制血小板聚集，延长出血时间。〔3〕水杨酸反响。〔4〕过敏反响“阿司匹林哮喘〞，肾上腺素治疗“阿司匹林哮喘〞无效。〔5〕瑞夷综合征。解热镇痛抗炎药二、苯胺类对乙酰氨基酚〔扑热息痛、醋氨酚〕对乙酰氨基酚的解热镇痛作用缓和持久，作用强度类似阿司匹林，但几乎无抗炎作用。临床常用于感冒发热、神经痛、肌肉痛及对阿司匹林不能耐受或过敏的患者。三、吡唑酮类保泰松〔布他酮〕及羟基保泰松保泰松抗炎、抗风湿作用强而解热镇痛作用较弱。四、其他类吲哚美辛〔消炎痛〕【药理作用及临床应用】吲哚美辛为人工合成的吲哚衍生物，是最强的PG合成酶抑制药之一，有显著抗炎及解热作用，对炎性疼痛有明显镇痛效果。【不良反响】较多见。服用治疗量本品后约有30％～50％患者发生不良反响，约20％患者因不能耐受而被迫停药。布洛芬〔异丁苯丙酸〕本药是有效的环氧酶抑制药，具有抗炎、解热及镇痛作用，主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎，也可用于一般解热镇痛，疗效并不优于乙酰水杨酸，主要特点是胃肠反响较轻，患者易耐受。对胃粘膜的直接损伤作用。大多数NSAID是弱有机酸NSAIDs在胃酸低pH情况下呈非离子型状态，自由透过胃上皮细胞膜弥散入胞浆内。当进入中性环境的胃粘膜细胞而解离成离子型，离子型不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度而使细胞受损。高浓度的水杨酸离子在细胞中积聚产生刺激就是其中之一。对前列腺素合成的影响；炎症反响；对细胞增生和凋亡的影响NSAIDs胃肠道作用不同NSAID对胃粘膜的损伤布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利对胃粘膜的损伤较轻；阿斯匹林、吡罗昔康、酮洛芬对胃粘膜的损伤较强；而萘普生、吲哚美辛、舒林酸那么介于两者之间。选择性的COX-2抑制剂如塞布西来、罗非昔布可以只抑制C