药理学教学课件：第40章 大环内酯类及其他抗生素

第40章大环内酯类及其他抗生素第一节大环内酯类抗生素一、大环内酯类的共性

分类14元环大环内酯类天然：红霉素半合成：克拉霉素，罗红霉素15元环大环内酯类半合成：阿奇霉素16元环大环内酯类天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，交沙霉素半合成：罗他霉素1.抗菌作用及机制抗菌谱：较窄天然：抗菌谱略广于青霉素，主要作用于需氧G+菌及G-菌等半合成：抗菌谱扩大，对某些G-菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效；增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用作用机制——抑菌剂与细菌核糖体50S亚单位的23S-rRNA的特殊靶位及某些核糖体蛋白质结合，通过阻断转肽作用并干扰mRNA位移，选择性抑制细菌蛋白质合成，对哺乳动物核糖体无影响。半合成：穿透细胞膜及抑制流出泵功能较强，能增强粒细胞对金葡菌吞噬作用。克拉霉素破坏支原体胞壁层，影响胞浆膜完整，产生溶菌作用——治疗军团菌、支原体及衣原体细胞内感染基础。改变靶位：与抗生素结合的核蛋白体结合部位构型改变，与抗生素亲和力下降产生各种灭活酶：包括酯酶、磷酰化酶及葡葡糖苷酶，加速抗生素灭活主动外排机制增强2.耐药机制——不完全交叉耐药性

天然大环内酯类碱性抗生素，不耐酸，服用其肠衣片或酯化物血中药物浓度低，组织中浓度相对较高经胆汁排泄血浆t1/2不够长，多在2h内治疗尿路感染常需碱化尿液3.药代动力学半合成大环内酯类对胃酸稳定，口服生物利用度高血液、体液及组织细胞内药物浓度高，（罗红霉素血药浓度最高）血浆t1/2长（阿奇霉素t1/2可达48h）治疗尿路感染不必碱化尿液4.临床应用用于耐青霉素和对青霉素过敏的金葡菌感染治疗衣原体及支原体感染治疗军团菌病，白喉，百日咳等多数还有其他作用，如免疫抑制作用、胃动素样作用等5.不良反应

胃肠道反应，半合成的胃肠反应轻微耳毒性：>4.0g/d，耳聋，前庭功能受损，老年及肾功能不良者慎用心脏毒性：LQTS，静滴过快时易发生肝损害：胆汁淤积，肝功能不良者禁用红霉素变态反应局部刺激：不宜肌内注射，静滴引起静脉炎慢！6.药物相互作用拮抗克林霉素，林可霉素，氯霉素作用抑制茶碱代谢，使血药浓度异常升高与华法林合用，延长凝血时间竞争性抑制卡马西平代谢促进环孢霉素吸收，并干扰其代谢，引起腹痛、高血压及肝功能障碍等症状与H1受体阻断药合用，引起心律失常使地高辛肝肠循环增加，体内存留时间延长二、常用大环内酯类抗生素

红霉素（Erythromycin）抗菌谱类似青霉素，耐药菌株较多不耐酸，口服制剂为肠溶片能扩散入前列腺，聚积在肝脏和巨噬细胞，脑膜有炎症时，可进入脑脊液抑制肝药酶活性，影响多种药物氧化过程首选用于军团病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎，妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药克拉霉素（clarithromycin）罗红霉素甲基衍生物，抗菌谱相似，对需氧G+球菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体抗菌活性最强血药浓度与t1/2具有剂量依赖性，无给药蓄积临床适应证同罗红霉素，对衣原体或不明原因的非淋球菌性尿道炎、阴道炎有良好疗效，可防治幽门螺杆菌感染，治疗消化性溃疡不良反应少，耐受性好阿奇霉素（azithromycin）半合成抗生素，抗菌谱广，抗菌活性强，对某些细菌有杀菌作用，对G+菌，G-菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体、弓形体等作用强，对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的组织穿透力强，

