抗帕金森病药课件

Chapter16

抗帕金森病药

AntiparkinsonismDrugs

帕金森病（原发性）（parkinsonism)

帕金森氏综合征（继发性）(Parkinson’ssyndrome)Chapter16

抗帕金森病药

Antiparkinso1

MuhammadAli,thegreatestboxerwhosuffersfromparkinsonism,littheOlympicflameatthe1996SummergamesinAtlanta...

MuhammadAli,thegreatest2OriginofParkinsondisease

JamesParkinson(Britain):1817年在EssayontheshakingPalsy

一书中第一次提出“震颤麻痹”。Parkinson去世40年后，神经病学家CharcotJM对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹的诊断.为纪念JamesParkinson遂以其名字命名为Parkinsondisease（PD）OriginofParkinsondiseaseJa3Pakinsondisease,也称震颤麻痹

病变部位：黑质－纹状体(substantianigra)(striatum)病因：黑质－纹状体内多巴胺神经功能障碍二种神经DA能神经Ch能神经黑质病变→DA能功能↓Ch能功能↑Pakinsondisease,也称震颤麻痹二种神经DA4DA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：黑质-纹状体束，全脑的DA约80%集中于该处DA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：黑质-纹状体束，全5Pathogenesis锥体外系的黑质－纹状体DA能神经元缺失，纹状体内DA↓

依据：⑴阻断DA-R的抗精神病药、耗竭DA抑制纹状体摄取储存DA的利血平

⑵MPTP→选择性破坏黑质－纹状体DA能神经元⑶大鼠旋转模型

⑷帕金森病患者中脑纹状体DA↓⑸病理学改变：大体/组织学帕金森病/帕金森氏征Pathogenesis锥体外系的黑质－纹状体DA能神经6黑质-纹状体MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶）MPP+（1-甲基-4苯基吡啶）选择性破坏DA神经元帕金森病/帕金森综合征动物模型脑内单胺氧化酶-B（MAO-B）黑质-纹状体MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡7帕金森病/帕金森综合征动物模型Leftright纹状体黑质6-羟多巴胺单侧损毁黑质DA能神经元应用阿朴吗啡（apomorphine,DA-R兴奋剂）→向健侧旋转应用苯丙胺（amphetamine,促进DA释放）→向病侧旋转

帕金森病/帕金森综合征动物模型Left8抗帕金森病药课件9抗帕金森病药课件10SketchmapofPDOnphysiologystateAch（+）DA（-）OnPDstateDA（-）Ach（+）SketchmapofPDOnphysiology11MedicalTherapiesofPDDA+药物Ach增强DA的功能AchDA药物拮抗Ach的功能DA+药物Ach药物联合用药MedicalTherapiesofPDDA+药物12

PD四组征候群⑴静止性震颤(restingtremor)⑵肌肉僵直(rigidity)：肌张力增强运动困难、面具脸⑶运动障碍(akinesia)⑷姿势异常(posturaldysfunction)PD四组征13DrugstreatedonPD

—左旋多巴—卡比多巴—溴隐亭，培高利特—金刚烷胺—司来吉兰苯海索、苯扎托品、丙环定DA：(DAreplacementtherapy/DAagonisttherapy)Ach：(Anticholinergictherapy)DrugstreatedonPD—左旋多巴苯14

左旋多巴levodopa,L-dopaPharmacokinetics:口服易吸收；分布在外周，1%入中枢；外周L-dopa被外周多巴脱羧酶转化为DA；外周作用增大→副作用↑

●为增加进入中枢的L-dopa，可同时服用多巴脱羧酶抑制剂－卡比多巴左旋多巴15左旋多巴（levodopa，L-dopa）治疗作用多巴脱羧酶多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周不良反应L-dopa口服90%被外周MAO（MAO-A）代谢在肠壁内多巴脱羧酶多巴胺在外周细胞（胞浆）10%进入循环、外周组织高香草酸，苦杏仁酸极少量（1%）进入中枢脑内左旋多巴（levodopa，L-dopa）治疗作用多巴脱羧酶16PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE

1.治疗帕金森病

L-dopa在脑内转化为DA后，增强DA能神经功能特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显

问题：可否用L-dopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹(帕金森氏综合征)？该用何药治疗?PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINI172.肝昏迷使意识从昏迷转为清醒，不能改善肝功。肝昏迷“伪递质学说”：

蛋白质代谢产物苯乙胺酪胺肝内氧化正常肝功↓血中浓度↑神经细胞内脱羧苯乙醇胺、羟苯乙胺代替NANA能↓L-dopa转化成NANA能N功能↑2.肝昏迷使意识从昏迷转为清醒，不能蛋白质代谢苯乙18

UNWANTEDEFFECTS1.胃肠道反应(DA刺激延脑催吐化学感受区CTZ)2.心血管反应体位性低血压(原因不明)，心动过速或心律失常

3.不自主异常运动,

“开－关现象”(on-offphenomenon)4.精神障碍(与脑内DA增多,兴奋中脑-边缘系和下丘脑-垂体DA通路有关)

UNWANTEDEFFECTS19Relationshipwithotherdrugs

1.禁止同时服用Vit-B6因Vit-B6是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，进入脑循环L-dopa↓，↓疗效、↑不良反应

2.不宜合用吩噻嗪类，利血平因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗L-dopa的作用Relationshipwithotherdrugs203.禁止同时服用MAO-A抑制剂

因可阻断NA代谢,升高血中NA浓度,升高血压可合用多潘立酮因多潘立酮是外周DA-R阻断剂,可减少L-dopa的不良反应药物相互作用3.禁止同时服用MAO-A抑制剂药物相互作用21

卡比多巴carbidopa

α甲基多巴肼的左旋体，外周脱羧酶抑制剂，不能通过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。与L-dopa伍用减少其在外周脱羧，增加进入CNS的L-dopa，提高疗效、减少副作用卡比多巴：L-dopa（1：10）合用，使L-dopa最适有效量比单独用时减少75%卡比多巴22

MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解.其选择性抑制剂，使DA在纹状体降解↓

单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI）司来吉兰（selegiline）因为MPTP可透过血脑屏障,被MAO-B转化为毒性物质MPP+,其在黑质细胞内抑制氧化磷酸化过程,可致DA神经元死亡Selegiline选择性抑制MAO-B,抑制内/外源性神经毒性物质产生,减少DA神经元损害,加强和延长L-dopa的疗效，可与L-dopa合用MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解.其选择性抑制剂，23Pharmacologicaleffects-对黑质-纹状体内DA受体有强激动作用-对α-R有弱激动作用溴隐亭（bromocriptine）长期用L-dopa疗效减弱。DA-R激动剂直接激动DA受体，仍可获得疗效-对结节漏斗处DA-R有选择激动作用，减少催乳素释放中枢多巴胺受体激动剂Pharmacologicaleffects-对黑质-纹状24Clinicaluses1.治疗PD：对伴有明显“开关现象”或对L-dopa反应不佳者，加用本品可改善症状2.用于产后回乳和催乳素分泌过多症Clinicaluses1.治疗PD：对伴有明显“开25影响DA释放与再摄取药缓解PD症状作用>抗胆碱药。起效快，用药数天达最大疗效，持续短，连用6-8周后疗效↓。与抗胆碱药、复方多巴制剂合用—协同2、抑制神经末梢对DA再摄取3、对DA受体有一定的直接兴奋作用4、有部分抗胆碱作用1、促进纹状体残存的完整DA能神经元释放DA金刚烷胺（amantadine)PharmacologicaleffectsClinicaluses影响DA释放与再摄取药缓解PD症状作用>抗胆碱药。起效快，用26中枢抗胆碱药早期轻症PD患者不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌症患者抗精神病药物引起的帕金森氏综合征与复方多巴合用—协同PharmacologicaleffectsClinicaluses苯海索（trihexyphenidyl)又称安坦，artane中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中Ach作用中枢抗胆碱药早期轻症PD患者Pharmacological27口服L-dopa司来吉兰（-）药物相互作用1%极少量透治疗作用过血脑屏障90%被外周MAO（MAO-A）代谢多巴胺多巴脱羧酶外周不良反应DA受体、受体-多潘立酮