新药研究概论Outline of Drug 课件

新药研究概论

OutlineofDrugResearch新药研究概论

OutlineofDrugResearc1新药研究概论引言Introduction先导化合物的产生Leaddiscovery先导化合物的优化Leadoptimization新药研究概论引言2Introduction

新药研发R&DofNewDrugs

新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点

药物分子设计MolecularDrugDesign

概念及内容

先导化合物LeadCompoundIntroduction新药研发R&DofNe3NewDrugs

新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）新化学实体NCEnewchemicalentities

首次成为药品的新化学结构NewDrugs新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的4新药研发过程1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得潜在NCE2、临床前研究，获得IND（investigationalnewdrug）西药临床前22项（新药证书，25项）中药临床前19项（新药证书，22项）新药研发过程1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得潜5新药研发过程3、临床试验（或临床验证），获得NDA（newdrugapproval）PhaseI:20－30例健康受试者PhaseII:不少于100例典型患者PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，临床药理一类试生产期，PhaseIV:>2000例新药研发过程3、临床试验（或临床验证），获得NDA（new6新药研发是一项系统工程，涉及多个学科分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学新药研发是一项系统工程，涉及多个学科分子生物学7新药研究概论OutlineofDrug课件8发现I期II期III期IV期政府审批临床前研究临床实验平均约15年发现I期II期III期IV期政府审批临床前临床实验平9新药研究概论OutlineofDrug课件10新药研究概论OutlineofDrug课件11AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazoleAtorvastatinSimvastatinLansopr12新药研发特点投资高周期长风险高利润高竞争激烈新药研发特点投资高13Introduction

新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompoundIntroduction新药研发R&DofNe14药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药物利用度吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度药物与靶点相互作用效应药剂相药代动力相药效相药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药15Moleculardrugdesign药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。Moleculardrugdesign药物的基本属性（16Moleculardrugdesign创制新药的四要素生物靶标的选择检测模型的确定先导化合物的发现先导化合物的优化Moleculardrugdesign创制新药的四要素17Moleculardrugdesign药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物设计学分子生物学结构生物学基因组生物信息学数学统计学药物化学有机药物化学计算机科学计算化学分子药理学一般药理学Moleculardrugdesign药物分子设计由多学18Introduction新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompoundIntroduction新药研发R&DofNew19先导化合物

Leadcompound简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。应与hit相区别先导化合物

Leadcompound简称先导物（Lead20LeadcompoundsAleadisarepresentativeofacompoundserieswithsufficientpotential(asmeasuredbypotency,selectivity,pharmacokinetics,physicochemicalproperties,novelty,andabsenceoftoxicity)toprogresstoafulldrugdevelopmentprogram.LeadcompoundsAleadisarepr21药物分子设计的策略基础分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义药物分子设计的策略基础分子的多样性、互补性和相似性构成了设计22先导物发现先导物优化互补性相似性多样性包容性反相似性不相似性先导物发现先导物优化互补性相似性多样性包容性反相似性不相似性23Leaddiscovery分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸Leaddiscovery分子的多样性24Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化Leaddiscoveryandoptimizatio25天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛26新药研究概论OutlineofDrug课件27天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质的特点新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质的特点28天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度较低复发率高天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素黄花蒿蒿甲醚生物利用度29天然生物活性物质作为先导物喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树Camptothecaacuminata拓扑替康Topotecan水溶性较差，毒性大天然生物活性物质作为先导物喜树碱羟基喜树碱喜树拓扑替康水溶性30天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉Taxus紫杉特尔Taxotere天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇红豆杉紫杉特尔31天然生物活性物质作为先导物局麻药可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普鲁卡因Procaine天然生物活性物质作为先导物局麻药可卡因南美洲古柯普鲁卡因32天然生物活性物质作为先导物抗生素类天然抗生素微生物培养液半合成抗生素天然生物活性物质作为先导物抗生素类天然抗生素微生物培养液半合33天然生物活性物质作为先导物他汀类降脂药美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等Penicilliumcitrinum氟伐他汀Fluvastatin天然生物活性物质作为先导物他汀类降脂药美伐他汀Mevasta34天然生物活性物质作为先导物动物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物天然生物活性物质作为先导物动物毒素35组合化学

