药理学教学课件：第二十七章 肾上腺皮质激素类药物

第二十七章肾上腺皮质激素类药物Adrenocorticosteroidaldrugs【历史】1.1849，ThomasAddison在南伦敦医学协会报告阿迪森病(Addison`sdisease)2.1912，Cushing报告高皮质内固醇病，后证明系垂体嗜硷性细胞增多症—显示肾上腺与垂体联系。3.1948，Harris证明下丘脑对垂体调控。4.1949，发现糖皮质激素类对风湿性关节炎作用。5.1952，纯化ACTH。6.1981，确定CRH的结构。【分类】糖皮质类固醇(Glucocorticoids，GCS):cortisol盐皮质类固醇(

Mineralocorticoids，MCS):aldosterone性激素（Sexhormones）:adrostenedione【构-效关系】

共同：C4-5双键，C3酮基，C20羰基。糖皮质激素：C17

–OH，C11O/OH，C1-2双键，C9加氟。【激素分泌调节】CRH-ACTH-Cortisol和糖皮质激素-免疫和炎症调节因子1.盐皮质激素：醛固酮（aldosterone,ALD)、去氧皮质酮（deoxycorticosterone）主要参与水盐代谢，保钠排钾→水钠潴留

受RAAS、交感神经兴奋影响，不受ACTH调节2.糖皮质激素（glucocorticoids,GCS)氢化可的松(hydrocortisone),可的松(cortisone)，泼尼松(prednisone),泼尼松龙(hydroprednisone,prednisolone)，地塞米松（dexzmethasone）【生理和药理作用】允许作用（Permisiveeffects）:1)广泛而作用小;2)增强其他激素和递质作用;3)为机体应付严重伤害性刺激所必须。2.对机体代谢的影响1）糖代谢

肝糖原、肌糖原↑，组织摄取GS，使饥饿时血糖↑；甚至尿糖增加→医源性糖尿病。2)蛋白质代谢：促进分解，抑制合成→负氮平衡；尤骨骼肌、淋巴样组织、骨和皮肤。3)脂肪代谢：促进分解，抑制合成→脂肪再分布。4)水和电解质代谢：潴钠排钾（弱），Ca++排，而肠道对Ca++摄取。3.抗炎和免疫抑制作用1）抗炎和免疫抑制作用密切相连2）抗炎和免疫抑制作用与糖代谢影响相平行3）阻遏或抑制多种因素引起的炎症，对炎症各期均有作用，但可诱发或加重生物源性感染。4）对细胞和体液免疫均有抑制作用，前后。5）抑制参与炎症和免疫反应的多种成分的表达：▲诱导巨噬细胞和单核细胞表达lipocortin而抑制PLA2生成和释放，从而PGs、LTs和PAF合成;

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内皮白细胞黏附分子-1(ELAM-1)和细胞内黏附分子-1(ICAM-1)表达；▲

致炎细胞因子(IL-1,2,5,6,8和TNF-….)和NO产生；▲↑缓激肽降解；▲↑诱导炎细胞凋亡。4.抗毒作用提高机体对内毒素的抵抗力和阻遏内热原释放；对外毒素无效。5.抗休克为综合作用。包括抗炎和抗毒，改善休克时的心血管功能状态，减少心肌抑制因子生成。

6.其他作用

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调节神经兴奋性;

▲↑血液中NC、RBC和血小板；降低血管内LC、EC、B和MC

;

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ACTH,GH,TSH和LH的释放;

▲

促进胎儿肺的发育。【作用原理】☻GCS-R是存在于细胞浆的核受体超家族成员。☻

GCS与GCS-R结合并形成同型二聚体(homodimer)。☻

Homodimer进入细胞核并与反应基因启动子(promoters)中的糖皮质激素反应元件(GRE)结合。☻

RNA多聚酶II和相关转录因子调节反应基因的转录生成相关mRNA。☻

mRNA被翻译成与调节炎症和免疫等反应相关的蛋白。【药代动力学】GCSs口服肠道吸收良好2.主要与CBG结合，结合率90%3.可的松和强的松必须在体内转化成氢化可的松和强的松龙才有活性4.在肝脏中降解并与硫酸或葡萄糖醛酸结合而经肾脏排出【临床应用】1.急性和慢性肾上腺皮质功能不足的替代治疗或补充治疗2.严重感染或炎症目的：减轻炎症，改善毒血症状，减少炎症后遗症。1）急性细菌性感染伴中毒和休克者：大剂量、短期并配合有效抗菌药物使用。2）重要器官或组织炎症：结核性脑膜炎、胸膜炎、腹膜炎和心包炎，风湿性心脏炎，损伤性关节炎，睾丸炎，视神经炎和视网膜炎，虹膜炎和角膜炎，等。3）病毒性感染视情况而定：一般不用。3.自身免疫性疾病、器官移植和严重过敏性疾病：肾病综合征、全身红斑狼疮、皮肌炎、严重风湿病，等。器官移植预防用药，与其他免疫抑制药合用。严重哮喘或哮喘持续状态，严重过敏反应。4.抗休克主要用于严重感染中毒性休克。

5.血液病主要用于急性和慢性淋巴细胞性白血病治疗；其他（非淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少、血小板减少、过敏性紫癜，等）【不良反应】1.超生理量长期使用引起的不良反应1）诱发或加重感染。2）CNS兴奋，失眠、诱发癫痫和精神病。3）三大代谢和水盐代谢紊乱▲血糖和尿糖↑，诱发糖尿病；▲蛋白质分解代谢↑而合成：皮肤变薄、紫色类孕妊纹、骨质疏松、肌肉萎缩、创口愈合不良，影响小儿生长发育；▲体脂重新分布：满月脸、水牛背、向心性肥胖；▲水钠潴留，血压和眼压↑，低钾和肌无力。4）刺激胃酸分泌，食量增加,诱发或加重溃疡、出血和穿孔。5）诱发进行性白内障和骨坏死(尤股骨头和肱骨)6）雄激素样作用2.停药反应1）医源性肾上腺皮质功能不全▲原因：长期用药突然停药，皮质萎缩，无法应付应激状态；▲防治：尽量减轻外源性糖皮质激素给予对垂体-肾上腺皮质轴的反馈抑制。如逐渐减量停药，给药时间早8-10点，采取隔日疗法，定期给予ACTH并停药前连用7天ivgtt。2）反跳现象突然停药或减量过程中，原有病症复发或恶化。【常用糖皮质激素制剂】【禁忌症】P379全身使用RelativeRelativeDurationofPlasma

的糖皮质anti-inflammatoryNa+-retainingbiologicactivityelimination

激素potencypotency(h)half-life(h)氢化可的松11.08-121.5-2.0泼尼松40.812-362.5-3.5泼尼松龙50.512-363.3地塞米松25036-543.4-4.0气雾剂TopicalpotencyR-bindingR-complexOralbioavail-(Skinblanching)affinityhalf-life(h)ability(%)Flunisolide(氟尼缩松)3301.83.521Triamcinoloneacetonide（曲安奈德）3303.63.910.6Beclomethasonedipro-pionate(二丙酸倍氯米松)60013.57.520Budesonide(布地奈德)