全球最大的MRSA肺炎研究ZEPHyR研究解读幻灯课件

从循证角度看ZEPHyR研究的价值解放军总医院呼吸科佘丹阳从循证角度看ZEPHyR研究的价值解放军总医院呼吸科佘丹1主要内容MRSA院内肺炎临床治疗的现状与挑战ZEPHyR研究设计中的进步ZEPHyR研究结果的解读主要内容MRSA院内肺炎临床治疗的现状与挑战2MRSA全球流行

中国MRSA检出率超过50%全球数据来自1997~2009年间全球多个流行病学研究，中国数据来自2011年CHINET细菌耐药性监测结果StefaniS,etal.IntJAntimicrobAgents.2012;39(4):273-282.胡付品,等.2011年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2012;12(05):321-329.MRSA全球流行

中国MRSA检出率超过50%全球数据来自13MRSA是亚太地区HAP的主要病原菌之一来自于10个亚洲国家和地区的临床医生组成的专家组，分别对各地HAP及VAP的流行病学、病原学及诊断的数据及已发表的相关文章进行汇总分析。结果发现在研究中所有国家和地区，MRSA是院内肺炎的前四位病原菌检出率(%)ChawlaR.AmJInfectControl.2008;36(4Suppl):S93-100.MRSA是亚太地区HAP的主要病原菌之一来自于10个亚洲国家4MRSA是我国院内肺炎的主要病原菌之一2008年8月至2010年12月间，在中国多个城市13所大型教学医院中进行的一项多中心、前瞻性调查研究。对呼吸科病房和呼吸科监护病房所有确诊为医院获得性肺炎（HAP）的患者（共610例）临床资料进行分析。结果发现HAP患者中，79.8%检测到病原体，其中金黄色葡萄球菌所占比例为13.4%。金黄色葡萄球菌中MRSA占87.7%刘又宁,等.中华结核和呼吸杂志.2012;35(10):739-746MRSA是我国院内肺炎的主要病原菌之一2008年8月至20156TheBurdenofMRSAIncreasethemedianlengthofhospitalstaynosocomialinfections(12daysforMRSAversus4daysforMSSA)surgicalsiteinfections(SSIs)(23daysforMRSAversus14daysforMSSA)IncreasedcostMRSAinfectionsincreaseper-patienthospitalcostsinNewYorkCityhospitalsbyapproximately$2500to$3700(expressedin1995dollars)comparedwithMSSADirecthospitalcostfromnosocomialMRSAbacteremiais2.8timesgreaterthanthatforMSSAbacteremiaMRSASSIsincreasemedianhospitalcostbyapproximately$40,000comparedwithMSSAinfectionsIncreasedmortalityNosocomialMRSAinfectionsareassociatedwithhighermortalitycomparedwithMSSA(21%versus8%)MRSASSIsareassociatedwithahigher90-daymortalityrate(20.7%forMRSAversus6.7%MSSA)AbramsonMA,SextonDJ.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.EngemannJJetal.ClinInfectDis.2003;36:592-598.RubinRJetal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.6TheBurdenofMRSAIncreaseth6MRSA感染导致VAP患者死亡率增加，治疗时间延长MSSAMRSA无机械通气天数ICU住院天数6.430.29.726.5P=0.04010203040天数住院死亡率32%49%15%29%P=0.001P=0.0128天死亡率0102030405060百分比(%)CombesA.etal.AmJRespirCritCareMedVol.2004;170:786-792MRSA感染导致VAP患者死亡率增加，治疗时间延长MSSAM7IDSAMRSA治疗指南推荐意见

利奈唑胺与万古霉素均为一线推荐用药CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.疾病推荐等级利奈唑胺万古霉素肺炎A-IIA-IISSTI脓肿、疖、痈——化脓性蜂窝织炎A-II—非化脓性蜂窝织炎A-II—复杂性皮肤软组织感染A-I/A-IIA-I/A-IIIDSAMRSA治疗指南推荐意见

