海洋药物研究进展

海洋药物研究进展21世纪人类社会面临着“人口剧增、资源匮乏、环境恶化”三大问题的严峻挑战。随着陆地资源的日益减少，开发海洋，向海洋索取药用资源变得日益迫切，已受到各国政府的普遍重视。我国是一个海洋大国，有丰富的海洋生物资源，然而，我国有关海洋天然产物和海洋药物的研究因起步较晚，还远远落后于一些发达国家。我们如何在未来的海洋资源研究领域中占据一席之地？这是诸多有识之士共同关注的问题。海洋面积约占地球表面积的71%左右，有3.6亿平方公里。海洋是生命之源，其中蕴涵着丰富的生物资源，这些生物分属于49个门，数量达20余万种，其中有许多种类是海洋中特有的。“向海洋进军，从海洋中索取更多的药用资源以供人类的需求”亦已成为世界各国政府和人民的共识。

一、海洋药物的概念

海洋药物是指以海洋生物为药源，运用现代科学方法和技术，研制而成的药。按我国现行的《新药审批办法》海洋药物可以分为三大类品种：①中药：海洋中药是在中医药理论指导下将海洋药用生物按我国新药审批要求研制成的中药。大多情况下，海洋药用生物按其性味和功效，多与其他中药材配伍成复方中药；②化学药：采用化学的方法，从海洋生物中提取、分离、纯化得到的生物活性成分作为药物先导化合物，然后经合成或半合成方法研制而成的侮洋药物，在分类上属于化学药；③生物制品：采用基因工程、蛋白质工程、细胞工程和发酵工程等生物技术从海洋生物和微生物中获得的海洋药物，在分类上属于生物制品类药物。药源问题－瓶颈因素Requirement

Comprehensivepharmacologicalevaluation:hundredsofmilligramsClinicalstudies:gramsMarket:1–5kg=3,000–16,000tonssponge/yearStrategies1.ChemicalSynthesis?Complexstructures,richincentersofasymmetry2.Harvestingwildinvertebrates?Lowyields:<10-6%wetweight(ppm,ppb)3.Mariculture(Aquaculture)?Farawayfromneeded,uncertainties4.Cellculture?Longway5.Fermentationofmicroorganisms?Mostpossibility二、海洋生物制药的发展

简史和现状

1.国际方面

1951年Bergman等开展了对天然海洋产物的研究1967年美国召开首次海洋药物国际学术会议，标志着海洋生物制药研究国际范围大合作的开始20世纪60年代末到70年代初，海洋药物的研究出现了第一个高潮到80年代，研究结果却不尽人意80年代后期，重新成为世界的热点和焦点进入20世纪90年代，投入巨资发展海洋生物药物及其它海洋生物技术美国最早开展了海洋生物活性物质的研究随后各国学者相继开展了海洋生物抗肿瘤、抗病毒、抗艾滋病等活性成份的研究美国还在1998年成立了海洋生物产品工程中心，其主要任务是发展生物工程技术，生产以海洋产物为基础的化学品、药品、水产品2国内方面1、公元前1027年，《尔雅》（姬周）揭示了海洋生物在疗病过程中的作用2、约公元前三世纪，《黄帝内经》：乌贼骨做丸，饮以鲍鱼汁治血枯3、《神农本草经》,《本草纲目》,《本草纲目拾遗》收录海洋药物110余种4、1977年出版的《中草药大辞典》载药5767味，其中海洋药物144种（128味）5、1993年出版的《中国海洋药物辞典》收录海洋药物1600条，包括，海洋动物药物1431条，海洋藻类药物125条，矿物药物6条，其他特殊生物活性的化学成分药物38条6、近年来，国内分离得到海洋天然产物数百个，很多是新结构化合物。7、投放市场的海洋药物有数个(藻酸双酯钠、甘糖酯、烟酸甘露醇等)；若干个候选药物正在进行临床研究(泼力沙滋、D-聚甘酯、几丁糖酯、K001等)。三海洋药物研究开发的特点1.种类繁多，结构特意；2.活性强；3.海洋药物开发难度较大(样品采集难，含量一般很少，样品保存、分离难)１、海洋抗癌药物研究

