生物电子等排体替代后课件

第三节先导化合物的优化为了改善先导化合物的缺点，如：活性不够高、结构不稳定、毒性大、选择性不高、药代学性质不合理等对先导化合物进行结构改造或修饰，使之成为理想药物先导化合物优化的方法：烷基链或环的结构改造生物电子等排替换前药设计软药设计硬药孪药第三节先导化合物的优化为了改善先导化合物的缺点，烷基链或扩大到——具有相同原子数和价电子的原子或分子，外层电子数相等的原子、离子或分子：－CH3、－OH和-NH2、－CH2－和－O－，

具有相同的电子数和排列方式，是电子等排体，具有相同性质。生物电子等排替换1919年Langmuir和Grimm提出电子等排体（isosteres）：电子结构相似的原子、游离基、基团和分子具有相似的理化性质。Friedman生物电子等排：具有结构相似理化性质的基团或分子产生相似或相反的生物活性。

生物电子等排体：外围电子数目相同或者排列相似，具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团生物电子等排体：生物电子等排所涉及的基团或分子扩大到——具有相同原子数和价电子的原子或分子，外层电子数经典的电子等排体（1）一价电子等排体–卤素和XHn基团，X=C、N、O、S（2）二价电子等排体–R-O-R’、R-NH-R’、R-CH2-R’、R-Si-R’（3）三价电子等排体–-N=、-CH=（4）四价电子等排体–=C=、=N=、=P=非经典的电子等排体（与环结构相关）可替代性基团：–-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-经典的电子等排体非经典的电子等排体生物电子等排体原理常用于先导化合物优化时进行类似物变换，是优化先导化合物的非常有效的方法。1、得到新的化学实体或者类似物，药理活性相似2、可产生拮抗作用3、毒性比原药降低4、改善原药的药代动力学性质生物电子等排体在药物研究开发中的应用：生物电子等排体原理常用于先导化合物优化时进行类似物变换，1、吡啶吡唑三唑环生物活性没有改变1、得到新的化学实体或者类似物组胺结构中的咪唑环用吡啶、吡唑、三唑环替代：吡啶吡唑三唑环生物活性没有改变1、得到新的化学实体或者类似物2、生物电子等排体替代后，产生拮抗作用3、毒性降低钙敏化剂消化不适，视力障碍2、生物电子等排体替代后，产生拮抗作用3、毒性降低钙敏化剂消4、改善药代动力学性质增加血药浓度延长作用时间4、改善药代动力学性质增加血药浓度前药设计是药物设计中优化先导化合物最常用的手段。1959年Harper根据Prontosil的活性规律提出DrugLatentiation

药物经过化学结构修饰后得到在体外没有或很少有活性的化合物，其在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效。ProntosilSNH2OONNH2NNH2前药设计是药物设计中优化先导化合物最常用的手段。药物称原来的药物为母体药物（ParentDrug）或原药修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrug）原药前药暂时结合的载体部分（载体化合物、官能团等）+化学合成体内代谢各种酶作用原药+载体前药设计称原来的药物为母体药物（ParentDrug）或原药原药暂前药修饰的目的和作用：1、提高药物选择性（靶向性）2、增加药物稳定性——存放、代谢稳定性3、延长药物作用时间4、改善药物的吸收，提高生物利用度5、改善药物的溶解性6、降低药物毒副作用前药修饰的目的和作用：1、提高药物选择性（靶向性）前药修饰的目的和作用1、提高药物选择性（靶向性）

考虑靶部位特点，使前药在到达靶部位之前不分解，到达后被特定酶水解释放出原药，以增效减毒。治疗前列腺癌的药物己烯雌酚——己烯雌酚二磷酸酯磷酸酯酶高含量前药修饰的目的和作用1、提高药物选择性（靶向性）治疗前列腺癌2、增加药物稳定性——存放、代谢稳定性羧苄青霉素——对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效。侧链上的羧基酯化为茚满酯——对酸稳定，可供口服，改善吸收羧苄西林茚满酯侧链上的羧基酯化为茚满酯2、增加药物稳定性——存放、代谢稳定性羧苄青霉素——对胃酸不雌二醇R=R“=H雌二醇二丙酸酯R=R“=COCH2CH3雌二醇庚酸酯R=HR“=CO(CH2)5CH3雌二醇戊酸酯R=HR“=CO(CH2)3CH3雌二醇苯甲酸酯R=HR“=COC6H53、延长药物作用时间雌二醇（雌激素）在体内迅速代谢，作用时间短暂与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂——可在体内缓慢水解，释放出原药而延长疗效，作用时间可持续数周雌二醇R=R“=H3、延长药物作用时间雌二醇（雌激素）在体4、改善药物的吸收，提高生物利用度生物利用度增大，血药浓度大，半衰期长，药效强4、改善药物的吸收，提高生物利用度生物利用度增大，血药浓度大5、改善药物的溶解性黄嘌呤氧化酶水溶性大18倍5、改善药物的溶解性黄嘌呤氧化酶水溶性大18倍6、降低药物毒副作用氨基的酰胺化修饰可以降低其毒副作用氮甲美法仑6、降低药物毒副作用氨基的酰胺化修饰可以降低其毒副作用氮甲美软药设计“软药”–容易代谢失活的药物，本身具有治疗活性–使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外。软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用软药设计“软药”孪药※两个相同或不同的先导化合物或者药物经过共价键连接，缀合成新的分子。※在体内可以代谢生成以上两种药物而产生协同作用、增强活性或者产生新的药理活性，或者提高药物作用选择性。孪药※两个相同或不同的先导化合物或者药物经过共价键连接，※孪药：作用类型相同药物分子拼合解决