利奈唑胺与万古霉素均为一8影响MRSA治疗药物选择的因素体外敏感性组织分布药物安全性循证医学证据影响MRSA治疗药物选择的因素体外敏感性9三种抗MRSA药物的组织穿透性比较组织/体液组织/血清，%万古霉素替考拉宁利奈唑胺骨7-13%50-60%60%脑脊液0-18%10%70%肺泡上皮衬液

11-17%132%（48-332%）450%炎性渗出液-77%104%肌肉30%40%94%腹透液20%40%61%汗液--55%1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Olivieretal.,2006

11.Wise1986;12.Frank1997;13.Lovering2002;14.SmPC;15.Gee2001;16.Gendjar2001.

三种抗MRSA药物的组织穿透性比较组织/体液组织/血清，%万10利奈唑胺在肺上皮细胞衬液（ELF）中

快速达到并维持高浓度在12h给药期间，利奈唑胺在肺组织中浓度始终高于对金葡菌MIC90一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg，po，q12h,给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度给药后时间(小时)肺上皮细胞衬液浓度血浆浓度平均浓度(ug/mL)金葡菌MIC

ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.利奈唑胺在肺上皮细胞衬液（ELF）中

快速达到并维持高浓度在11中国：万古霉素对MRSA出现明显MIC漂移2006-2011年间，中国卫生部国家抗菌药物耐药监测网（Mohnarin）6家医院收集的1411株MRSA对万古霉素的平均MIC总体呈上升趋势P<0.0001ZhuoC,etal.IntJAntimicrobAgents.Apr32013.MIC几何平均值中国：万古霉素对MRSA出现明显MIC漂移2006-201112万古霉素MIC值升高增加了MRSA感染的治疗难度(%)平均时间(天)24/664/2612/663/26P=0.049P=0.5P=0.02万古霉素MIC值升高显著延长患者住院时间，同时亦显著增加患者死亡率一项对自2005年至2007年接受万古霉素治疗的MRSA菌血症患者进行的回顾性队列研究，目的在于评价万古霉素MIC值与其疗效之前的关系。LodiseTPetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2008;52(9):3315-3320.万古霉素MIC值升高增加了MRSA感染的治疗难度(%)平均130.5

12510治疗组死亡危险（OR[95%CI]）P值万古霉素MIC=11万古霉素MIC=1.52.86(0.87,9.35)0.08万古霉素MIC=26.39(1.68,24.3)<0.001不充分的治疗*3.62(1.20,10.9)<0.001SorianoAetal.ClinInfectDis2008;46:193–200*不充分的治疗定义为MRSA对经验性治疗药物耐药。万古霉素MIC值升高增加MRSA感染死亡风险0.51214治疗MRSA所致HAP，万古霉素推荐剂量15mg/kgq12h血清谷浓度需达到15～20mg/L重症患者首次负荷剂量需为25-30mg/kg所有长期用药的患者在第四次给药之前至少监测一次维持剂量时的血清浓度万古霉素血清浓度以基线为准，每升高0.5mg/dL或高于基线标准50%以上，就有可能增加肾毒性的危险万古霉素治疗MRSA肺炎的两难选择万古霉素剂量方案选择需综合权衡抗菌疗效与安全性RybakM,etal.AmJHealthSystPharm.2009;66(1):82-98.2009年IDSA万古霉素治疗监测共识对剂量不足的担心对肾毒性的担心治疗MRSA所致HAP，万古霉素推荐剂量15mg/kgq15RCT研究2个RCT研究CID

2001;32:402–12//ClinTher2003;25:980–92比较利奈唑胺与万古霉素治疗金葡菌所致HAP/VAP的临床疗结果：在非劣效性研究中两者未显示出差异Meta分析2个Meta分析发现:LZN和糖肽类治疗MSSA*和MRSAHAP/VAP临床和微生物疗效没有差异其中一个研究,万古霉素肾脏不良事件没有高于利奈唑胺组,而利奈唑胺组有更多的白细胞

