translated-2023+KSH共识文件：时间疗法治疗高血压声明

Park等人临床高血压 (2023)29:25/10.1186/s40885-023-00249-2

临床高血压审查审查W 开放获取关于时间疗法治疗高血压的声明：韩国社会的共识文件高血压SunghaPark1Sang-HyunIhm2,3*,ChoInJeong3Dae-HeeKim4JaeHyeongPark5Woo-BaekChung6ChoiSeonghoon7HaeYoungLee8HyeonChangKim9IlSukSohn10EunMiLee11JuHanKim12Kwang-ilKim13EunJooCho14Ki-ChulSung15JinhoShin16和WookBumPyun2摘要摘要已证明夜间血压(BP)对心血管疾病具有显著的预测价值。在某些情况下，它对未来心血管结局的预测价值优于日间BP。由于夜间和清晨BP药物的疗效减弱，因此难以控制夜间高血压和清晨高血压。因此，时间疗法，即在晚上给予BP药物，已高血压领域持续关注的主题。一些研究表明，时间疗法可有效降低夜间BP，改善非下降和上升模式至下降模式，并改善心血管预后。然而，对这些研究的设计提出了批评和担忧，例如Hygia研究，以及考虑到睡前给药降低BP的程度，心血管结局的临床获益不合理。研究表明，没有一致的证据表明睡前常规服用抗高血压药物可以改善夜间BP和清晨BP控制。然而，在某些未控制的夜间高血压和晨起高血压病例中，如糖尿病、慢性肾病和阻塞性睡眠呼吸暂停患者，睡前给药已显示出降低夜间和清晨BP的疗效。最近发表的晨起与晚间治疗(TIME)研究未能证明睡前给药在降低高血压患者心血管结局方面的益处。由于Hygia研究的问题和TIME研究的阴性结果，目前尚不清楚常规睡前给药是否有利于降低心血管结局。关键词血压，高血压，时间疗法，抗高血压*通讯地址：Sang-HyunIhmlimsh@catholic.ac.kr作者信息的完整列表可在文章末尾获得©作者2023。开放获取本文根据CreativeCommonsAttribution4.0国际许可证获得许可，该许可证允许以任何媒介或格式使用、共享、改编、分发和复制，只要您向原始作者和来源提供适当的信用，提供CreativeCommons许可证的链接，并说明是否进行了变更。本文中的图像或其他第三方材料包含在本文的CreativeCommons许可证中，除非材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在本文的CreativeCommons许可证中，并且您的预期用途未被法定法规允许或超出允许的使用范围，您将需要直接从版权所有者处获得许可。如需查看本许可证的副本，请访问/licenses/by/4.0/.CreativeCommons公共领域专用豁免（/publicdomain/zero/1.0/）适用于本文中提供的数据，除非数据的信用额度中另有说明。ParketParketal.Clinical(2023)PagePAGE2of前言研究表明，动态血压监测(ABPM)在预测心血管结局方面优于门诊血压(BP)[1]。在可通过ABPM测量的参数中，已证明夜间BP对心血管疾病具有显著的预测价值。在某些情况下，它对未来日间BP的心血管结局具有可疑的预测价值[2，3]。夜间BP下降的异常，即非杓型和上升型，也被证明与不良心血管预后相关[2，3]。由于夜间和清晨BP药物的疗效减弱，因此难以控制夜间高血压和清晨高血压。因此，夜间/睡前BP药物给药的铬疗一直是高血压领域关注的持续主题。Svenssonetal.最初报告了时间疗法作为夜间BP降低有效治疗的可能性。[4]。他们分析了入组HOPE试验并同时接受ABPM的38例患者。由于HOPE试验的方案规定在夜间给予雷米普利，研究者能够分析睡前BP药物与安慰剂相比的疗效。他们的结果表明，雷米普利可显著降低夜间血压，降幅为17/8mmHg，而日间血压无显著降低，这表明时间治疗学可能是控制夜间血压的有效治疗方法[4]。随后的研究，主要来自西班牙的单个研究组，表明时间疗法可有效降低夜间血压，改善非下降和上升模式至下降模式，并改善心血管预后[5-7]。然而，关于这些研究的设计提出了批评和担忧，考虑到睡前给药降低BP的程度，心血管结局的临床获益不合理[8-11]。最近发表的“晨间对比晚间治疗(TIME)”研究也表明，在高血压患者的主要心血管结局方面，晚间给药与晨间给药相比缺乏获益[12]。在这些情况的背景下，韩国高血压学会(KSH)制定了关于时间治疗学在高血压管理中作用的共识文件。时间生物学和夜间高血压已知BP的昼夜变化受多种内源性和外源性因素控制[9]。已知心血管系统的昼夜节律控制由位于下丘脑视交叉上核(SCN)的主起搏器控制[13]。核心时钟基因的循环示波表达，主要的螺旋-环-螺旋转录因子，