t1/2可达35-48h用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染肝功能不良者，孕妇及哺乳妇女慎用，过敏者禁用交沙霉素（josamycin）抗菌谱和抗菌作用与红霉素相似，对G+菌和厌氧菌有较好抗菌作用用于支原体肺炎及敏感菌所致呼吸道感染、皮肤、软组织感染有消化道反应，对肝脏几乎无影响吞服，以免嚼碎后药物被胃酸破坏乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）耐酸，体内转变成具有抗菌活性的螺旋霉素抗菌谱与红霉素相似，体内抗菌活性强胆汁，尿液、支气管分泌物、肺组织及前列腺中药物浓度高，可透过胎盘用于呼吸道和皮肤、软组织感染，亦可用于军团菌病、弓形体病罗红霉素（roxithromycin，罗力得）抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似，对肺炎支原体、衣原体作用较强血药浓度是大环内酯类中最高用于敏感菌所致急性呼吸系统感染，五官科感染及儿科各种感染，也用于支原体肺炎，衣原体引起的泌尿道感染等第二节林可霉素类抗生素林可霉素（lincomycin，洁霉素）抗菌谱：G+菌，G-厌氧菌，是抗厌氧菌抗生素中较好的，对G-需氧菌无效机制：作用于细菌核糖体50S亚基，抑制肽链延长，

影响蛋白质合成与大环内酯类交叉耐药，不宜与红霉素合用用于敏感菌所致呼吸道、胆道感染及败血症等，对慢性骨髓炎、尤以凝固酶阳性的葡萄球菌所致慢性骨髓炎疗效更佳；也用于厌氧菌感染；外用治疗G+菌引起的化脓性感染林可霉素不良反应：胃肠道反应和菌群失调；长期大量应用出现二重感染，可用万古霉素或去甲万古霉素与甲硝唑治疗，偶见过敏反应和肝功能异常、黄疸等注意：禁止静脉直接推注，禁用于孕妇，新生儿，哺乳期妇女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、恶性肿瘤转移者及肝功能不良患者克林霉素（clindamycin）抗菌机制与抗菌谱与林可霉素相同，交叉耐药抗菌活性强，对厌氧菌作用尤为突出是治疗金黄色葡萄球菌脊髓炎的首选药不良反应较林可霉素轻，长期应用可发生假膜性肠炎，禁忌症同林可霉素不宜与红霉素合用第三节四环素类广谱抗生素

抗菌谱：G+，G-球菌和杆菌，支原体，衣原体，立克次体，螺旋体分类天然：四环素——耐药，少用土霉素——基本不用金霉素——外用半合成：多西环素（常用），米诺环素，美他环素

理化特性两性物质，可与酸、碱形成盐，但在碱性溶液中易降解，在酸性溶液中较稳定，故临床常用其盐酸盐。[抗菌作用]

1.抗菌谱

G+菌：肺炎球菌，草绿色链球菌、溶血性链球菌、部分葡萄球菌、霍乱弧菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌

G-菌：脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、流感杆菌、布氏杆菌厌氧菌：拟杆菌、梭形杆菌，幽门螺杆菌其他：立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、放线菌、阿米巴原虫。

对铜绿假单胞菌，真菌及病毒无作用2.抗菌原理——快速抑菌，高浓度杀菌抑制细菌体内蛋白质合成:

与细菌核糖体30S亚单位A位结合，阻止始动复合物形成及氨基酰-tRNA进入抑制肽链延长和蛋白质合成改变细菌细胞膜的通透性：使胞内核酸和其他重要物质外漏抑制DNA复制口服吸收不规则，不完全

影响吸收的因素：

①多价阳离子：Mg2+,Ca2+,Al2+,Fe2+②抗酸药、抗贫血药及奶制品—空腹服用，服用铁剂，二药服药间隔>3h③胃液酸度高，药物溶解完全，吸收好，服药量>0.5g血药浓度不随剂量增加而提高④与H2受体阻断药，NaHCO3合用，减少四环素吸收【体内过程】分布沉积于骨、骨髓、牙齿及釉质易渗入胸腔，腹腔，胎儿循环及乳汁中不易透过血脑屏障排泄