Combinatorialchemistry同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughputscreening,HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度组合化学

Combinatorialchemistry同时36组合合成

Combinatorialsynthesis平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成八学期选修课“组合化学与新药研究”组合合成

Combinatorialsynthesis平行37组合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆多种变异的酶系多种非天然的天然物质组合生物合成

Combinatorialbiosynthe38聚酮合酶催化合成红霉素聚酮合酶催化合成红霉素39组合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物组合生物催化

Combinatorialbiocataly40岩白菜内酯的生物催化组合库

岩白菜内酯的生物催化组合库41基于临床副作用观察产生的先导物

作用与作用的分离基于临床副作用观察产生的先导物作用与作用的分离42异丙嗪的镇静作用Promethazine异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）异丙嗪的镇静作用Promethazine异丙嗪（抗过敏药43磺胺家族的发展磺胺家族的发展44单氨氧化酶抑制剂的发现单氨氧化酶抑制剂的发现45格鲁米特的芳构酶抑制作用格鲁米特的芳构酶抑制作用46筛选发现先导物随机与非随机筛选Random/nonrandomscreening高通量筛选High-throughputscreening(HTS)虚拟筛选Virtualscreening筛选发现先导物随机与非随机筛选Random/nonrand47Virtualscreening用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称insilico筛选，成为insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(druglike)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。Virtualscreening用计算机筛选的方法称为虚拟48VirtualscreeningVirtualscreening49类药性Lipinski归纳的“类药5规则”(RuleofFive)，概括了类药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)clogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象化合物不得含有重金属和反应活性基团。类药性Lipinski归纳的“类药5规则”(Ruleof50新药研究概论OutlineofDrug课件51药代动力学性质临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P4502D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式

药代动力学性质临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动52毒性的预测基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。基于知识的专家系统(knowledge-basedsystem)的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。毒性的预测基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多53基于结构的设计在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。基于结构的设计在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的54知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开55Leaddiscovery分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸Leaddiscovery分子的多样性56基于生物大分子结构

和作用机理设计先导物合理药物设计Rationaldrugdesign合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign基于生物大分子结构

和作用机理设计先导物合理药物设计57Structure-baseddrugdesign了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提大分子与小分子的结合模式是基础多种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建Structure-baseddrugdesign了解生58HIVproteaseHIVprotease59ComplexofHIVproteaseanditsinhibitorComplexofHIVproteaseandit60InteractionsbetweenenzymeandsubstratepeptideInteractionsbetweenenzymean61PeptidomimeticHIVproteaseinhibitorsP1P1’H-bonddonor/acceptor8.5-12.0Å3.5-6.5Å3.5-6.5ÅPeptidomimeticHIVproteasein62HIVproteaseinhibitorsHIVproteaseinhibitors63HIVproteaseinhibitorsInteractionsbetweenenzymeandinhibitorsHIVproteaseinhibitors64HIVproteaseinhibitorsCHH4.1-6.1Å4.4-6.4Å1.8-3.8ÅHIVproteaseinhibitorsCHH4.1-65HIVproteaseinhibitorsIC50=0.32mol/LHIVproteaseinhibitorsIC50=0.66由受体结构特点设计活性化合物由受体结构特点设计活性化合物67作用于同一受体的药物活性构象分析

伸展型构象平面伸展型构象作用于同一受体的药物活性构象分析

伸展型构象平面伸展型构象68从酶作用发现先导物

ACE抑制剂ACE的功能将AngiotensinI从羧基端水解掉二肽，活化成AngiotensinII将Bradykinin从羧基端水解掉二肽失活天然ACE底物及一些肽类天然ACE抑制剂每克分子ACE含有一克原子Zn++从酶作用发现先导物

ACE抑制剂ACE的功能69Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素IAngiotensinIAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素IIAngiotensinII血管收缩血压升高醛固酮Aldosterone