SCN中的昼夜节律性运动输出循环kaput(CLOCK)、脑和肌肉ARNT（芳香烃受体-核转运体）样蛋白-1(BMAL1)是这种昼夜节律控制的重要调节因子[13]。调节SCN星形胶质细胞GSK-3β磷酸化的WNT/β信号的昼夜变化在BP的昼夜调节中也很重要。14]。其他神经肽（如血管加压素、血管活性肠多肽和神经张素）分泌失调和褪黑素分泌失调也可能导致血压昼夜变化异常[15,16]。衰老与压力感受器功能受损相关，导致BP变异性升高[17]。自主神经功能已被证明在调节血压昼夜变化中具有重要意义，因为夜间血压伴反向下降高血压与交感神经系统激活增加相关[9,18]。最后，盐敏感性、睡眠障碍和职业白班/夜班也可能导致昼夜血压变化的干扰[9,19]。因此，与日间BP（升高者）相比，夜间BP可能降低不到10%（未下降）或升高。为了减少夜间血压的升高，时间疗法，或在夜间或睡前给予抗高血压药物，一直是高血压领域关注的持续主题。夜间给药降低夜间血压疗效的证据时间疗法降低夜间BP的疗效主要由上述西班牙研究组提出。在Her-midaetal.开展的MAPEC研究中，2156例高血压受试者被随机分配至早晨给药组或睡前服用≥1种药物组[5]。该研究表明，与早晨给药相比，睡前给药导致睡眠SBP显著降低(-11.8±13.2vs.-6.6±12.5mmHg，P<0.001)[5]。在同样由Hermida组进行的HygiaChronotherapy试验中，睡前给药≥1种药物与夜间降压百分比显著高于早晨给药相关(12.2±7.7vs.8.5±8.4%，P<0.001)[7]。然而，既往关于时间治疗的研究结果不一致。在一项包含1993例原发性高血压患者的21项随机对照试验的荟萃分析中，睡前给药和早晨给药在降低早晨BP方面无显著差异[20]。在一项将缬沙坦320mg随机分配至AM或PM给药的多中心、随机、双盲试验中，PM给药在夜间BP或清晨BP降低方面无显著获益[21]。一项在103例接受≥1种抗高血压药物治疗的高血压控制相对良好的患者中开展的随机交叉试验也显示，早晨和睡前给药白天或夜间BP降低无显著差异[22]。上述发现可以通过以下事实来解释：虽然半衰期短的药物可能无法充分降低夜间或清晨的血压[23]，但大多数具有足够半衰期的抗高血压药物一旦达到稳态，其给药时间无关紧要[24]。但是，由于睡前给药可以在清晨达到峰值效应，理论上应该在非下降模式和夜间高血压患者中具有更好的降低夜间BP的疗效。已知一些高血压患者具有较高比例的夜间高血压和非下降状态，如糖尿病(DM)、慢性肾病(CKD)和阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者[25-28]，在一些临床试验中已证实时间疗法的获益。在一项41例DM患者的随机、开放性、交叉研究中，睡前给予抗高血压药物显著降低了夜间BP(7.5mmHg，P<0.001)和24hBP(3.1mmHg，P=0.014)，早晨BP峰无显著差异[28]。在32例非下降型CKD患者的前瞻性非安慰剂临床试验中，一种抗高血压药物从早晨转换为晚上。结果显示，93.7%的患者夜间/日间平均ABP比值降低，87.5%的患者恢复正常昼夜节律[29]。在一项包含3732例CKD患者的5项随机对照试验的荟萃分析中，睡前给药与非下降模式降低40%(95%CI：43-84%)和夜间收缩压显著降低（SBP：-3.17mmHg，95%CI：-5.41至-0.94mmHg）相关，且夜间舒张压（DBP：-1.37mmHg，95%CI：-2.05至–0.69mmHg），清醒SBP小幅但显著升高(1.15mmHg，95%CI：0.10–2.19mmHg)[30]。与CKD相似，一些数据表明睡前给药可能对OSA有益。在一项前瞻性、交叉试验中，41例新诊断为高血压和无症状OSA（呼吸暂停低通气指数(AHI)≥15/小时）的患者接受缬沙坦或缬沙坦/氨氯地平治疗8周，早晨单次给药，随后8周方案，睡前单次给药。结果显示，睡前给药组的夜间SBP/DBP进一步降低4.4±8.6/2.9±5.6mmHg（分别为P=0.007和P=0.006），杓型从34%增加至61%[31]。然而，目前尚无数据表明睡前给药降低夜间高血压可降低CKD或OSA患者的心血管结局。关于睡前给药，需要考虑的另一个重要点是其可能与较低的依从性相关，这可能长期影响BP控制[12,32]。总之，没有一致的证据表明常规给予抗高血压药物

