药剂学-10(表面活性剂)

第十章外表活性剂〔surfaceactiveagents〕编辑ppt第一节概述编辑ppt一、外表活性剂一定条件下任何纯液体均具有外表张力，如水的外表张力为72.75mN·m-1。使液体外表张力降低的性质称外表活性。具有很强外表活性、能显著降低液体外表张力的物质称外表活性剂(SAA)。具有增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡、起泡等应用性质。编辑ppt二、外表活性剂的结构特征非极性烃链+极性基团8个C原子以上离子基团亲水基团羧酸〔盐〕、磺酸〔盐〕、硫酸酯〔盐〕、磷酸酯基、氨〔胺〕基及盐、羟基、酰胺基、醚键、羧酸酯基等编辑ppt三、外表活性剂的吸附性〔一〕SAA在溶液中的正吸附外表活性剂在溶液外表层聚集的现象。当水中SAA浓度很低时，SAA分子在水—空气界面产生定向排列，亲水基朝向水，亲油基朝向空气，完全集中在外表形成单分子层，外表层浓度远高于溶液中浓度，使溶液外表张力降低到纯水的外表张力以下，产生润湿、乳化、起泡等作用。编辑ppt〔二〕SAA在固体外表的吸附低浓度离子SAA、极性固体物质SAA浓度吸附量疏水链亲水链编辑ppt离子SAA临界胶束浓度、极性固体物质亲水链疏水链亲水链温度升高吸附减少编辑ppt离子SAA、非极性固体物质亲水链疏水链SAA吸附量固体外表对非离子SAA的吸附同前，但温度升高吸附量增加，由单层向多层吸附转变。编辑ppt第二节外表活性剂的分类编辑ppt离子SAA、非离子SAA阳离子SAA、阴离子SAA、两性SAA高分子SAA：降低外表张力、增溶力、渗透力等较低分子SAA弱，乳化力强，常作保护胶体。如海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮等。编辑ppt一、离子外表活性剂〔一〕阴离子SAA1、高级脂肪酸盐〔肥皂类〕〔R-COO-)nMn+R：C11～C17间，硬脂酸、油酸、月桂酸M：碱金属皂〔一价皂〕、碱土金属皂〔二价皂〕、有机胺皂〔三乙醇胺皂〕乳化性能好，易被酸破坏，电解质使之盐析，一般只用于外用制剂。编辑ppt2、硫酸化物硫酸化油、高级脂肪醇硫酸酯类R·O·SO3-M+，C12～C18间硫酸化油：代表是硫酸化蓖麻油〔土耳其红油〕，无刺激性，为去污剂和润湿剂，可用于挥发油或不溶性杀菌剂的增溶。编辑ppt高级脂肪醇硫酸酯类：十二烷基硫酸钠〔SDS，月桂醇硫酸钠，SLS〕、十六烷基硫酸钠〔鲸蜡醇硫酸钠〕、十八烷基硫酸钠〔硬脂醇硫酸钠〕。乳化性强，较肥皂类稳定，较耐酸、钙、镁盐，与一些高分子阳离子药物作用而沉淀，对粘膜有刺激性。主要用于外用软膏的乳化剂、片剂等润湿剂或增溶剂。编辑ppt3、磺酸化物脂肪族磺酸化物：R·SO3-M+烷基芳基磺酸化物：R·C6H5SO3-M+水溶性及耐酸、钙、镁盐性较硫酸化物差，但在酸性水溶液中不易水解。二辛基琥珀酸磺酸钠〔阿洛索-OT〕、二己基琥珀酸磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠〔常用的洗涤剂〕。甘胆酸钠、牛磺胆酸钠等用于胃肠道脂肪乳化剂与单硬脂酸甘油酯的增溶剂。编辑ppt〔二〕阳离子SAA阳离子是主要作用部位，主要是五价N原子，即季铵化合物水溶性大，在酸、碱溶液中较稳定外表活性作用及杀菌作用好常用苯扎氯铵、苯扎溴铵编辑ppt〔三〕两性离子SAA分子结构中具有正、负电荷基团，在不同pH值介质中表现出阳离子或阴离子SAA的性质。卵磷脂：豆磷脂、蛋磷脂。甘油磷脂〔脑磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸等〕，糖脂、中性脂、胆固醇、神经鞘脂等。氨基酸型和甜菜碱型：阴离子局部为羧酸盐，阳离子局部为季铵盐〔甜菜碱型〕、为胺盐〔氨基酸型〕。编辑ppt1、卵磷脂来源和制备过程不同，卵磷脂中各组分的比例不同，影响其性能。磷脂酰胆碱含量高：O/W型乳化剂肌醇磷脂含量高：W/O型乳化剂对热十分敏感，酸、碱、酯酶作用下易水解，不溶于水，易溶于氯仿、乙醚、石油醚等制备注射用乳剂、脂质微粒剂主要辅料编辑pptCH2-O-OCR1CH-O-OCR2