血容量增加肾素Renin血管紧张素转化酶ACEAngiotensin-convertingenzymeArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒缓激肽BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降ACE血管舒张Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ph70HypotheticalactivesiteofcarboxypeptidaseAHypotheticalactivesiteofca71HypotheticalbindingofinhibitorstoACEHypotheticalbindingofinhibi72血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂73ACE抑制剂ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等ACE抑制剂ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽类抑制剂的结合模74Mechanism-baseddrugdesignGABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸酶的过渡态类似物抑制剂Mechanism-baseddrugdesignGAB75GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinGABAaminotransferaseinhibito76GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinGABAaminotransferaseinhibito77GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinGABAaminotransferaseinhibito78GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinGABAaminotransferaseinhibito79GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinGABAaminotransferaseinhibito80GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinGABAaminotransferaseinhibito81反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides能够与DNA或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。反义核苷酸

Antisenseoligonucleotid82反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。碱基配对是反义核酸作用的基础反义核苷酸

Antisenseoligonucleotid83Commonbuilding-blocksofnucleicacidsCommonbuilding-blocksofnucl84反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides反义核苷酸作为药物的条件制备方法简便、经济具有一定的稳定性具有较强的细胞通透性能在靶细胞内保持一定的浓度能与靶细胞内特定位点作用不与其他生物大分子反应反义核苷酸

Antisenseoligonucleotid85反义核苷酸

AntisenseoligonucleotidesmRNA反义核酸反义核苷酸

Antisenseoligonucleotid86反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节12－25范围，15－20较佳反义核苷酸的类似物局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）骨架类似物（PNA等）反义核苷酸

Antisenseoligonucleotid87反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides反义核苷酸

Antisenseoligonucleotid88福米韦生Fomivirsenlowercase,deoxyribose(DNA);s,phosphorothioatelinkage福米韦生Fomivirsenlowercase,deox89PeptideNucleicAcids(PNA)PeptideNucleicAcids(PNA)90smallinterferingRNAs(siRNAs)ITALIC,2’-O-methylribosesmallinterferingRNAs(siRNAs91Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化Leaddiscoveryandoptimizatio92从内源性活性物质发现先导物酶反应过程：酶抑制剂酶结构底物、过渡态、产物结构ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等抗代谢物：酶抑制剂，致死合成与受体作用过程：激动剂或拮抗剂受体结构配体结构肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等从内源性活性物质发现先导物酶反应过程：酶抑制剂935－羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛5－羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构94H2受体拮抗剂类抗溃疡药

选定靶点－组胺H2受体确立研发目标－抑制胃酸分泌药物建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化H2受体拮抗剂类抗溃疡药选定靶点－组胺H2受体95H2受体拮抗剂类抗溃疡药H2受体拮抗剂类抗溃疡药96H2受体拮抗剂类抗溃疡药H2受体拮抗剂类抗溃疡药97H2受体拮抗剂类抗溃疡药H2受体拮抗剂类抗溃疡药98肽模拟物蛋白酶抑制剂肽模拟物蛋白酶抑制剂99肾素的过渡态类似物抑制剂羟基亚乙基等排体肾素的过渡态类似物抑制剂羟基亚乙基等排体100ReplacementofthescissilebondwithvarioustransitionstateanaloguescaffoldsinthedesignofasparticproteaseinhibitorsReplacementofthescissilebo101PeptidomimeticHIV-1proteaseinhibitorsPeptidomimeticHIV-1protease102腺苷脱氨酶过渡态类似物抑制剂1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷ConformycinDeoxyconformycin腺苷脱氨酶过渡态类似物抑制剂1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷103IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结合。被IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断Arg-Gly-Asp（RGD）。蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，是阻断IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂血栓形成的关键步骤是纤维蛋白104IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂RGDSibrofibanRoxifibanIIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂RGDSibrofibanR105生物电子等排Bioisosterism1919,Langmuir，无机化学原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体Isosteres，或译同电异素物同电异素物的物理性质有惊人的相似之处N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-

生物电子等排Bioisosterism1919,Lang106生物电子等排Bioisosterism1921,Hückle1925,Grimm，有机化学具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体生物电子等排Bioisosterism1921,Hück107氢化物置换规则

Hydridedisplacementtheory

从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子pseudoatom假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似氢化物置换规则