睡前用药可改善夜间血压或清晨血压控制。但是，对于尽管在早晨充分给予长效抗高血压药物，但夜间高血压和早晨高血压仍未得到控制的病例，可考虑睡前给药。晚间给药降低心血管结局疗效的证据如前所述，主要来自西班牙单个研究小组的一些研究表明，睡前服用一种或多种抗高血压药物可降低超过夜间血压降低程度的心血管事件。上述MAPEC研究证明，与早晨给药相比，睡前给予一种或多种抗高血压药物与总心血管疾病(CVD)事件减少61%和主要事件（CVD死亡、心肌梗死、缺血性卒中和出血性卒中）减少67%相关[5]。在MAPEC研究的一项子研究中，2型糖尿病患者随机接受清晨给药或睡前给药≥1种药物，中位随访5.4年，睡前给药与总心血管事件风险降低67%和主要CVD事件（CVD死亡、心肌梗死(MI)和卒中）风险降低75%相关[6]。显示睡前给药获益的最新试验是上述Hygia时间疗法试验，该试验显示CVD结局减少45%，CVD死亡减少56%，MI减少34%，冠状动脉血运重建减少40%，心力衰竭减少42%，卒中减少49%[7]。然而，Hygia研究在许多方面受到了审查和批评，特别是在考虑BP降低程度时，其设计和研究的不合理结果方面。当考虑到Hygia研究中睡前给药的夜间BP降低约多4mmHg时，这意味着夜间BP每降低1mmHg，心血管结局降低约10%。与主要队列研究报告的结果相比，这是一个较大的差异。例如，在都柏林结局研究中，夜间收缩压每增加10mmHg，相对风险比增加21%[1]。同样的担忧也适用于MAPEC研究，该研究显示，尽管睡前给药组的夜间BP进一步降低约5mmHg，但心血管事件减少了67%，MAPECDM子研究显示，睡前给药组的心血管事件减少了67%，夜间BP进一步降低约7mmHg[5,6]。关于科学界对Hygia研究的担忧，欧洲心脏杂志调查了研究的内容和开展情况，并声明不存在伦理或事实担忧的理由[33]。然而，欧洲心脏病学会表示，他们无法验证源数据，并建议Vigo大学的主任进行此类调查[8]。由于临床证据的不确定性，国际高血压学会最近发表了一份共识文件，不支持睡前给予抗高血压药物[9]。对睡前给药减少心血管事件的疗效提出更多质疑的最新研究是TIME研究。TIME研究是一项前瞻性、实用性试验，将21,104例主要为白种人的高血压受试者（平均年龄：65.1岁）随机分配在早晨（早上6-10点）或晚上（晚上8点至12点）服用抗高血压药物。中位随访5.2年，两组间主要终点[HR：0.95，95%CI(0.83-1.10)，P=0.53]的未校正风险比无显著差异，主要终点定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合终点。次要心血管终点也无显著差异。另一个有趣的发现是，睡前给药组报告的不依从率高于早晨给药组(39.0%vs.22.5%，P<0.0001)。在对7657例至少提交了一组家庭血压测量值的受试者进行的亚组分析中，睡前给药组的平均早晨SBP显著降低(1.8mmHg，P<0.0001)，但夜间血压升高(1.1mmHg，P<0.0001)[12]。这些结果表明，均匀给药在降低晨起血压方面有轻微但显著的益处，而晚上血压的降幅略低。考虑到Hygia研究的上述问题和TIME研究的阴性结果，目前尚不清楚晚上给药是否有利于降低心血管结局。另一项正在进行的前瞻性随机研究，即睡前与早晨使用抗高血压药物降低心血管风险(Bed-Med)，将进一步阐明该问题[34]。在这些背景下，KSH发布了关于高血压时间治疗学的以下声明。结论韩国高血压学会关于高血压时间治疗学的发言基于目前的证据，没有证据表明常规给予晚上/睡前使用抗高血压药物可更好地控制夜间血压