CH2-O-P-O-CH2-CH2-N+-CH3CH3CH3O卵磷脂结构编辑ppt2、氨基酸型、甜菜碱型氨基酸型：R·+NH2·CH2CH2·COO-，在等电点时亲水性减弱，可能沉淀甜菜碱型：R·+N·〔CH3〕2CH2·COO-，易溶于酸、碱、中性溶液，不沉淀编辑ppt两性离子SAA在碱性溶液中呈阴离子SAA的性质，起泡、去污作用强；两性离子SAA在酸性溶液中呈阳离子SAA的性质，杀菌能力强。Tego杀菌强而毒性小于阳离子SAA，1%TegoMHG-甘氨酸盐〔DodecinHCl〕的消毒能力强于洗必泰、苯扎溴铵、70%乙醇。编辑ppt二、非离子外表活性剂在水中不溶解，亲水基为甘油、聚二乙醇、山梨醇等多元醇构成，亲油基为长链脂肪酸或长链脂肪醇及烷基或芳基，以酯键或醚键与亲水基团结合。用于外用制剂、口服制剂、注射剂，个别用于静脉注射剂。编辑ppt〔一〕脂肪酸甘油酯脂肪酸单甘油酯、脂肪酸二甘油酯根据其纯度外观有褐色、黄色或白色的油状、脂状或蜡状熔点30～600C，不溶于水在水、热、酸、碱、酶作用下水解成甘油和脂肪酸外表活性较弱，HLB为3～4，用于W/O型辅助乳化剂。编辑ppt〔二〕多元醇型1、蔗糖脂肪酸酯〔蔗糖酯〕蔗糖+脂肪酸→蔗糖酯单酯、二酯、三酯、多酯，改变取代脂肪酸及酯化度，HLB值不同〔5～13〕白色或黄色粉末，脂肪酸酯含量增加，可呈蜡状、膏状、油状室温下稳定，高温时分解或蔗糖焦化，酸、碱、酶作用下水解不溶于水、油，在水和甘油中加热形成凝胶。易溶于丙二醇、乙醇等作O/W型乳化剂、分散剂。编辑ppt2、脂肪酸山梨坦〔司盘，span〕山梨糖醇〔单酐、二酐〕+脂肪酸→山梨醇脂肪酸酯→失水〔司盘〕OHOOHOHCH2OOCR脂肪酸根编辑ppt司盘20月桂山梨坦司盘40棕榈山梨坦司盘60硬脂山梨坦司盘65三硬脂山梨坦司盘80油酸山梨坦司盘85三油酸山梨坦编辑ppt司盘为粘稠状、白色～黄色油状液体或蜡状固体不溶于水，易溶于乙醇，酸、碱、酶易水解HLB〔1.8～3.8〕，常用W/O型乳化剂O/W型〔S20或S40+吐温〕W/O〔S60或S65+吐温〕编辑ppt3、聚山梨酯〔Polysorbate，Tween〕Span+环氧乙烷→Tween与Span相对应，吐温20、80，聚山梨酯40、60、65、85粘稠黄色液体，对热稳定，酸、碱、酶水解易溶于水、乙醇及多种有机溶剂，不溶于油。低浓度在水中形成胶束，增溶作用不受pH影响。增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂编辑pptOH(C2H4O)xOO(C2H4O)zHO(C2H4O)yHCH2OOCRTween结构编辑ppt〔三〕聚氧乙烯型1、聚氧乙烯脂肪酸酯〔Myrij，卖泽〕聚氧乙烯+长链脂肪酸缩合成酯R·COO·CH2〔CH2OCH2〕nCH2·OH水溶性较强，乳化能力强，O/W型乳化剂常用聚氧乙烯40硬脂酸酯编辑ppt2、聚氧乙烯脂肪醇醚〔Brij，苄泽〕聚二乙醇+脂肪醇缩合成醚R·O·〔CH2OCH2〕nHB30、B35：不同分子量聚二乙醇+月桂酸西土马哥〔Cetomacrogol〕：+十六醇平平加O〔PerogolO〕：15单位氧乙烯+油醇埃莫尔弗〔Emolphor〕：为聚氧乙烯蓖麻油化合物，20单位以上氧乙烯+油醇缩合，淡黄色油状液体或白色糊状物，易溶于水、醇及有机溶剂，HLB在12～18，亲水性较强，作增溶剂或O/W型乳化剂。编辑ppt〔四〕聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物泊洛沙姆〔Poloxamer〕，商品名“普郎尼克〞〔Pluronic〕HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)aH分子量1000～14000，HLB0.5～30分子量增加，液体→固体聚氧丙烯增加〔亲油增强〕，聚氧乙烯增加〔亲水增强〕乳化、润湿、分散、起泡、消泡性能优良，增溶能力较弱，188〔F68〕O/W型乳化剂，用于静脉乳剂极少合成乳化剂之一。制成的乳剂耐受热压灭菌或冷冻不影响其物理稳定性。编辑pptPoloxamer