Hydridedisplacementt108HydridedisplacementtheoryHydridedisplacementtheory109生物电子等排Bioisosterism1932,Erlenmeyer，药物化学原子团中只有边界电子boundaryelectrons或外围电子outerelectrons的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系生物电子等排Bioisosterism1932,Erle110生物电子等排Bioisosterism50´Friedman,生物电子等排外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体生物电子等排Bioisosterism50´Friedm111Friedman’sBioisosteres

I:FClBrI;OHSHSeH;NH2;CH3II:OSSeTe;NH;CH2III:NPAsSbBi;CHIV:CSiN+P+As+Sb+(S+)V:-CH=CH--S--O--NH-(inaromaticring)Friedman’sBioisosteresI:112生物电子等排Bioisosterism70´Burger

classicalisosteresnonclassicalisosteres生物电子等排Bioisosterism70´Burger113classicalisosteres1.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bivalentatomsandgroupsa.-CH2--NH--O--S--Se-b.-COCH2R-CONHR-CO2R-COSRclassicalisosteres1.Univalen114classicalisosteres3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=

b.-P=-As=4.Tetravalentatomsa.>C<>Si<b.=C==N+==P+=5.Ringequivalentsa.-CH=CH--S-b.-CH=-N=c.-O--S--CH2--NH-classicalisosteres3.Trivalen115nonclassicalisosteres1.HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH(CN)22.HalogenFClBrICF3CNN(CN)2C(CN)33.Ether-O--S-

4.Carbonylgroupnonclassicalisosteres1.Hydro116nonclassicalisosteres5.Carboxylicacidgroup6.Thiourea7.Spacergroupnonclassicalisosteres5.Carbo117nonclassicalisosteres8.Catechol9.Pyridine10.Hydrogennonclassicalisosteres8.Catec118BioisostericreplacementsofthepyridineringinaseriesoffactorXainhibitorsBioisostericreplacementsoft119Invitroinhibitionofacetylcholinesterase：pyridine,thiadiazole,andtriazinereplacement

ofthepyridazineringInvitroinhibitionofacetylc120Anindicationcouldbegivenbythecomparisonoftheboilingpointsoftheseheterocyclesassumingthatthemoresimilartheboilingpointis,themostappropriatethebioisostereis.Apossibleinterpretationoftheseresultscanbethefactthatintheheterocyclicseries,theboilingpointiscorrelatedtothedipolarmomentofthemoleculeandthat,fortwoheterocyclicringshavingthesamearomaticgeometry,thesimilarityofthedipolarmomentsmayrepresentthedominantfeature.Anindicationcouldbegivenb121某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性122Topliss决策法Topliss决策法123类似物变化的一般方法剖裂物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排孪药类似物变化的一般方法剖裂物124剖裂物－简化复杂结构剖裂物－简化复杂结构125剖裂物－简化复杂结构剖裂物－简化复杂结构126同系物变换

HomologyprincipleA-(CH2)n-B彼此互为同系物同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律递变gradation交替alternation翻转inversion同系物变换

HomologyprincipleA-(C127abcdea.溶解度mol

106/lb.对伤寒杆菌的毒性浓度倒数l/mol

106c.降低水表面张力至50达因/cm2的浓度mol

106/ld.25

C时蒸汽压mm104

e.水/棉子油中的分配系数103正第一醇abcdea.溶解度mol106/lb.对伤寒杆菌的128GradationnEEnGradationnEEn129活性递增0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993活性递增0102030405060708090100C1C2130活性递增050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HRSpasmolyticactivityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7活性递增05010015020025030035040045131PAF-acether同系物的抗凝作用020040012006008001400100059111517193ChainlengthPAF-acether同系物的抗凝作用0200400120132GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性01020603040133AlternationnEnEincompletecompleteAlternationnEnEincompletecompl134氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910％Effectn氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910135羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763n羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性102030405060457136InversionR血压升高血压降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋InversionR血压升高血压降低H＋＋－CH3＋＋－C2137InversionCarbachol拟胆碱药Dibutoline抗胆碱药InversionCarbacholDibutoline138引入烯键插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之间的电性可通过共轭双键传递。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。引入烯键插烯原理（Vinylogyprinciple）：插139引入烯键在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。引入烯键在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物140引入烯键引入烯键141引入烯键作用相似，时间缩短引入烯键作用相似，时间缩短142合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质143合环和开环作用增强合环和开环作用增强144合环和开环合环和开环145合环和开环合环和开环146合环和开环氯胍前药环氯胍合环和开环氯胍环氯胍147大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,148引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化149引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化150在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位151在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位152在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位153将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用中枢积蓄致惊将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻154将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻155引入极性或离子性基团，可限制药物分布引入极性或离子性基团，可限制药物分布156限制药物分布可改变药物的作用范围限制药物分布可改变药物的作用范围157限制药物分布可提高药物的选择性作用