减少和腹泻发生利奈唑胺与糖肽类药物治疗MRSAHAP的

循证医学研究回顾上述两项RCT的事后分析（post

hoc

analysis）:利奈唑胺在临床治愈率和死亡率方面有优势事后分析*MSSA：甲氧西林敏感性金葡菌甲氧西林敏感性金葡菌TorresA.ClinInfectDis.2012;54(5):630-632.RCT2个RCT研究CID2001;32:402–12/16Posthocanalysis：MRSA院内肺炎

利奈唑胺临床治愈率优于万古霉素既往的两项随机对照试验（RCT）证实，利奈唑胺在院内获得性肺炎的经验性治疗中疗效不劣于万古霉素。对这些RCT的事后分析发现，利奈唑胺在MRSA院内获得性肺炎亚组（证实MRSA感染）的患者中临床治愈率优于万古霉素。P=0.182P=0.009临床治愈率（%）Wunderinketal.Chest2003;124:1789-1797Posthocanalysis：MRSA院内肺炎

利奈唑17Posthocanalysis：MRSA院内肺炎

利奈唑胺组患者存活率优于万古霉素既往的两项随机对照试验（RCT）证实，利奈唑胺在院内获得性肺炎的经验性治疗中疗效不劣于万古霉素。对这些RCT的事后分析发现，利奈唑胺在MRSA院内获得性肺炎亚组（证实MRSA感染）的患者生存率优于万古霉素。Wunderinketal.Chest2003;124:1789-1797利奈唑胺（131活，37死）万古霉素（121活，50死）ITT人群，金葡菌感染存活率（患者百分比）利奈唑胺（60活，15死）万古霉素（54活，31死）ITT人群，MRSA感染3711151923273135394347515537111519232731353943475155时间（天）时间（天）720406080100720406080100存活率（患者百分比）P=0.131P=0.02578.0%70.8%80.0%63.5%Posthocanalysis：MRSA院内肺炎

利奈唑182023/9/16KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.万古霉素利奈唑胺P=0.07P=0.02P=0.06(n=434)(n=214)(n=179)(n=70)P=0.01利奈唑胺VS万古霉素治疗MRSAVAP：

POSTHOCANALYSIS2023/8/3KollefMH,etal.Inte19POST

HOC

ANALYSIS的缺陷和不足本质上仍是一种回顾性分析未能根据谷浓度调整万古霉素剂量，可能存在万古霉素剂量不足;未考虑万古霉素MIC值对结果的影响MSSA和MRSA,HAP

andVAP同时进行研究，增加了入组病例的异质性未能完全排除G-菌与G+菌混合感染对结果的影响TorresA.ClinInfectDis.2012;54(5):630-632.POSTHOCANALYSIS的缺陷和不足本质上仍是一种20主要内容MRSA院内肺炎临床治疗的现状与挑战ZEPHyR研究在设计中的进步双盲、随机、对照、多中心设计：A-I级证据最大程度优化万古霉素疗效严格限定MRSA肺炎，改善入组病例的异质性监测万古霉素对MRSA菌株的MIC值，充分考虑MIC变化对疗效的影响充分考虑了合并G-菌感染的可能及其影响ZEPHyR研究临床实践指导价值深入解读主要内容MRSA院内肺炎临床治疗的现状与挑战21迄今为止全球最大规模院内MRSA肺炎前瞻性临床研究——ZEPHyR研究利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA所致院内肺炎的比较WunderinkRG,NiedermanMS,KollefMH,etal.Linezolidinmethicillin-resistantStaphylococcusaureusnosocomialpneumonia:arandomized,controlledstudy.ClinInfectDis.Mar12012;54(5):621-629.WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.迄今为止全球最大规模院内MRSA肺炎前瞻性临床研究Wunde22IV期、双盲、随机、对照、多中心\非劣效性研究嵌套优效性试验设独立的监察委员会对研究进行中期分析，分析中应用O’Brien-Fleming法来控制总体Ⅰ类错误共入选156个研究中心（美国、欧洲、南美洲、亚洲和其他地区）的1225例患者ZEPHyR研究是一项设计科学严谨的