Pluronic

平均分子量

ab

124

L44

2090～2360

1220

188

F68

7680～9510

7928

237

F87

6840～8830

6437

338

F108

12700～10400

14144

407

F127

9840～14600

10156编辑ppt第三节外表活性剂的根本性质和应用编辑ppt一、外表活性剂胶束〔一〕临界胶束浓度〔CMC〕SAA分子缔合形成胶束的最低浓度称临界胶束浓度〔criticalmicellconcentration〕。具有相同亲水基的同系列SAA，假设亲油基团大，那么CMC小。CMC时溶液的外表张力最小。在CMC到达后的一定范围内，单位体积内胶束数量与SAA的总浓度呈正比。编辑ppt当SAA的正吸附达饱和后继续参加SAA，其分子那么转入溶液中，因亲油基团的存在使水分子与SAA分子间的斥力远大于引力，SAA分子依赖范德华力相互聚集，形成亲油基团向内、亲水基团向外、在水中分散稳定、大小在胶体粒子范围内的胶束〔micelles〕。一定温度、浓度范围内，胶束有一定的分子缔合数，不同SAA有差异。离子SAA的缔合数10～100，非离子SAA缔合数较大〔月桂醇聚氧乙烯醚，250C缔合5000〕编辑ppt〔二〕胶束的结构一定浓度范围内，胶束呈球形，C-H链无序缠绕构成内核，具非极性液体性质，亲水基分布在胶束外表。SAA浓度增加〔＞20%〕，球形胶束转变成缔合数更多的棒状、六角束状，甚至形成板状、层状。球形→层状，C-H链从紊乱→整齐，完成从液态→液晶态的转变，有明显的光学各向异向性质。高浓度SAA水溶液中如存在少量非极性溶剂那么可能形成反胶束〔亲水基团向内〕。编辑ppt编辑ppt〔三〕临界胶束浓度的测定SAA溶液浓度将到达CMC时，除外表张力外，溶液的许多物理性质〔如摩尔电导、粘度、渗透压、密度、光散射等〕均发生急剧变化，此时浓度为CMC。测定SAA溶液这些物理性质的变化可推导出CMC，但应注意温度、浓度、电解质、pH等因素的影响。编辑ppt二、亲水亲油平衡值〔HLB〕SAA分子中亲水基团和亲油基团对油或水的综合亲和力〔hydrophine-lipophilebalance,HLB〕。HLB范围：0～40非离子SAA的HLB：0～20，完全由疏水碳氢基团组成的石蜡为0，完全由亲水性的氧乙烯组成的聚氧乙烯为20，有碳氢链和氧乙烯链组成的SAA介于之间。编辑ppt亲水性SAA的HLB值较高，而亲油性SAA的HLB值较低。亲油性、亲水性很大的SAA易溶于油或水，在溶液界面的正吸附较少，因此降低外表张力作用强。SAA的HLB值与其应用性质有关，不同的SAA其HLB值不同〔P265表10-5〕编辑ppt1369121518亲水亲油大局部消泡剂W/O型乳化剂润湿剂、铺展剂O/W型乳化剂去污剂增溶剂编辑ppt非离子SAA的HLB值具有加和性。