静息态功能磁共振成像低频振幅法评价帕金森病基线脑活动变化

静息态功能磁共振成像低频振幅法评价帕金森病基线脑活动变化

帕金森病是一个主要的临床特征，主要表现为静态振动、运动延迟、肌肉紧张增加和姿势平衡障碍。黑质甲烷神经鞘炎是主要的退行性神经退行性变化疾病。在神经影像学方面,以单光子计算机体层扫描(SPECT)、正电子发射体层摄影术(PET)和血氧水平依赖(bloodoxygenationleveldependent,BOLD)为基础的任务相关功能磁共振成像(fMRI)对运动相关皮质进行了大量研究,多数研究认为PD患者外侧运动前皮质、顶叶皮质显示激活增加,而辅助运动区激活减少。基于任务的神经影像学研究需要检查者很好配合,但PD患者存在不同程度的运动障碍,部分还伴有痴呆,因此对实验结果会有不同程度的影响。目前在神经变性疾病(如阿尔茨海默病)研究中使用的静息态fMRI较基于任务的fMRI在静息状态下研究更容易实现,无需特别实验设计和个体训练(这在PD患者尤其重要),在不同检查者的组间比较更容易实现。静息态fMRI自发性低频振幅(amplitudeoflow-frequencyfluctuation,ALFF)已用于儿童多动症的研究。在静息状态下研究PD患者脑部自发性神经活动的幅度,有可能进一步理解PD患者局部脑区如脑默认网络及感觉运动皮质等潜在的病理改变。本研究目的是比较ALFF在PD患者和正常老年人之间的差别。1数据和方法1.1金森综合症患者性别、年龄分布选择本院神经内科门诊和住院PD患者16例,按中华医学会神经病学分会运动障碍及帕金森病学组2006年制定的PD诊断标准作出诊断,除外化学药物、外伤、脑血管病及其他原因所致的帕金森综合症,其中男10例,女6例,年龄51～74岁,平均65岁,病程6个月～4年,平均2.5年。病情按改良Hoehn&Yahr(H&Y)分级为Ⅰ～Ⅲ级,均以右侧肢体症状为主。PD患者采用左旋多巴和本院开发的PD中药方剂等两种治疗措施。年龄匹配正常对照组16名,除外精神疾患和脑外伤、脑手术等病史,经临床和MRI检查确定为健康者,男11名,女5名,年龄53～70岁,平均63岁。所有受检者扫描前夜禁食,PD患者检查前所有抗PD药物(包括中药)至少停用12h,避免使用左旋多巴辅助药物治疗。所有受检者均签署知情同意书。1.2可减少比的微胶固定静息态扫描时,嘱受检者静息平卧,闭目平静呼吸,使用泡沫头垫固定头部并最大限度减少头部及其他部位的主动和被动运动。同时要求不进行任何思维运动,使用橡皮耳塞降低噪音,待受试者熟悉环境后开始扫描。1.3维快速扰相梯度扭转恢复3d-spgr序列采用Siemens1.5T磁共振扫描仪,标准正交头颅线圈。fMRI扫描序列采用T2*-回波平面成像-梯度回复回波(EPI-GRE)序列:TR2000ms,TE30ms,翻转角(FA)90°,层厚5mm,间隔1mm,共30层,视野(FOV)220mm×220mm,矩阵64×64,扫描时间约6min;解剖图像采用三维快速扰相梯度翻转恢复(3D-SPGR)序列:TR24ms,TE6ms,FA35°,层厚0.9mm,FOV220mm×220mm,矩阵256×256。两组均行常规T1WI及T2WI以除外脑部实质性病变。1.4静息态fmri的alff分析静息态fMRI原始数据应用统计参数图(SPM5)软件进行预处理。具体过程包括DICOM格式转换、层面定时(slicetiming)、头动校正、空间标准化和空间平滑等5个步骤,然后进入下一步ALFF分析。依据头动校正曲线,将头动平移>1mm和/或转动>1°的数据剔除。空间平滑采用6mm×6mm×6mm半高等宽的高斯核进行。DICOM格式转换后去除前10个时间点数据,总共留下170个时间点数据进入下一步处理。静息态fMRI的ALFF分析采用REST软件进行。REST是北京师范大学宋晓伟开发的基于Matlab平台的静息态磁共振数据分析工具包。REST包括局部一致性、ALFF和功能连接分析。本实验仅采用ALFF分析。REST软件先将预处理数据采用线性回归方法去除其线性趋势,然后采用Hamming带通滤波对提取的时间曲线进行卷积处理,提取其ALFF值(0.01～0.08Hz)。ALFF具体计算原理和方法见参考文献。为标准化目的,每个体素的ALFF值除以全脑平均ALFF值,最后得到每个体素标准化的ALFF值。每个个体标准化的ALFF值经减一处理进入组内及组间统计分析。1.5比较两组患者p采用SPM5进行组分析。PD组和对照组组内统计采用单样本t检验,两组ALFF差异采用双样本t检验,P<0.05(未校正)及丛大小>270mm3(10个体素)时,考虑为两组间差异有统计学意义。