感染病学领域大型临床研究美国63.2%欧洲7.4%亚洲14.1%南美洲11.5%其他地区3.7%WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.IV期、双盲、随机、对照、多中心\非劣效性研究嵌套优效性试验23ZEPHyR研究发表于

感染病学领域权威学术杂志CIDClinicalInfectiousDiseases(CID)由美国感染性疾病协会(IDSA)发行，是感染性疾病和微生物领域最为权威的杂志之一影响因子(IF)=8.186影响因子(ImpactFactor,IF)是美国ISI(科学信息研究所)的JCR(期刊引证报告)中的一项数据。即某期刊前两年发表的论文在统计当年的被引用总次数除以该期刊在前两年内发表的论文总数。这是一个国际上通行的期刊评价指标CID杂志，2012年3月第5期WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究发表于

感染病学领域权威学术杂志CIDCli24ZEPHyR研究是MRSA肺炎治疗领域

唯一的A-Ⅰ级循证证据ZEPHyR研究是迄今唯一专门针对MRSA院内肺炎的多中心、双盲、RCT临床研究，也是MRSA肺炎治疗领域唯一A-Ⅰ级循证证据BallyM,etal.IntJAntimicrobAgents.Dec2012;40(6):479-495.中国循证医学杂志，2008，8(2)：127～133院内或呼吸机相关肺炎RCTZEPHyR研究是MRSA肺炎治疗领域

唯一的A-Ⅰ级循证证25ZEPHyR研究是在MRSA感染治疗领域

利奈唑胺vs.万古霉素质量最高的循证研究ZEPHyR研究是迄今唯一比较利奈唑胺和万古霉素治疗MRSA院内肺炎的多中心、双盲、RCT临床研究AnMM,etal.IntJAntimicrobAgents.2013;41(5):426-433.ZEPHyR研究是在MRSA感染治疗领域

利奈唑胺vs.万古26ZEPHyR研究设计IV期、双盲、随机、对照、多中心\非劣效性研究嵌套优效性试验，

共入选156个研究中心（美国、欧洲、南美洲、亚洲和其他地区）的1225例患者：448例确诊为MRSA肺炎（mITT人群）348例在研究结束时可评价（PP人群）比较固定剂量的利奈唑胺与剂量优化的万古霉素，治疗确诊为MRSA院内肺炎的成人住院患者的有效性与安全性1:1随机治疗7-14天

(若为菌血症则治疗21天)EOT随访EOT后5天内EOS随访EOT后7-30天利奈唑胺600mgq12h万古霉素15mg/kgq12h万古霉素剂量根据患者肾功能及谷浓度调整（非双盲的药剂师）初始可使用头孢吡肟或其他抗G-药物（无MRSA活性）EOT:治疗结束EOS:研究结束WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究设计IV期、双盲、随机、对照、多中心\非劣效27ZEPHyR研究设计新颖、科学严谨：

万古霉素在最优化状态与利奈唑胺进行比较ZEPHyR研究的改进意义万古霉素剂量根据谷浓度和肾功能在当地进

行调整保证受试者接受了足量的万古霉素治疗监测万古霉素MRSA菌株的MIC值避免了以往研究：没有考虑万古霉

素对MRSA的MIC值在研究前72小时内接受利奈唑胺或万古霉素

治疗的患者被排除避免了早期治疗失败患者的纳入如果是菌血症,治疗时间延长至21天避免分析复发和血中持续感染时的偏倚ZEPHyR研究设计新颖、科学严谨：

万古霉素在最优化状态与28ZEPHyR研究设计改进：

按照谷浓度对万古霉素的剂量进行调整

与既往研究相比，ZEPHyR研究的一个重要特点是万古霉素剂量根据患者体重、肌酐清除率和血药谷浓度水平进行优化调整研究设计受试人群干预措施患者数（ITT）利奈唑胺万古霉素随机、双盲MRSA院内肺炎患者（年龄≥18岁）600mgq12h15mg/kgq12h*597vs.587ƗWunderink2003随机、双盲怀疑院内肺炎患者（年龄≥18岁）600mgq12h1gq12h321vs.302Rubinstein2001随机、双盲怀疑院内肺炎患者（年龄≥18岁）600mgq12h1gq12h203vs.193*研究药物由当地未设盲的药剂师进行监测和调整，方案调整对研究者和工作人员设盲，直到研究结束或患者退出研究WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究设计改进：