２、海洋心脑血管药物研究

３、海洋抗菌、抗病毒药物研究４、海洋消化系统药物研究

５、海洋消炎镇痛药物研究６、海洋泌尿系统药物研究７、海洋免役调节作用药物研究

８、其他海洋药物研究９、海洋功能食品的研究开发四、海洋药物研究９个重点领域1.抗癌药物研究

海洋抗癌药物研究在海洋药物研究中一直起着主导作用，科学家预言，最有前途的抗癌药物将来自海洋。现已发现海洋生物提取物中至少有10%具有抗肿瘤活性。美国每年有1500个海洋产物被分离出来，1%具有抗癌活性，目前至少已有10个以上海洋抗癌药物进入临床或临床前研究阶段。扩大海洋生物的活性筛选，继续寻找高效的抗癌化合物，直接用于临床或作为先导物进行结构改造，开发新的高效低毒的抗癌成分，将成为海洋抗癌药物研究的发展趋势。2.心脑血管药物

目前已研究出多种药物可有效预防和治疗心脑血管疾病，如高度不饱和脂肪酸，具有抑制血栓形成和扩张血管的作用，现已有多种制剂用于临床。50多种海洋生物毒素，不仅有强心作用，而且有很强的降压作用，河豚毒素的抗心率失常作用目前研究较多。此外，还有藻酸酯钠类、螺旋藻类，后者对于高血脂和动脉粥样硬化有良好的预防和辅助治疗作用。3.抗菌抗炎活性物质

与海洋动植物共生的微生物是一种丰富的抗菌资源，日本学者发现约27%的海洋微生物具有抗菌活性。4.海洋消化系统药物研究

多棘海盘车中分离的海星皂甙及罗氏海盘车中提取的总皂甙均能治疗胃溃疡，后者对胃溃疡的愈合作用强于甲氰咪胍，壳聚糖的羧甲基衍生物，商品名为“胃可安”胶囊，治疗胃溃疡疗效确切，治愈率高，已进入临床研究。大连中药厂配合中药制成“海洋胃药”应用于临床已取得较好效果。5.海洋消炎镇痛药物研究

从海洋天然产物中分离的最引人注目的活性成分是manoalide，它是磷酸酯酶A2抑制剂，在上世纪80年代中期它已被作为一个典型的抗炎剂在临床试用。6.海洋泌尿系统药物研究

褐藻多糖硫酸酯是一种水溶性多糖聚，具有抗凝血、降血脂、防血栓、改善微循环、解毒、抑制白细胞及抗肿瘤等作用，临床用于治疗心脏、肾血管病，特别对改善肾功能，提高肾赃对肌酐的清除率尤为明显，在国内外首先用于治疗慢性肾衰，挽救尿毒症患者有明显疗效，且无毒副作用。现已按国家二类新药获准进入临床研究，商品名为“肾海康”。7.海洋免疫调节药物研究

海洋天然产物是免疫调节剂的重要来源。具有免疫调节活性的角叉藻聚糖，是来自大型海藻的硫酸化多糖的一大类成分，被广泛用于肾移植的免疫抑制剂和细胞应答的修饰剂。8.其他海洋药物研究

神经系统药物、抗过敏药物等研究亦取得较大成果。海洋毒素是海洋生物研究进展最为迅速的领域，多数海洋毒素具有独特的化学结构。由于许多高毒性的毒素是以针对生物神经系统或心血管系统的高特异性作用为基础，因此，这些毒素及其作用机制是发现新神经系统或心血管系统药物的重要导向化合物和线索，也可作为寻找新农药的基础。现已发现的海洋毒素其化学结构大致可分为：聚醚类化合物、含氮化合物、溶血糖脂类等。9.海洋功能食品的研究开发

将海洋生物中的活性成分进行深加工，制成风味独特和保健功效显著的海洋功能食品，是当前的一个重要开发研究领域。其中包括牛磺酸、鱼油不饱和脂肪酸和磷脂、甲壳素和壳聚糖、活性多糖、维生素、膳食纤维、矿物元素等。海洋功能食品发展趋势是针对常见病、多发病和疑难病的不同人群，运用多学科的现代高新技术方法，尽可能保留海洋生物的天然特点和营养成分，研究开发高技术含量、高功能、高效益的海洋功能食品新品种。五、海洋药物研究主要现状

1海洋生物活性成分的研究2发掘新的海洋生物资源3构建新的生物筛选技术

4开展海洋化学生态学研究

1海洋生物活性成分的研究（1）海洋天然活性成分的发现（2）海洋天然活性成分的结构优化（3）解决药源问题2发掘新的海洋生物资源

（1）海洋微生物资源（2）海洋罕见的生物资源（3）海洋生物基因资源（4）海洋天然产物资源（5）海洋中药资源3构建新的生物筛选技术

（1）以酶、受体作为靶点的高通量筛选（2）以蛋白质组学为基础，借助核磁共振、质谱、基因数据库、高柱端识别等技术，全面揭示化合物的生物学作用机制。4开展海洋化学生态学研究