限制药物分布可提高药物的选择性作用158改变基团的电性诱导效应由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力共轭效应分子中存在的－共轭或p－共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动改变基团的电性诱导效应159诱导效应（+I/-I）负诱导效应的吸电子性强弱顺序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-诱导效应（+I/-I）负诱导效应的吸电子性强弱顺序160共轭效应（+R/-R）同时具有-R和-I的基团-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同时具有+R和+I的基团-O-,-S-,-CH3,-CR3同时具有+R和-I的基团-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR共轭效应（+R/-R）同时具有-R和-I的基团161孪药Twindrugs拼合原理Associationprinciple药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。孪药Twindrugs拼合原理Association162双分子孪药双分子孪药163协同孪药协同孪药164双效作用孪药抗溃疡，治疗褥疮双效作用孪药抗溃疡，治疗褥疮165通过间隔基相连通过间隔基相连166药效结构的拼合药效结构的拼合167药物合成的中间体作为先导物抗结核药物合成的中间体作为先导物抗结核168药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物169基于代谢转化发现和优化先导物代谢活化活性代谢物作为先导物前药设计代谢失活软药设计基于代谢转化发现和优化先导物代谢活化170基于生物转化发现先导物磺胺的发现基于生物转化发现先导物磺胺的发现171基于生物转化发现先导物抗疟药环氯胍基于生物转化发现先导物抗疟药环氯胍172保泰松的代谢活化保泰松的代谢活化173前药概念的提出Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。前药概念的提出Albert,A.(1958)Chemi174前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。载体连接前药（carrier-linkedprodrug）生物前体（bioprecursor）前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性175生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（sul176载体连接前药载体连接前药177口服氨苄西林前药氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以定量吸收（98－99%）前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不超过15min）巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性口服氨苄西林前药氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以178前药的特征原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。前药的特征原药与载体一般以共价键连接179制备前药的一般方法醇类：酯、缩醛或缩酮羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐胺类：酰胺、亚胺、偶氮脒类：氨基甲酸酯羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟制备前药的一般方法醇类：酯、缩醛或缩酮180前药的应用增加脂溶性以改善吸收和分布提高作用部位特异性提高化学稳定性消除不适宜的制剂性质延长作用时间增加水溶性前药的应用增加脂溶性以改善吸收和分布181增加脂溶性以改善吸收和分布口服无活性口服吸收好增加脂溶性以改善吸收和分布口服无活性口服吸收好182增加脂溶性以改善吸收和分布提高角膜渗透，水溶液稳定存放增加脂溶性以改善吸收和分布提高角膜渗透，183提高作用部位特异性部位指向性药物输送Site-directeddrugdelivery能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药部位特异性药物释放Site-specificdrugrelease虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药提高作用部位特异性部位指向性药物输送184Site-directeddrugdelivery异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响异丙酰肼单胺的增加率（％）心脏大脑比率异烟肼1001001.0L-谷氨酰异丙肼752503.3棕榈酰异丙肼145600.4Site-directeddrugdelivery异丙酰185Site-directeddrugdelivery由于胆酸－药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药Site-directeddrugdelivery186Site-specificdrugrelease细菌大肠抗炎Site-specificdrugrelease细菌大187Site-specificdrugreleaseSite-specificdrugrelease188提高化学稳定性提高化学稳定性189消除不适宜的制剂性质消除不适宜的制剂性质190