原形经肾小球滤过，尿液药浓较高——尿路感染存在肝肠循环，胆汁药物浓度较高——胆道感染[临床应用]首选：回归热，恙虫病，斑疹伤寒，立克次体感染，衣原体感染、支原体肺炎，霍乱次选：痢疾杆菌、百日咳杆菌、肺炎杆菌性尿道、呼吸道和胆道感染用于耐青霉素金葡菌或对青霉素过敏的葡萄球菌感染肠内阿米巴病，对肠外阿米巴病无效胃肠道反应：服药时多饮水

二重感染：

定义：正常人的口腔、鼻咽、肠道等处有微生物寄生，菌群间维持平衡的共生状态，长期应用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内生长繁殖，造成二重感染，又称菌群交替症。表现：1）念珠菌性口腔炎——抗真菌药；

2）难辨梭状菌伪膜性肠炎——万古霉素或甲硝唑；

3）非敏感细菌性肺炎和尿道感染[不良反应]对骨骼及牙生长的影响

“四环素牙”以及骨发育不良变态反应肝脏及肾脏损伤

其他：头痛，视力减退，血象改变过期变质的药物毒性更强注意：禁用于孕妇、哺乳妇女、婴儿和7岁以下儿童、肝、肾功能不全患者四环素广谱，对G+菌作用强于G-菌，对肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌有抑制作用、还可间接抑制阿米巴原虫，对铜绿假单胞菌无效口服，食物影响吸收，分布广泛，沉积于牙齿及骨组织内，不易透过血脑屏障，有肠肝循环，以原型从肾脏排泄不良反应多：胃肠道反应、二重感染、四环素牙、肝毒性、肾毒性、周围血象改变多西环素（doxycycline，强力霉素）抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强口服吸收快而完全，少受食物影响，t1/2长用于呼吸道、尿道、胆道感染，如老年性支气管炎、肺炎、麻疹肺炎，是治疗肾功能不全患者肾外敏感细菌感染最为安全的一种四环素对肠道菌群影响小，二重感染少见对肾功能影响小，肾功能不全者仍可使用米诺环素与四环素相似，但抗菌作用强口服和静脉给药，口服不受食物影响，分布广泛、肝脏代谢，无肠肝循环，代谢物由尿排出，半衰期长。不良反应与四环素相似，且引起前庭反应。(chloramphenicol,chloromycetin)

第四节氯霉素

1.抗菌谱：广谱，低浓度抑菌，高浓度杀菌对G-菌作用较强（伤寒杆菌、流感杆菌，布鲁菌、百日咳杆菌）对G+菌作用较弱，不及青霉素和四环素对厌氧菌，支原体，衣原体和立克次体有效对各种病毒、真菌及原虫无效【抗菌作用】

与细菌70S核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶活性，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻

2.抗菌原理【药代动力学】口服或肌肉注射分布广泛脑脊液中浓度高肝脏代谢代谢产物或原形药经尿排出伤寒、副伤寒——首选立克次体感染多种细菌引起，或其他药物疗效不佳的脑膜炎、脑脓肿，尤以耐氨苄西林B型流感杆菌、肺炎球菌及脑膜炎球菌所致脑膜炎治疗敏感菌引起的眼内炎及全眼球炎【临床应用】抑制骨髓造血系统功能

可逆性减少血细胞：与剂量疗程有关，停药可恢复

不可逆性再生障碍性贫血：发生率低，死亡率高防治：

病史：药物过敏史及药源性造血系统毒性史

适应证：严格掌握适应证，疗程和剂量，避免滥用

监测：勤查血象，白细胞<2.5

109/L，停止用药

【不良反应】灰婴综合征

定义：新生儿或早产儿用量过大，于用药后4天发生循环衰竭，出现腹胀、呕吐、呼吸急促及进行性皮肤苍白等

机制：肝脏发育不