海洋化学生态学是结合海洋天然产物化学和生态学方法，探讨海洋生物化学防御机制、追踪活性天然产物的生物源头及其生态学作用，揭示海洋生态系统的化学本质。研究海洋生态环境中活性化学物质在生物间的信息传递方式、化学防御机制、生物间的相互关系以及食物链关系等，从生态的宏观角度探讨生物活性物质的作用机制。目前，在海洋药物的开发研究领域走在前列的是美国、日本等科技发达国家，在我国，对海洋药物的研究是一个方兴未艾的领域。六、已经开发的海洋药物

1海人草酸

1955年日本人Murakami等从红藻海人草中分离出海人草酸谷氨酸的衍生物，具有驱虫作用对脊椎动物中枢神经有兴奋作用，并能破毁某些区域的神经细胞现在不再用作驱虫剂。2.阿糖胞苷－C

其先导物是1957年从海绵中发现的经过结构修饰，1980年开始正式应用具有抗病毒、抗肿瘤活性。3.噻孢菌素

1952年，Crawford等从意大利撒丁岛附近的海洋泥污中分离得到一种真菌经培养后可以产生头孢菌素C，用它的分解物7－氨基头孢霉烷酸制取半合成的噻孢菌素。4.巴丹

1934年人本人Iline从异足索沙蚕和马陆中分离具有杀虫作用的沙蚕毒素结构改造开发出巴丹，目前作为农药广泛地在应用。5.前列腺素

1969年，Weiheimer等从加勒比海柳珊瑚中发现了前列腺素的前体15R-PGA2结构进行改造，制备出了有强烈生理活性的前列腺素15S-PGA2前列腺素是人体中一类重要激素，与机体的生长、发育和繁殖等密切相关珊瑚仍然是目前人们获得大量前列腺素的唯一动物源。七、海洋药物的开发过程（以抗癌药物研究为例）生物样品材料采集生物样品中活性成分提取海洋生物提取物抗肿瘤活性初步筛选海洋生物提取物中活性成分分离海洋生物抗肿瘤活性化合结构测定抗肿瘤药物设计抗肿瘤药物的动物安全试验I期临床试验II期临床试验III期临床试验商品化1生物样品材料采集

海洋生物样品的采集较陆地生物要难得多，需要特殊的工具和条件，如船只、潜水设备和特殊的样品储藏保存环境；深海区样品的采集甚至只有用潜水艇才能实现，这也是海洋资源药物研究的最大难点。由于海洋生物生活在特殊的生态环境大海中，样品采集后容易变质、腐烂，所以保存时要采取特殊的方法。通常使用的方法有两种，一种是冷冻保存法；另一种是有机溶媒保存法。用有机溶媒保存时为了防止溶媒挥发和生物样品中活性成分变化也要注意放在相对低温的环境中。2生物样品中活性成分提取

活性成分的提取是研究海洋生物抗肿瘤药物一个重要步骤。提取方法设计合理、操作正确，不但能将活性成分提取完全，而且有利于以后的分离精制。一般讲，海洋生物的提取是指用适宜溶剂和适当方法将所要的活性成分尽可能完全地提取出来，同时要注意避免或减少其他杂质。对极性较低的活性成分用氯仿、丙酮、异丙醇、乙醇、甲醇、苯酚等有机溶剂或不同比例的混合有机溶剂进行提取；极性较大的活性成分应用水、甲醇、乙醇或不同浓度的水性醇进行提取。海洋生物样品中活性成分的提取一般不宜使用加热的方法。海洋生物提取物抗肿瘤活性

初步筛选

海洋生物提取物抗肿瘤活性筛选是指用灵敏、快速、可靠的抗肿瘤活性测试方法从大量海洋生物提取物中筛选出有抗肿瘤活性的提取物。目前，抗肿瘤药物研究中用于初期活性测试筛选的方法有两类，一类是肿瘤细胞毒水平的筛选，另一类是机理水平的筛选。肿瘤细胞毒水平的筛选是利用体外培养的肿瘤细胞来观察待测物质对培养肿瘤细胞的直接杀伤或生长抑制等现象的筛选方法。机理水平的筛选是指利用已发现的与肿瘤发生、发展相关的生物酶受体和基因为靶点，观察待测物质对它们的抑制、激活、分解等现象的