血压和清晨血压。因此，不推荐在晚上/睡前常规给予抗高血压药物。为控制夜间BP和清晨BP，建议在早晨处方每日一次长效抗高血压药物。然而，睡前给药已被证明可降低夜间高血压/非下降（如DM、CKD和OSA）高患病率受试者的夜间BP。因此，对于对早晨给予的长效药物抵抗的夜间高血压病例，可考虑晚上给予一种或多种药物。目前尚不清楚晚间给药可减少心血管事件的证据。在有更多证据支持晚上给药之前，KSH不推荐高血压患者以减少心血管事件为目的的晚上给药。未来展望目前没有明确的证据表明睡前常规给药可以降低高血压患者的心血管结局。未来需要进行显示时间疗法在降低夜间高血压和/或非杓型夜间BP患者心血管事件方面可能疗效的研究。缩略语ABPM 动态血压监测BP 血压时间 早晨与晚上KSH的治疗比较 韩国高血压学会DM 糖尿病慢性肾脏病 慢性肾病OSA 阻塞性睡眠呼吸暂停AHI 呼吸暂停低通气指数CVD 心血管疾病MI 心肌梗死确认无确认。作者贡献SP贡献了研究的构思、数据的获取、分析的解释，并起草了手稿。所有作者均对手稿的撰写和证明做出了贡献。所有作者均阅读并批准了最终手稿。作为通讯作者，SHI可完全访问研究中的所有数据，并负责决定提交本手稿发表。经费无资金支持。数据可用性不适用。声明伦理批准和同意参加不适用。发表同意书不适用。竞争利益S.P获得了Viatris、Organon、Boryoung、Hanmi、Daewoong、Donga、Celltrion、Servier、DaiichiSankyo、ChongKunDang和Daewon的酬金。S.P还获得了DaiichiSankyo的研究资助。S.H.I获得了Boryoung、Hanmi、Daewoong、DongaST、Celltrion和DaiichiSankyo的酬金。S.H.I还获得了DongaST的研究资助。I.J.C获得了Hanmi、Boryong、DaeWoong、Norvatis、Yuhan和Menarini的演讲酬金，D.H.K获得了Hanmi、Boryong、Viatris、Organon、Norvatis、Bayer、ChongKunDong、Yuhan、Daewoong和DaiichiSankyo的演讲酬金，J.H.P获得了Hanmi、Boryong、ChongKunDong、Yuhan、DaeWoong、Viatris、Jeil、BMS和Astra-Zeneca的酬金，W.B.C获得了Yuhan和DaiichiSankyo的演讲酬金，S.C获得了Hanmi、Boryong、CKD、DaeWoong、DaiichiSankyo和Novartis的酬金。H.Y.L获得了Hanmi、Boryong、CKD、Viatris和DaeWoong、DaiichiSankyo、Sanofi、Menarini和Organon的演讲酬金，I.S.S获得了Hanmi、Boryong、Viatris、DaeWoong、DaiichiSankyo、Sanofi、Yuhan和Menarini的演讲酬金。E.M.L获得了Hanmi、Boryong、Viatris、Organon、Norvatis、Bayer、Aju、ChongKunDong、Yuhan和GCBiopharma的演讲酬金。J.H.K获得了Aju、Boryoung、ChongKunDang、Celltrion、Donga、Daewoong、DaiichiSankyo和Yuhan的酬金。K.I.K获得了Hanmi、Boryong、DaeWoong、DaiichiSankyo、Yuhan和Samjin的酬金；Hanmi、ShinPoong、DaeWoong和Addpharma的研究基金。J.S获得了Hanmi、Boryong、CKD和DaeWoong、DaiichiSankyo、Sanofi、Menarini和Organon的酬金；Hanmi、ShinPoong和Inbody的咨询费，W.B.P获得了来自Boryong、Viatris、Aju、Yuhan、Diichi-Sankyo、InnoN和Daewoong。其余作者没有其他可声明的内容。作者详细信息1韩国首尔延世大学医学院脑血管和心血管疾病综合研究中心Severance心血管医院心内科2韩国Bucheon韩国天主教大学医学院Bucheon圣玛丽医院内科心内科和韩国首尔天主教大学医学院天主教难治性心血管疾病研究所3韩国首尔EwhaWomans大学医学院EwhaWomans大学首尔医院内科心脏科4韩国首尔市蔚山大学医学院峨山医学中心心脏科5韩国大田市忠南国立大学医学院忠南国立大学医院内科心脏科6韩国首尔天主教大学首尔圣玛丽医院内科心内科7韩国首尔Hallym大学医学院江南圣心医院内科心脏科8韩国首尔市首尔国立大学医院内科9韩国首尔延世大学医学院预防医学系10KyungHeeUniversityHospitalatGangdong,CollegeofMedicine,KyungHeeUniversity,Seoul,RepublicofKorea11DivisionofCardiology,DepartmentofInternalMedicine,WonkwangUniversitySanbonHospital,Gunpo,Gyeonggi-do,RepublicofKorea12DepartmentofCardiology,ChonnamNationalUniversityHospital,Gwangju,Korea13首尔国立大学医学院内科，老年中心主任，首尔国立大学Bundang医院，Seongnam-Si,Gyeonggi-Do,Korea14韩国首尔天主教大学医学院Yeouido圣玛丽医院心内科15韩国首尔成均馆大学医学院康步三星医院心内科

16韩国首尔汉阳大学首尔医院内科心内科接收日期：2023年5月16日/接受日期：2023年8月11日参考文献DolanE等人动态血压在预测死亡率方面优于门诊血压测量：都柏林结局研究。高血压。2005;46(1):156–61.SallesGF等人高血压患者夜间血压下降的预后效应：患者动态血压协作研究与高血压(ABC-H)荟萃分析。高血压。2016;67(4):693-700.KarioK等人夜间血压表型和心血管预后：基于医生的全国JAMP研究。循环。2020;142(19):1810–20.SvenssonP等人雷米普利对门诊和门诊的疗效比较血压：HOPE子研究。高血压。2001;38(6):E28-32.HermidaRC等人高血压治疗昼夜节律时间对心血管风险的影响：MAPEC研究的结果。时间生物学国际2010;27(8):1629–51.HermidaRC等人降压治疗时间对高血压合并2型糖尿病患者心血管风险的影响。糖尿病护理。2011;34(6):1270-6.HermidaRC等人睡前高血压治疗可改善心血管风险降低：Hygia时间疗法试验EurHeartJ.2020;41(48):4565–76.Brunströmm等人高血压源数据验证缺失研究：HYGIA项目的视角。高血压。2021;78(2):555-8.StergiouG等人抗高血压药物的睡前给药：系统综述和共识声明：世界高血压联盟和欧洲高血压学会认可的国际高血压学会立场文件。JHypertens.2022;40(10):1847–58.TurgeonRD等人睡前给予抗高血压药物降低夜间血压：高血压的争议-反对论点。高血压。2021;78(3):871–8.GumzML等人精准医疗：高血压的血压昼夜节律和时间疗法-2021年NHLBI研讨会报告。高血压。2023;80(3):503–22.MackenzieIS等人英国成人高血压患者晚上服用常规降压药与早晨服用常规降压药的心血管结局比较（TIME研究）：一项前瞻性、随机、开放标签、盲法终点临床试验。Lancet.2022;400(10361):1417–25.ElJamalN等人心力衰竭的昼夜节律生物学。循环研究2023;132(2):223–37.LecarpentierY等人血压正常受试者血压昼夜节律的分子机制。CurrHypertensRep.2020;22(7):50.GoncharukVD等人原发性高血压患者视交叉上核神经肽变化提示其功能受损时钟。神经科杂志2001;431(3):320–30.ScheerFA等人每日夜间褪黑素降低男性血压原发性高血压患者。高血压。2004;43(2):192–7.ParatiG等人衰老对心脏24h动态压力感受器控制的影响非卧床受试者的发生率。AmJPhysiol.1995;268(4Pt2):H1606–12.GrassiG等人昼夜血压变化和交感神经活性。HypertensRes.2010;33(5):381–5.KimuraG,DohiY,FukudaM.Saltsensitivityandcircadianrhythmofbloodpressure:thekeytoconnectCKDwithcardiovascularevents.超敏反应2010;33(6):515–20.ZhaoP等人比较夜间与早晨给药方案的药物治疗高血压。CochraneDatabaseSystRev.2011;2011(10):Cd004184.ZappeDH等人给药时间是否重要？早晨对比晚上缬沙坦给药。JHypertens.2015;33(2):385–92.PoulterNR等人抗高血压药物早晨或晚上给药对24小时动态血压影响的随机交叉试验。高血压。2018;72(4):870–3.WhiteWB,LacourciereY,Davidai