按照谷浓度对万古霉素的剂量进行调29ZEPHyR研究：

万古霉素谷浓度维持在15μg/mL左右治疗天数n平均浓度(

g/mL)浓度中位数(

g/mL)浓度范围(

g/mL)314014.112.32.8–50.869016.914.72.7–45.093317.416.12.0–46.9WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.万古霉素剂量根据患者肾功能及谷浓度调整作为双盲研究，只有研究药师和非盲监测人员知道万古霉素谷浓度

与既往研究相比，ZEPHyR研究的一个重要特点是万古霉素剂量根据患者体重、肌酐清除率和血药谷浓度水平进行优化调整。根据IDSA指南推荐，万古霉素谷浓度维持在15μg/mL左右，仅在前3天略低ZEPHyR研究：

万古霉素谷浓度维持在15μg/mL左右30ZEPHyR研究中第3天万古霉素血浆谷浓度水平谷浓度分组0-7.9μg/mL8-12.3μg/mL12.4-17.4μg/mL>17.4μg/mL本组患者总数35373333治愈患者数17171515PP人群临床治愈率(%)WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.万古霉素谷浓度（μg/mL)ZEPHyR研究中第3天万古霉素血浆谷浓度水平谷浓度分组0-31ZEPHyR研究超过90%的MRSA菌株万古霉素MIC≤1μg/mL，万古霉素敏感性优于我国耐药性调查研究中呈现的万古霉素MIC趋势且利奈唑胺与万古霉素组分布平衡，排除了万古霉素MIC对研究结果的影响ZEPHyR研究中:

MRSA菌株对万古霉素敏感性优于流行病调查结果

百分率（%）ZEPHyR研究MIC检测：排除了万古霉素对MRSA的MIC值对临床疗效和微生物学疗效的影响WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZhuoC,etal.IntJAntimicrobAgents.Apr32013.百分率（%）中国2006~2011：万古霉素对MRSA的MICZEPHyR研究：万古霉素对MRSA的MICZEPHyR研究超过90%的MRSA菌株万古霉素MIC≤32ZEPHyR研究设计改进：

适当的初始用药，合理的治疗疗程既往用药：研究前72h接受过利奈唑胺、万古霉素或替考拉宁治疗者，且治疗时间＞48h者排除如果考虑患者曾用这些药物中的任何一种治疗失败者，予以排除既往接受过任意其他抗MRSA药物（＞48

h，但在研究前72h内使用）的患者，予以排除药物剂量：利奈唑胺600mgq12h，万古霉素15mg/kgq12h（根据体重、肾功能和血浆谷浓度调整）治疗疗程:连续7~14天若证实为菌血症，则治疗21天G-菌治疗：所有患者均接受一种对MRSA无活性的抗G-抗菌药物若G-病原菌未能检出则停用若G-菌感染为主或G-菌对治疗药物耐药，则中止研究避免了既往抗菌药物的感染、排除了早期治疗失败患者的纳入采用指南推荐的适宜剂量，并行治疗药物监测，保证治疗充分适当充足的治疗疗程，避免了分析复发和持续菌血症病例的偏倚G-菌感染得到了充分的治疗，排除了对MRSA治疗疗效评估的影响WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究设计改进：

适当的初始用药，合理的治疗疗程既33ZEPHyR研究设计的改进

确保万古霉素方案得到最大优化综合考虑抗菌疗效和安全性的剂量优化方案检测MIC值，排除万古霉素敏感性对疗效的影响早起充分的治疗、合理的疗程、全面覆盖G+/G-菌方案在研究设计的最优化状态下万古霉素vs.利奈唑胺结果如何？ZEPHyR研究设计的改进