组分析结果利用XjView软件确定对应MNI坐标上有统计意义脑区的具体解剖位置,并用MRIcroN软件进行结果呈现。2感觉运动皮质alffPD组和正常对照组单样本t检验结果见图1、2。正常对照组单样本t检验图像显示脑默认网络区ALFF增高,包括双侧扣带后回、双侧顶下小叶、双侧楔前叶和双侧额叶内侧;PD组单样本t检验图像除显示脑默认网络外,左侧感觉运动皮质ALFF增高。PD组和对照组双样本t检验,相对正常对照组,PD患者以下脑区ALFF增高有统计学意义,这些脑区包括左侧中央后回(BA5)、左侧顶上小叶(BA7)、左侧顶下小叶、左侧楔前叶、左侧额上回、右侧枕叶舌回(BA18)、双侧小脑后叶(表1)(图3)。3讨论3.1alff与速度相关的脑生理研究ALFF的基本原理:假设静息态脑BOLD信号在低频范围内有其生理意义,使用一个频段(0.01～0.08Hz)内所有频率点上幅值的平均值来刻画一个体素自发活动的强弱,从能量角度反映了各个体素在静息状态下自发活动水平的高低。有研究者将自发性低频波动(spontaneouslow-frequencyfluctuation,SLFF)归因于自发性神经活动(spontaneousneuronalactivity,SNA)。神经电生理研究表明SNA是非常重要的生理活动,许多脑区产生自己的循环模式,这些脑区与其他相互连接的脑区的循环模式互相影响。通过同步神经电生理记录和fMRI,Logothetis等已发现任务引起的BOLD信号改变与局部场电位(localfieldpotential,LFP)有更好的相关性,提示BOLD信号反映信号输入和皮质内信号处理的整合,而与峰值输出无关。但电生理技术尚未观察到SNA和fMRI显示的SLFF之间的直接关系。最近研究发现,静息态睁眼和闭眼两种条件下视觉区的ALFF有很大差异,说明ALFF至少可以区分这两种生理状态。Zang等将ALFF用于儿童多动症研究,发现右侧额下回、小脑、前扣带回、左侧感觉运动皮质和双侧脑干均有异常,与以往对儿童多动症的研究结果一致。基于Logothetis和Zang等的研究结果,可以认为静息态fMRI显示的SLFF与任务引起的BOLD-fMRI信号一样,具有同样的电生理机制。因此,可以理解为,ALFF反映了静息状态下SNA的程度。脑疾病可能显示异常的SNA和/或脑区间SNA同步异常。与同为静息状态下的功能连接相比,功能连接反映的是脑区间SLFF的时间序列的相似性,而ALFF测量的是局部脑区自发性活动的幅度。3.2静息状态下alff的变化本研究显示PD组和对照组ALFF差异有统计学意义。相对年龄匹配对照组,PD组显示ALFF升高的脑区主要包括左侧中央后回(BA5)、左侧顶上小叶(BA7)、左侧顶下小叶、左侧楔前叶、左侧额上回、右侧枕叶舌回(BA18)、双侧小脑后叶。这些脑区主要分布在左侧感觉运动皮质和脑默认网络区。局部脑区葡萄糖代谢率反映了神经网络传入突触的活动。Asanuma等研究发现丘脑底核深部脑刺激和左旋多巴治疗均引起壳核、苍白球、感觉运动皮质(BA4/3)和小脑蚓部代谢下降,而楔前叶(BA7)代谢增加,这种病理性脑网络的转变是PD治疗反应的一种重要特征。Zhao等研究发现丘脑底核刺激明显改善临床症状,葡萄糖代谢增加脑区包括双侧豆状核、中脑、桥脑、双侧运动前区(BA6)、顶枕叶皮质和扣带前回,葡萄糖代谢下降脑区包括左边缘叶和双侧额下回,这表明双侧深部脑刺激治疗可能通过兴奋丘脑底核轴突的方式,使其投射区域的基底上行和下行通路以及相应的皮质高级中枢的代谢改善,从而使PD患者的临床症状改善。本组PD患者fMRI检查期间没有特别停止左旋多巴和中药治疗(仅于检查前停药12h),因此本研究结果显示左侧感觉运动皮质在静息状态下ALFF的增加,可能和丘脑的兴奋性传入投射活动增加有关,可能反映了相应脑区在静息状态下的代谢增高,这和上述18F-FDGPET研究PD患者药物或深部脑刺激治疗后脑部代谢改变基本一致。可以推测,这些脑区代谢增高可能主要与病情程度及药物治疗有关。但两者的因果关系还需要更多病例和更完善的实验设计进一步证实。另外,左顶下小叶及楔前叶属于Raichel认为的静息状态下脑默认网络一部分,其ALFF升高,提示PD患者SNA较正常老年人增加,亦即该生理基态(physiologicalbaselineofthebrain)活动水平高于正常老年人。但静息状态下脑默认网络活动增强是否和临床症状改善有关还需进一步研究。总之,笔者应用静息态fMRI的