延长作用时间延长作用时间191增加水溶性增加水溶性192增加水溶性增加水溶性193三节前药TripartateprodrugCarrierLinkerDrugenzymeCarrierLinkerDrug+spontaneouslyLinkerDrug+三节前药TripartateprodrugCarrier194三节前药Tripartateprodrug口服吸收40％口服吸收99％15min释出Ampicillin三节前药Tripartateprodrug口服吸收40％195协同前药Mutualprodrug协同前药Mutualprodrug196大分子药物载体系统－聚合物前药PolymerchainSolubilizerSpacerDrugHomingdevice大分子药物载体系统－聚合物前药PolymerchainSo197大分子药物载体系统－聚合物前药大分子药物载体系统－聚合物前药198抗体导向酶催化前药

Antibody-DirectedEnzymeProdrugTherapy,ADEPTTarget表面抗原单克隆抗体＋酶前药原药抗体导向酶催化前药

Antibody-DirectedEn199ADEPT的酶系羧肽酶G2（CPG2）羧肽酶A碱性磷酸酶糖苷酶青霉素酰胺酶-内酰胺酶ADEPT的酶系羧肽酶G2（CPG2）200MMCI前药＋W14F(ab)2-CPG2MMCI作为CPG2的底物优于氮芥；原药的细胞毒作用也更强。体外绒毛膜癌细胞系试验，前药加酶活性强于前药活性100倍。体内试验可完全或明显抑制肿瘤生长。MMCI前药＋W14F(ab)2-CPG2MMCI作为CPG201ADEPT－-Lactamase癌细胞单抗-内酰胺酶ADEPT－-Lactamase癌细胞单抗-内酰胺酶202软药Softdrug软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。硬药的软性类似物以无活性代谢物为线索设计软药软药Softdrug软药是指一类本身有治疗效用或生物活性203软药Softdrug与已知硬药的结构很相似在非必须结构部位有易变结构主要或唯一的代谢途径是可预知的通过结构修饰可以调控代谢速率代谢产物的毒性和活性极低只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程软药Softdrug与已知硬药的结构很相似204硬药的软性类似物氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌药LD50=103mg/kgSoftanalogLD50=4110mg/kg硬药的软性类似物氯化十六烷基吡啶鎓Softanalog205硬药的软性类似物硬药的软性类似物206以无活性代谢物为线索设计软药无活性代谢物Remifentanil以无活性代谢物为线索设计软药无活性代谢物207以无活性代谢物为线索设计软药以无活性代谢物为线索设计软药208药物设计概论考试要求掌握药物设计领域的基本概念及原理，并能举例加以说明掌握先导化合物的发现及其优化的主要途径和方法，并能举例加以说明和运用了解新药研发的过程及其特点药物设计概论考试要求掌握药物设计领域的基本概念及原理，并能209y+z+z0A0A1B1B2C2C3D3D4E4E5F5F6G6G7H7H8I8I9J9JaKaKbLbLcMcMdNdNeOeOfPfPgQgQhRhRiSiSjTjTkUkUlVlVmWmWnXnYoYoZpZp#q#q!r!r$s$s%t%t&u&u*v*v(w(w)x)x-y*v*w(w(x)x)y-y-z+z+A0A0B1B1C2C2D3D3E4E4F5F5G6G6H7H7I8I8J9J9KaKaLbLbMcMcNdNeOeOfPfPgQgQhRhRiSiSjTjTkUkUlVlVmWmWnXnXoYoYpZpZq#q#r!r!s$s$t%t%u&u&v*v*w(w(x)x)y-y-z+z+A0A0B1B1C2C2D3D3E4E4F5F5G6G6H7H7I8I8J9J9KaKaLbLbMcMdNdNeOeOfPfPgQgQhRhRiSiSjTjTkUkUlVlVmWmWnXnXoYoYpZpZq#q#r!r!s$s$t%t%u&u&v*v*w(w(x)x)y-y-z+z+A0A0B1B1C2C2D3D3E4E4F5F5G6G6H7H7I8I