HLB=HLBa×Wa+HLBb×WbWa+Wb编辑pptHLB值的计算将SAA分子各基团数奉献的总和作为HLB值，那么HLB=∑(亲水基HLB数)-∑(亲油基HLB数)+7编辑ppt常用计算HLB值的基团数亲水基团基团数亲油基团基团数—SO4Na38.7—CH—0.475—SO3Na37.4—CH2—0.475—COOK21.1—CH3—0.475—COONa19.1=CH—0.476—N=9.4—CH2CH2CH2—O—0.15酯〔失水山梨醇环〕6.8—CH—CH2—O—0.15酯〔自由〕2.4—COOH2.1苯环1.662—OH〔自由〕1.9—CF2—0.870—O—1.3—CF3—0.870—OH〔失水山梨醇环〕0.5—〔CH2CH2O〕—0.33—CH2—CH—O—0.15CH3CH3编辑ppt三、SAA的增溶作用〔一〕胶束增溶SAA在水溶液中到达CMC后，一些水不溶性或微溶性物质在水中的溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种作用称为增溶〔solubilization〕。甲酚：水〔2%〕，肥皂水〔50%〕编辑ppt胶束增溶体系属热力学稳定体系，也是热力学平衡体系。在CMC以上，增加SAA用量，胶束数量增加，增溶量随之增加。1g的SAA增溶药物到达饱和浓度时为最大增溶浓度〔MAC，maximumadditiveconcentration〕。继续增加溶质：液体〔乳浊液〕，固体〔沉淀〕。SAA的CMC及缔合数不同，那么MAC不同。CMC越低，缔合数越大，MAC越高。编辑ppt〔二〕温度对增溶的影响温度对增溶的影响表现在三方面：〔1〕影响胶束的形成〔2〕影响增溶质的溶解度〔3〕影响SAA的溶解度对离子型SAA，温度升高，溶质在胶束中的溶解度及SAA的溶解度增加。编辑ppt1、Krafft点102040600.040.060.08浓度(mol/dm3)温度〔0C〕Krafft点ⅠⅡⅢ编辑pptKrafft点是离子SAA的特征值，是SAA应用温度的下限，即只有温度高于Krafft点时SAA才能最大程度地发挥其作用。十二烷基硫酸钠：80C十二烷基磺酸钠：700C编辑ppt2、起昙和昙点聚氧乙烯型非离子SAA在温度升高时可导致聚氧乙烯链与水分子间的氢键断裂；在温度升高到一定程度时，聚氧乙烯链可发生强烈脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，SAA的溶解度急剧下降和析出，溶液出现混浊。因加热聚氧乙烯型非离子SAA溶液而发生混浊的现象称起昙，此时的温度称浊点或昙点〔cloudpoint〕。编辑ppt聚氧乙烯链相同，C—H链越长，浊点越低；C—H链相同，聚氧乙烯链越长，浊点越高；T20〔900C〕、T60〔760C〕、T80〔930C〕多数此类SAA的浊点在70～1000C多数聚氧乙烯类非离子SAA在常压下观察不到浊点〔泊洛沙姆108、188〕。编辑ppt四、外表活性剂的复配SAA相互间或与其它化合物的配合使用可增加增溶能力并减少SAA的用量称为复配〔如增溶应用中〕。〔1〕中性无机盐〔2〕有机添加剂〔3〕水溶性高分子〔4〕SAA混合体系编辑ppt〔一〕与中性无机盐配伍在离子SAA溶液中参加可溶性中性盐，反离子结合率越高和浓度越高→CMC降低越显著→使胶束数量增加→烃核总体积增加→烃类增溶质的增溶量增加。如果无机盐使胶束栅状层分子间电斥力减小→分子排列紧密→极性增溶质的有效增溶空间减小→极性物质的增溶量降低。编辑ppt溶液中存在多量Ca2+、Mg2+等多价反离子时，可降低阴离子SAA的溶解度产生盐析现象。