药理学教学课件：第二十八章 胰岛素与口服降血糖药

第二十八章胰岛素与口服降血糖药

Insulinandoralhypoglycemicdrugs糖尿病分型I型：胰岛素依赖性糖尿病（由自身免疫机制引起ß细胞破坏，胰岛素缺乏）II型:非胰岛素依赖性糖尿病（ß细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗，临床上以II型多见。其他特殊类型的糖尿病：继发性糖尿病等

糖尿病

Ⅰ型糖尿病Ⅱ型糖尿病胰岛β细胞发生细胞介导的自身免疫性损伤而引起——胰岛素绝对缺乏与遗传因素有关，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷——胰岛素相对缺乏胰岛素依赖型非胰岛素依赖型胰岛素控制饮食、运动口服降血糖药糖尿病的治疗综合治疗措施：注意饮食体育锻炼药物治疗药物分类：胰岛素(insulin)

口服降血糖药胰岛素增敏剂第一节胰岛素(Insulin,Ins)

胰岛B细胞分泌酸性蛋白质

【化学结构】：由A,B二条链经二硫键相连药用胰岛素来源

动物胰腺提取

人工合成：用DNA重组技术，以细菌母体而合成【胰岛素制剂分类】：短效：正规胰岛素（regularinsolin)

半慢胰岛素锌混悬液semilanteinsolin中效：低精蛋白锌胰岛素Lanteinsolin,

慢胰岛素锌混悬液rotaminezincinsolin,长效：精蛋白锌胰岛素Protaminezincinsolin,

特慢胰岛素锌混悬液ultralanteinsolin用法：最常用：皮下注射新的胰岛素连续给药系统：关闭环系统（closedloopsystem)开放环系统（Openloopsystem)【药理作用】：

一.代谢作用

1糖；加速葡萄糖的氧化与酵解

2脂肪：促进脂肪合成并抑制其分解

3蛋白质：增加氨基酸的转运，核酸，蛋白质合成，抑制蛋白质分解

4离子转运：K+

二.促生长作用脂肪酸葡萄糖氨基酸甘油三酯脂肪组织糖原肝脏蛋白质肌肉胰岛素对代谢的影响【作用机制】胰岛素通过与其受体（Ins-R)结合而发挥作用Ins-R由二个a亚单位及二个ß亚单位组成的蛋白复合物，a亚单位在胞外，ß亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。a亚单位为胰岛素结合部位，胰岛素与其结合后迅速引起ß亚单位的磷酸化，进一步激活其酪氨酸蛋白激酶，使其他蛋白磷酸化，最终产生生物效应。-S-S--S-S-胰岛素胰岛素受体αβαβ

ATP蛋白质ADP磷酸化蛋白质转运葡萄糖载体葡萄糖胰岛素作用模式生物效应【体内过程】注射用普通胰岛素制剂易被消化酶破坏，口服无效皮下注射吸收快，t1/29—10min，作用可维持数小时。主要在肝，肾灭活，经谷光甘肽转氨酶还原二硫键，再由水解蛋白水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。【临床应用】1.是I型糖尿病治疗的主要药物2.II型糖尿病经饮食控制或服用口服降血糖药没能控制者3.糖尿病并发症4.合并重度感染5.细胞内缺钾[不良反应]：1过敏反应2低血糖3胰岛素抵抗：

急性型：每日用量大于200单位时即为急性耐受，可由创伤，感染，手术，情绪激动所引起，可能与血中具有抗胰岛素作用的肾上腺皮质激素增加有关。

慢性型：可能与体内产生抗胰岛素受体抗体或靶细胞膜上胰岛素受体数目减少有关。4脂肪萎缩第二节口服降血糖药磺酰脲类：甲苯磺丁脲（甲糖宁，D860)

格列本脲(优降糖）格列吡嗪双胍类：甲福明（二甲双胍）苯乙双胍（苯乙福明一、促胰岛素分泌剂（一）磺酰脲类【药理作用与机制】：1降血糖可降正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，而对I型及严重糖尿病人则无作用。2抗利尿作用氯磺丙脲促血管加压素分泌3对凝血功能的影响减弱血小板黏附力，刺激纤溶酶原的合成，恢复纤溶酶原活性作用机制：胰岛ß细胞含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感的钾通道和电压依赖性钙通道，本类药物与其受体结合后，可阻滞ATP敏感的钾通道，钾外流减少，细胞膜去极化，增加电压依赖性钙通道开放，外钙内流增加，胞内游离钙增加，触发胞吐作用，胰岛素释放增加。抑制胰高血糖素的分泌增加靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力β细胞膜氨基酸葡萄糖磺酰脲类+-ATP-—ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化+K+K+膜电位↓胰岛素【临床应用】糖尿病：胰岛功能尚未完全丧失且经饮食控制无效的II型糖尿病人尿崩症；只能选用氯磺丙脲[不良反应]：胃肠不适，皮肤过敏，嗜睡，眩晕，神经痛黄疸和肝损害少数病人可出现白细胞、血小板减少及溶血性贫血。持久性低血糖（用药过量所致）老年病人、肝、肾功能不良者易发生。（二）氯茴苯酸类瑞格列奈作用：促进胰岛素释放特点：促进胰岛素患者胰岛素生理分泌曲线恢复，“餐时血糖调节剂”，不易产生低血糖。——2型糖尿病、老年糖尿病、糖尿病肾病、磺酰脲类过敏者

二、双胍类作用机制促进摄取、减少吸收、减少糖异生增加insulin与受体结合能力临床应用轻中度Ⅱ型糖尿病中重度（合用胰岛素或磺酰脲类）三、胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类能显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对II型糖尿病及心血管并发症均有明显疗效。吡格列酮(pioglitazone)【药理作用】：1降低血糖并改善胰岛素抵抗，主要通过增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降血糖作用，同时可降低血浆高胰岛素及三酰甘油水平。2纠正脂质代谢紊乱，能显著降低血浆中非酯化脂肪酸，三酰甘油水平，增加高密度脂蛋白，增强低密度脂蛋白对氧化修饰的抵抗力。3改善高血压4防治II型糖尿病血管并发症【作用机制】：竟争性激活过氧化物酶-增埴体受体Ý（PPARγ),调节胰岛素反应性基因的转录。通过以下途径改善胰岛素抵抗1.活化PPARγ与几种核蛋白体形成杂化二聚体复合物，使脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加脂肪细胞总数，提高和改善胰岛素敏感性。2增加胰岛素信号传递

增加胰岛素受体数量阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促进胰岛素受体底物-1的磷酸化。3降低脂肪细胞瘦素(leptin)和肿瘤坏死因子的表达。4改善胰岛素B细胞功能5增加外周组织葡萄糖转运体转录和蛋白质合成，而增加基础葡萄糖的摄取和转运。【临床应用】其他降血糖药疗效不佳的Ⅱ型糖尿病（尤其是有胰岛素抵抗者)【不良反应】嗜睡，水肿，血液稀释，肌肉和骨骼痛，头痛，恶心、呕吐、腹泻，上呼吸道感染。现发现曲格列酮有明显的肝毒性，其中间代谢产物可影响肝微粒体P450等的氧化作用。

四、α葡萄糖苷酶抑制药作用机制抑制小肠葡萄糖苷酶，延缓淀粉分解为葡萄糖临床应用轻、中度Ⅱ型糖尿病应用磺酰脲类或胰岛素疗效不佳五、醛糖还原酶抑制剂依帕司他醛糖还原酶为聚醇代谢通路的关键酶，聚醇代谢通路异常可导致多种糖尿病在并发症。