确保万古霉素方案得到最大优化综合34主要内容MRSA院内肺炎临床治疗的现状与挑战ZEPHyR研究设计中的进步ZEPHyR研究结果的解读主要内容MRSA院内肺炎临床治疗的现状与挑战3595/16581/174患者百分比P=0.042P=0.002P=0.049P=0.004150/180130/186102/18692/205161/201145/214PP人群EOS时aPP人群EOT时bmITT人群EOS时cmITT人群EOT时dpp人群：符合方案人群mITT人群：改良意向治疗人群EOS时：研究结束时EOT时：治疗结束时利奈唑胺治疗MRSA院内肺炎临床治愈率更高WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.主要终点次要终点ZEPHyR主要终点结果：在PP人群中的临床疗效95/16581/174患者百分比P=0.042P=0.0036PP人群EOS和EOT时，利奈唑胺组微生物学疗效更佳获得微生物学疗效患者比例(%)95%CI0.4-21.595%CI12.3-30.236.1%35/9731.7%26/8251.0%76/14951.8%59/11463.9%62/9768.3%56/8249.0%73/14948.2%55/11435/5726/5276/9259/10997/16782/174149/182114/188ZEPHyR结果：微生物学治愈率WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.利奈唑胺万古霉素利奈唑胺万古霉素利奈唑胺万古霉素利奈唑胺万古霉素EOTEOSEOTEOS有呼吸道分泌物培养患者所有患者PP人群EOS和EOT时，利奈唑胺组微生物学疗效更佳获得微生37ZEPHyR研究亚组分析

利奈唑胺在各亚组人群中显示了良好的疗效临床治愈率WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究亚组分析

利奈唑胺在各亚组人群中显示了良好的38ZEPHyR研究：治疗60天全因死亡率相似20406080100患者存活率(%)00206080时间(天)40100120利奈唑胺万古霉素万古霉素监察员60天全因死亡率对比利奈唑胺组,15.7%vs万古霉素组,17.0%(ITT人群)利奈唑胺组,28.1%vs万古霉素组,26.3%(MITT人群)WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究：治疗60天全因死亡率相似20406080139ZEPHyR研究治疗组间死亡率没有不同

可能与多种因素相关在ZEPHyR研究中，两组患者30天死亡率均<20%1,2利奈唑胺组与既往研究相似万古霉素组由于剂量优化，死亡率低于既往研究(既往死亡率接近35%)在ZEPHyR研究中，万古霉素组死亡率较以往研究降低的可能原因是1万古霉素剂量优化仅10%患者的万古霉素MIC>1万古霉素治疗失败后允许采用利奈唑胺进行补救治疗允许研究前48小时治疗(既往研究为24小时)ZEPHyR研究设计与数据统计因素1ZEPHyR研究比较的是全因死亡率，未分析感染归因死亡率ZEPHyR研究中死亡率并不是研究主要终点，可能不具有检验统计学效能WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.Wunderinketal.Chest2003;124:1789-1797ZEPHyR研究治疗组间死亡率没有不同

可能与多种因素相关在40ZEPHyR进一步完善并验证了

利奈唑胺治疗MRSA院内肺炎临床疗效优于糖肽类2012年的一项meta分析研究，纳入了包括ZEPHyR研究在内的6项RCT研究数据，总计639例MRSA培养阳性的院内肺炎患者，分析结果表明利奈唑胺治疗MRSA院内肺炎，总体临床治疗成功率优于糖肽类抗菌药物研究或研究亚组治疗成功例数/总例数随机效应风险比（RR，95%CI）RR（95%CI）利奈唑胺糖肽类Stevensetal.200212/2314/260.97[057;1.64]Wunderinketal.200336/6122/621.66[1.12;2.47]Cepedaetal.20049/179/160.94[0.50;1.75]Kohnoetal.2007