一般无机盐对非离子SAA的影响较小，在高浓度〔＞0.1mol/L〕时可破坏SAA聚氧乙烯等亲水基与水分子的结合，使浊点降低。不溶性无机盐〔BaSO4〕能吸附阴离子SAA使溶液中浓度下降；皂土、白陶土、滑石粉等具负电荷固体可与阳离子SAA生成不溶性复合物。编辑ppt〔2〕有机添加剂脂肪醇与SAA形成混合胶束→烃核体积增大→C—H化合物的增溶量增大。＜C12的脂肪醇较好，多元醇〔果糖、木糖、山梨醇等〕有类似效果。C1～C6短链醇不能形成混合胶束，还可能破坏胶束的形成。极性有机物〔尿素、N-甲基乙酰胺、乙二醇等〕能升高CMC〔竞争结合水〕，也是SAA的助溶剂，均影响胶束形成。编辑ppt〔3〕水溶性高分子水溶性高分子〔明胶、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚维酮等〕能吸附SAA→游离分子减少→CMC升高。阳离子SAA与含羧基〔羧甲基纤维素、阿拉伯胶、果胶酸、海藻酸〕、磷酸根〔RNA、DNA〕可生成不溶性复合物。高分子溶液中一旦有胶束形成，其增溶十分显著〔两者疏水链结合使烃核增大或电效应〕编辑ppt〔4〕外表活性剂混合体系①同系物混合体系②非离子SAA与离子SAA混合体系③阳离子SAA与阴离子SAA混合体系编辑ppt同系物混合体系二个同系物等量混合体系的外表活性介于各自外表活性之间，趋于活性较高的组分〔C—H链更长者〕，对CMC小的组分影响更大。混合体系的CMC与各组分摩尔分数不呈线性关系，也不等于加和平均值。编辑ppt非离子—离子混合体系易形成混合胶束，CMC介于二者之间或低于二者。阴离子SAA—聚氧乙烯型非离子SAA体系：聚氧乙烯数增加→协同作用更强；参加电解质那么减弱。疏水基相同的聚氧乙烯型非离子SAA与阴离子SAA的协同作用强于阳离子。编辑ppt阳离子—阴离子混合体系水溶液中带有相反电荷的离子SAA适宜配伍可形成具有很高外表活性的分子复合物，对润湿、增溶、起泡、杀菌等有增效作用。两中离子SAA的C—H链相近或越长，增溶作用越强。混合比例、混合方法很重要。编辑ppt五、外表活性剂增溶作用的应用1、增溶相图增溶体系：溶剂+增溶剂+增溶质如：薄荷油—吐温20—水编辑ppt050100050100050100薄荷油水吐温20ⅠⅡⅢⅣ薄荷油〔7.5%〕：吐温20〔42.5%〕：水〔50%〕编辑ppt2、解离性药物的增溶与带相反电荷的SAA混合时可能出现增溶、形成可溶性复合物、不溶性复合物等。SAA的烃链〔疏水链〕越长，出现不溶性复合物的可能性越大。与非离子SAA混合很少形成不溶性复合物，但pH影响明显：弱酸〔弱碱〕药物在酸〔碱〕性条件下增溶明显；两性离子在pI时增溶最大。编辑ppt3、多组分增溶质的增溶制剂中存在多组分时，对主药的增溶效果取决于各组分与SAA的相互作用。与主药竞争同一增溶位置、或某组分吸附SAA、或与SAA结合→增溶量减小。扩大胶束体积→增溶量增大。编辑ppt4、抑菌剂的增溶抑菌剂或其它坑菌药在SAA溶液中往往被增溶而降低活性，需增加用量。在SAA溶液中溶解度越大，要求的抑菌浓度越高。编辑ppt5、SAA溶液的化学稳定性与胶束外表的性质、结构、胶束缔合体的反响性；药物本身的降解途径；环境的pH值；离子强度等多种因素有关。酯类药物在碱性环境水解产生带负电荷的阴离子，阳离子SAA催化，阴离子S