8J9J9KaKbLbLcMcMdNdNeOeOfPfPgQgQhRhRiSiSjTjTkUkUlVlVmWmWnXnXoYoYpZpZq#q#r!r!s$s$t%t%u&u&v*v*w(w(x)x)y-y-z+z+A0A0B1B1C2C2D3D3E4E4F5F5G6G6H7H7I8I9J9JaKaKbLbLcMcMdNdNeOeOfPfPgQgQhRhRiSiSjTjTkUkUlVlVmWmWnXnXoYoYpZpZq#q#r!r!s$s$t%t%u&u&v*v*w(w(x)x)y-y-z+z+A0A0B1B1C2C2D3D3E4E4F5F5G6G6H7H8I8I9J9JaKaKbLbLcMcMdNdNeOeOfPfPgQgQhRhRiSiSjTjTkUkUlVlVmWmWnXnXoYoYpZpZq#q#r!r!s$s$t%t%u&u&v*v*w(w(x)x)y-y-z+z+A0A0B1B1C2C2D3D3E4E4F5F6G6G7H7H8I8I9J9JaKaKbLbLcMcMdNdNeOeOfPfPgQgQhRhRiSiSjTjTkUkUlVlVmWmWnXnXoYoYpZpZq#q#r!r!s$s$t%t%u&u&v*v*w(w(x)x)y-y-z+z+A0A0B1B1C2C2D3D4E4E5F5F6G6G7H7H8I8I9J9JaKaKbLbLcMcMdNdNeOeOfPfPgQgQhRhRiSiSjTjTkUkUlVlVmWmWnXnXoYoYpZpZq#q#r!r!s$s$t%t%u&u&v*v*w(w(x)x)y-y-z+z+A0A0B1B1C2C3D3D4E4E5F5F6G6G7H7H8I8I9J9JaKaKbLbLcMcMdNdNeOeOfPfPgQgQhRhRiSiSjTjTkUkUlVlVmWmWnXnXoYoYpZpZq#q#r!r!s$s$t%t%u&u&v*v*w(w(x)x)y-y-z+z+A0A1B1B2C2C3D3D4E4E5F5F6G6D3E4E4F5F5G6G6H7H7I8I8J9J9KaKaLbLbMcMcNdNdOeOePfPfQgQgRhRhSiSiTjTjUkUkVlVlWmWmXnXnYoYoZpZp#q#r!r!s$s$t%t%u&u&v*v*w(w(x)x)y-y-z+z+A0A0B1B1C2C2D3D3E4E4F5F5G6G6H7H7I8I8J9J9KaKaLbLbMcMcNdNdOeOePfPfQgQgRhRhSiSiTjTjUkUkVlVlWmWmXnXnYoYoZpZq#q#r!r!s$s$t%t%u&u&v*v*w(w(x)x)y-y-z+z+A0A0B1B1C2C2D3D3E4E4F5F5G6G6H7H7I8I8J9J9KaKaLbLbMcMcNdNdOeOePfPfQgQgRhRhSiSiTjTjUkUkVlVlWmWmXnXoYoYpZpZq#q#r!r!s$s$t%t%u&u&v*v*w(w(x)x)y-y-z+z+A0A0B1B1C2C2D3D3E4E4F5F5G6G6H7H7I8I8J9J9KaKaLbLbMcMcNdNdOeOePfPfQgQgRhRhSiSiTjTjUkUkVlVmWmWnXnXoYoYpZpZq#q#r!r!s$s$t%t%u&u&v*v*w(w(x)x)y-y-z+z+A0A0B1B1C2C2D3D3E4E4F5F5G6G6H7H7I8I8J9J6G7H7H8I8I9J9JaKaKbLbLcMcNdNdOeOePfPfQgQgRhRhSiSiTjTjUkUkVlVlWmWmXnXnYoYoZpZp#q#q!r!r$s$s%t%t&u&u*v*v(w(w)x)x-y-y+z+z0A0A1B1B2C2C3D3D4E4E5F5F6G6G7H7H8I8I9J9JaKaLbLbMcMcNdNdOeOePfPfQgQgRhRhSiSiTjTjUkUkVlVlWmWmXnXnYoYoZpZp#q#q!r!r$s$s%t%t&u&u*v*v(w(w)x)x-y-y+z+z0A0A1B1B2C2C3D3D4E4E5F5F6G6G7H7H8I8J9J9KaKaLbLbMcMcNdNdOeOePfPfQgQgRhRhSiSiTjTjUkUkVlVlWmWmXnXnYoYoZpZp#q#q!r!r$s$s%t%t&u&u*v*v(w(w)x)x-y-y+z+z0A0A1B1B2C2C3D3